Mitohondriju slimību jēdziens. Encefalomiopātisks mitohondriju DNS izsīkuma sindroms. DNS izsīkuma sindroms

Pastāv liels skaits hronisku slimību, kuru viena no patoģenētiskajām saitēm ir sekundārais mitohondriju deficīts. Viņu saraksts nebūt nav pilnīgs un tiek paplašināts līdz šai dienai.

Visi šie traucējumi ir polimorfi, var būt ar dažādas smaguma pakāpes un var interesēt dažādu nozaru medicīnas speciālistus – neiropatologus, kardiologus, neonatologus, nefrologus, ķirurgus, urologus, otorinolaringologus, pulmonologus u.c.

Pēc mūsu datiem, vismaz trešdaļai no visiem bērniem ar invaliditāti slimību simptomu kompleksā ir polisistēmisku šūnu enerģijas traucējumu pazīmes. Jāatzīmē, ka pēdējos gados ir ievērojami pieaudzis bērnu skaits ar slimībām, kuras pavada liela audu hipoksijas iespējamība.

Pētījumi, kas nesen tika veikti Maskavas Pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūtā ar bērniem, kas ievietoti ģenētiskajā klīnikā ar nediferencētiem fiziskās un neiropsihiskās attīstības traucējumiem, parādīja, ka pusei no viņiem ir šūnu enerģijas apmaiņas traucējumi. Pirmo reizi šī institūta darbinieki atklāja mitohondriju traucējumu klātbūtni šādās patoloģijās bērniem: saistaudu slimības (Marfana un Ehlers-Danlos sindromi), bumbuļveida skleroze, vairāki neendokrīnie sindromi, ko pavada augšanas aizkavēšanās (osteohondrodisplāzija, Ārskoga sindroms, Sudraba-Rusela sindroms uc), tika atklāta mitohondriju deficīta ietekme uz vairāku kardioloģisku, iedzimtu, ķirurģisku un citu slimību gaitu. Kopā ar Smoļenskas Medicīnas akadēmijas darbiniekiem tika aprakstīta dekompensējoša mitohondriju nepietiekamība 1. tipa cukura diabēta gadījumā bērniem ar slimības periodu, kas pārsniedz 5 gadus.

Īpaši jāatzīmē polisistēmiskas mitohondriju disfunkcijas, ko izraisa ekopatogēni faktori. Starp pēdējiem ir gan plaši pazīstami (piemēram, oglekļa monoksīds, cianīdi, smago metālu sāļi), gan salīdzinoši nesen aprakstīti (galvenokārt vairāku zāļu - azidotimidīna, valproātu, aminoglikozīdu un dažu citu - blakusparādības). Turklāt tajā pašā grupā ietilpst mitohondriju disfunkcijas, ko izraisa vairāki uztura traucējumi (galvenokārt B vitamīnu trūkums).

Visbeidzot, atsevišķi jāpiemin, ka, pēc daudzu pētnieku domām, mitohondriju disfunkciju skaita pieaugums ir ja ne galvenais, tad viens no svarīgākajiem novecošanas mehānismiem. Starptautiskajā simpozijā par mitohondriju patoloģiju, kas notika Venēcijā 2001. gadā, tika ziņots par specifisku mitohondriju DNS mutāciju atklāšanu, kas parādās novecojot. Šīs mutācijas nav konstatētas jauniem pacientiem, un gados vecākiem cilvēkiem tās tiek noteiktas dažādās ķermeņa šūnās ar biežumu virs 50%.

Patoģenēze.

Skābekļa piegādes samazināšanās nervu šūnā akūtas išēmijas apstākļos izraisa vairākas regulējošas funkcionālas un vielmaiņas izmaiņas mitohondrijās, starp kurām galvenā loma ir mitohondriju enzīmu kompleksu (MFC) stāvokļa traucējumiem un kas izraisa nomākšanu. aerobās enerģijas sintēze. Vispārējo ķermeņa reakciju uz akūtu skābekļa deficītu raksturo steidzamu regulējošo kompensācijas mehānismu aktivizēšana. Neironu šūnā tiek aktivizēti intracelulāro signālu transdukcijas kaskādes mehānismi, kas ir atbildīgi par gēnu ekspresiju un adaptīvo īpašību veidošanos. Šāda aktivizēšana parādās jau pēc 2–5 minūšu skābekļa badošanās un notiek uz elpošanas samazināšanās fona, kas saistīta ar MFC-1 nomākšanu. Apstiprinājums intracelulāro signalizācijas sistēmu iesaistei adaptīvos procesos, kas nepieciešami no genoma atkarīgu adaptīvo reakciju veidošanai, ir proteīnkināžu aktivizēšana - šo sistēmu gala saites, mito-KATP kanāla atvēršana, pastiprināšanās. ar to saistīto ATP atkarīgo K+ transportu un palielinātu H2O2 veidošanos.

Šajā adaptīvo reakciju stadijā galvenā loma tiek piešķirta tā saukto agrīno gēnu ģimenēm, kuru produkti regulē vēlīnās darbības gēnu ekspresiju. Līdz šim ir noskaidrots, ka smadzenēs šie gēni ietver NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, kuriem ir svarīga loma neironu plastiskuma, mācīšanās, neironu izdzīvošanas/nāves procesos. Gadījumā, ja priekškondicionēšanai bija aizsargājošs efekts un tika koriģēti smagas hipoksijas izraisīti traucējumi pret hipoksiju jutīgās smadzeņu struktūrās, tika novērota visu šo gēnu mRNS, kā arī mitohondriju antioksidantu gēnu mRNS ekspresijas palielināšanās.

Ilgāku uzturēšanos pazemināta skābekļa satura apstākļos pavada pāreja uz jaunu skābekļa homeostāzes regulēšanas līmeni, kam raksturīga enerģijas metabolisma ekonomija (oksidatīvā metabolisma enzīmu kinētisko īpašību maiņa, ko pavada paaugstināšanās). oksidatīvās fosforilēšanas efektivitātē, jaunas mazu mitohondriju populācijas parādīšanās ar fermentu komplektu, kas ļauj tiem darboties šajā jaunajā režīmā). Turklāt šajos apstākļos pielāgošanās hipoksijai šūnu līmenī ir cieši saistīta ar hipoksijas izraisītu vēlīnās darbības gēnu transkripcijas ekspresiju, kas ir iesaistīti vairāku šūnu un sistēmisku funkciju regulēšanā un ir nepieciešami adaptīvo īpašību veidošanai. . Ir zināms, ka zemā skābekļa koncentrācijā šo procesu galvenokārt kontrolē specifisks transkripcijas faktors, ko izraisa hipoksija visos audos (HIF-1). Šis 90. gadu sākumā atklātais faktors darbojas kā galvenais skābekļa homeostāzes regulators un ir mehānisms, ar kura palīdzību organisms, reaģējot uz audu hipoksiju, kontrolē proteīnu ekspresiju, kas atbild par skābekļa piegādes mehānismu šūnai, t.i. regulē adaptīvās šūnu reakcijas uz izmaiņām audu oksigenācijā.

Pašlaik tam ir identificēti vairāk nekā 60 tiešie mērķa gēni. Tie visi veicina skābekļa piegādes (eritropoēzes, angioģenēzes) uzlabošanos, vielmaiņas adaptāciju (glikozes transportu, palielinātu glikolītiskā ATP veidošanos, jonu transportu) un šūnu proliferāciju. HIF-1 regulētie produkti darbojas dažādos funkcionālos līmeņos. Šīs aktivizācijas gala rezultāts ir O2 iekļūšanas šūnā palielināšanās.

HIF-1 identifikācija un klonēšana ļāva konstatēt, ka tas ir heterodimērs redoksjutīgs proteīns, kas sastāv no divām apakšvienībām: inducējami ekspresētās skābekļa jutīgās HIF-1b apakšvienības un konstitutīvi ekspresētās HIF-1c apakšvienības (arilogļūdeņraža receptoru kodola) translokators). -- ARNT). Heterodimerizējoties ar arilkarboksilskābes receptoru (AHR), tas veido funkcionālu dioksīna receptoru. Ir zināmi arī citi HIF-1b saimes proteīni: HIF-2b, HIF-3b. Tie visi pieder pie bāzisko proteīnu saimes, kas satur bāzes spirāles-cilpas-spirāles (bHLH) bāzes domēnu katras apakšvienības aminoskābju gala daļā, kas raksturīgs ļoti dažādiem transkripcijas faktoriem un ir nepieciešams dimerizācijai un saistīšanai. DNS.

HIF-1b sastāv no 826 aminoskābju atlikumiem (120 kD) un satur divus transkripcijas domēnus C-gala galā. Normoksiskos apstākļos tā sintēze notiek ar zemu ātrumu un tā saturs ir minimāls, jo proteasomas to ātri ubikvitinē un sadala. Šis process ir atkarīgs no HIF-1b primārās struktūras un tā specifiskā skābekļa atkarīgās degradācijas domēna (ODDD) mijiedarbības ar fon Hipela Lindau (VHL) proteīnu, kas ir plaši izplatīts audos, audzēja augšanas nomācēju, kas darbojas kā proteīns. ligase..

Šādas regulēšanas molekulārais pamats ir no O2 atkarīgā tā divu prolīna atlieku P402 un P564 hidroksilēšana, kas ir daļa no HIF-1b struktūras, izmantojot vienu no trim enzīmiem, kas kopīgi pazīstami kā “prolilhidroksilāzes domēna (PHD) proteīni”. ”, vai “HIF-1b-prolilhidroksilāze”, kas nepieciešama HIF-1b saistīšanai ar VHL proteīnu. Obligātie procesa komponenti ir arī β-ketoglutarāts, C vitamīns un dzelzs. Līdztekus tam notiek asparagīna atlikuma hidroksilēšana C-gala transaktivācijas domēnā (C-TAD), kas noved pie HIF-1b transkripcijas aktivitātes nomākšanas. Pēc prolīna atlikumu hidroksilēšanas ODDD un asparagīna atlikumā HIF-1b saistās ar VHL proteīnu, kas padara šo proteasomu sadalīšanās apakšvienību pieejamu.

Spēcīga skābekļa deficīta apstākļos tiek nomākts no skābekļa atkarīgais prolila atlikumu hidroksilēšanas process, kas raksturīgs normoksijai. Šī iemesla dēļ VHL nevar saistīties ar HIF-1b, tā noārdīšanās ar proteasomām ir ierobežota, kas padara iespējamu tā uzkrāšanos. Turpretim p300 un CBP var saistīties ar HIF-1b, jo šis process nav atkarīgs no asparaginilhidroksilēšanas. Tas nodrošina HIF-1b aktivāciju, tā pārvietošanos uz kodolu, dimerizāciju ar HIF-1b, kas izraisa konformācijas izmaiņas, transkripcijas aktīvā kompleksa (HRE) veidošanos, kas izraisa plaša spektra HIF-1- aktivizēšanos. atkarīgie mērķa gēni un aizsargājošu adaptīvo proteīnu sintēze, reaģējot uz hipoksiju.

Iepriekš minētie intracelulārā signāla transdukcijas mehānismi rodas šūnā tās adaptācijas laikā hipoksijai. Gadījumā, ja iestājas desadaptācija, šūnā uzkrājas ievērojama ROS koncentrācija, un tiek aktivizēti tās apoptotiskās nāves procesi.

Starp pirmajiem jo īpaši ir fosfatidilserīna pārnešana uz ārējo membrānas slāni un DNS fragmentācija ROS un NO iedarbībā. Šajā membrānā fosfatidilserīns parasti atrodas tikai iekšējā lipīdu slānī. Šāds šī fosfolipīda asimetrisks sadalījums ir saistīts ar īpašas transporta ATPāzes darbību, kas pārnes fosfatidilserīnu no plazmas membrānas ārējā lipīdu slāņa uz iekšējo. Šo ATPāzi vai nu inaktivē fosfatidilserīna oksidētā forma, vai arī vienkārši "neatpazīst" oksidēto fosfolipīdu. Tāpēc fosfatidilserīna oksidēšana ar ROS izraisa tā parādīšanos plazmas membrānas ārējā slānī. Acīmredzot ir īpašs receptors, kas nosaka fosfatidilserīnu ārējā lipīdu slānī. Tiek pieņemts, ka šis receptors, saistot fosfatidilserīnu, šūnā nosūta apoptozes signālu.

Fosfatidilserīnam ir galvenā loma tā sauktajā piespiedu apoptozē, ko izraisa noteikta veida leikocīti. Šūnu ar fosfatidilserīnu šūnas membrānas ārējā slānī "atpazīst" šie leikocīti, kas ierosina tās apoptozi. Viens no apoptogēniem mehānismiem, ko izmanto leikocīti, ir tāds, ka leikocīti sāk izdalīt olbaltumvielas perforīnu un granzīmus starpšūnu telpā pie mērķa šūnas. Perforīns veido caurumus mērķa šūnas ārējā membrānā. Granzīmi iekļūst šūnā un izraisa tajā apoptozi.

Vēl viens veids, ko leikocīti izmanto, lai piespiestu mērķa šūnu iekļūt apoptozē, ir bombardēt to ar superoksīdu, kas ražots ārpus leikocīta, izmantojot īpašu plazmas membrānas transmembrānu elpošanas ķēdi. Šī ķēde oksidē intracelulāro NADPH, no kura elektroni tiek pārnesti uz flavīnu un pēc tam uz īpašu citohromu b, kuru var oksidēt ar skābekli, atbrīvojot superoksīdu ārpus leikocītu. Superoksīds un citi ROS, kas veidojas no tā, oksidē mērķa šūnas plazmas membrānas fosfatidilserīnu, tādējādi pastiprinot apoptotisko signālu, ko šis fosfolipīds nosūta uz šūnu.

Turklāt leikocīti ietver audzēja nekrozes faktoru. TNF saistās ar savu receptoru mērķa šūnas plazmas membrānas ārējā pusē, kas aktivizē vairākus paralēlus ceļus apoptozes izraisīšanai. Vienā no tiem notiek aktīvās kaspāzes-8 veidošanās no pro-kaspāzes-8. Kaspāze-8 ir proteāze, kas šķeļ citozola Bid proteīnu, veidojot tā aktīvo formu tBid (saīsinātā Bid). tBid maina cita proteīna, Bax, konformāciju, izraisot proteīnu caurlaidīga kanāla veidošanos mitohondriju ārējā membrānā, kas noved pie to izejas no starpmembrānu telpas citozolā.

No ROS atkarīgās apoptozes ceļu daudzveidība ir parādīta attēlā. 1. Patiesā aina, visticamāk, ir vēl sarežģītāka, jo papildus TNF ir arī citi ārpusšūnu apoptozes induktori (citokīni), un katrs darbojas caur savu receptoru. Turklāt ir anti-apoptotiskas sistēmas, kas iebilst pret proapoptotiskām sistēmām. Starp tiem ir Bcl-2 tipa olbaltumvielas, kas inhibē Bax proapoptotisko aktivitāti; jau minētie kaspāzes inhibitori (IAP); proteīna NFkB (kodolfaktora kB), ko izraisa TNF. NFkB ietver gēnu grupu, starp kurām ir tie, kas kodē superoksīda dismutāzi un citus antioksidantus un anti-apoptotiskus proteīnus.

Visas šīs grūtības atspoguļo acīmredzamo apstākli, ka šūnai "lēmums izdarīt pašnāvību" ir ārkārtējs pasākums, kad ir izsmeltas visas pārējās iespējas novērst tās kļūdaino rīcību.

Ņemot vērā iepriekš minēto, mēs varam iedomāties šādu notikumu scenāriju, kas paredzēti, lai aizsargātu ķermeni no mitohondriju radītās ROS. Veidojas mitohondrijās, ROS izraisa poru atvēršanos un līdz ar to citohroma C izdalīšanos citozolā, kas nekavējoties aktivizē papildu antioksidantu mehānismus un pēc tam mitoptozi. Ja tikai neliela daļa no intracelulārās mitohondriju populācijas nonāk mitoptozē, citohroma C un citu mitohondriju proapoptotisko proteīnu koncentrācija citozolā nesasniedz vērtības, kas nepieciešamas, lai aktivizētu apoptozi. Ja arvien vairāk mitohondriju kļūst par ROS superražotājiem un “atvērtajiem karaļa akmeņiem”, šīs koncentrācijas palielinās un sākas daudz defektīvu mitohondriju saturošās šūnas apoptoze. Rezultātā audi tiek attīrīti no šūnām, kuru mitohondriji rada pārāk daudz ROS.

Tādējādi mēs varam runāt par mitohondriju disfunkciju kā jaunu patobioķīmisko mehānismu plaša spektra neirodeģeneratīviem traucējumiem. Pašlaik izšķir divus mitohondriju disfunkcijas veidus - primāro, kas rodas iedzimta ģenētiska defekta rezultātā, un sekundāro, kas rodas dažādu faktoru ietekmē: hipoksija, išēmija, oksidatīvs un nitrozatīvs stress un pro-iekaisuma citokīnu ekspresija. Mūsdienu medicīnā arvien nozīmīgāku vietu ieņem doktrīna par šūnu enerģijas metabolisma polisistēmiskiem traucējumiem, tā saukto mitohondriju patoloģiju jeb mitohondriju disfunkciju.

Mitohondriju disfunkcijas ir neviendabīga patoloģiju grupa, ko izraisa mitohondriju ģenētiski, bioķīmiski un strukturāli un funkcionāli defekti ar traucētu šūnu un audu elpošanu. Mitohondriju disfunkcijas klasifikācijai ir sava vēsture. Viena no pirmajām bija shēma, kuras pamatā bija metabolisma bioķīmiskie defekti. Arī klīnisko sindromu sistematizācija nebija pietiekami dziļa, starp tiem iepriekš tika izdalīti:

• 1) konstatēta mitohondriju rakstura sindromi;
• 2) domājams, mitohondriāla rakstura sindromi;
• 3) sindromi ir mitohondriju patoloģijas sekas.

Pirmā pieminēšana par slimību, kas saistīta ar defektu mitohondrijās, attiecas uz 1962. gadu: R. Luft et al. aprakstīja slimības gadījumu, kurā tika pārkāpta elpošanas un fosforilēšanās konjugācija skeleta muskuļu mitohondrijās pacientam ar ne-vairogdziedzera hipermetabolismu. Turpmākajos gados tika aprakstīti mitohondriju encefalomiopātiju klīniskie, bioķīmiskie un morfoloģiskie aspekti. Liela loma šī virziena attīstībā bija modificētās Gomori krāsošanas izmantošanai, ar kuras palīdzību skeleta muskuļos bija iespējams noteikt šķiedras ar izmainītām mitohondrijām - tā sauktās raustās sarkanās šķiedras (RRF).

Vēlāk, atklājot mitohondriju genomu un mDNS jeb kodola DNS mutācijas, radās iespēja pielietot primārās, iedzimtas mitohondriju disfunkcijas klasifikācijas ģenētisko principu - vispirms vienkāršotā, pēc tam sarežģītākā formā. Galvenā mitohondriju patoloģijas joma ir iedzimti sindromi, kuru pamatā ir mutācijas gēnos, kas ir atbildīgi par mitohondriju proteīniem (Kērnsa-Seira sindromi, MELAS, MERRF, Pearson, Barth utt.). Mitohondriju disfunkcijas izpaužas ar plašu klīnisko simptomu klāstu. Šīs mutācijas var ietvert tRNS, rRNS vai strukturālos gēnus, un tās var izteikt bioķīmiski kā defekti visā elektronu transportēšanas ķēdē vai kā atsevišķu enzīmu defekti.

Deviņdesmitajos gados daudzu mitohondriju defektu identificēšana, kas izraisa klīniski ļoti atšķirīgus traucējumus, radīja klīnicistu neizpratni attiecībā uz neviendabīgu un sarežģītu sindromu diagnostiku, ko raksturo šādas pazīmes:

• - skeleta muskuļi: zema slodzes tolerance, hipotensija, proksimāla miopātija, ieskaitot sejas un rīkles muskuļus, oftalmoparēze, ptoze;
• - sirds: sirds aritmijas, hipertrofiska miokardiopātija;
• - CNS: redzes nerva atrofija, pigmentoza retinopātija, mioklonuss, demence, insultam līdzīgas epizodes, garīgi traucējumi;
• - perifērā nervu sistēma: aksonu neiropātija, traucēta kuņģa-zarnu trakta motora aktivitāte;
• -- endokrīnā sistēma: cukura diabēts, hipoparatireoze, traucēta eksokrīnā aizkuņģa dziedzera funkcija, īss augums.

Tā kā primārā mitohondriju disfunkcija izpaužas cilvēkam ar dažādiem simptomiem, ārsti ir mēģinājuši apvienot dažas visbiežāk sastopamo simptomu kombināciju grupas sindromos:

• MELAS – mitohondriju miopātija, encefalopātija, laktacidoze un insultam līdzīgas epizodes (mitohondriju miopātija, encefalopātija, laktacidoze, insultam līdzīgas epizodes).
• CPEO / PEO - ārējā oftalmopleģija, oftalmoplegia plus sindroms (oftalmopleģija, kas saistīta ar okulomotoro muskuļu bojājumiem, oftalmopleģija plus sindroms).
• KSS - Kearns - Sayre sindroms - retinopātija, proksimālo muskuļu vājums, sirds aritmija un ataksija (retinopātija, proksimālo muskuļu vājums, aritmija, ataksija).
• · MERRF — miokloniskā epilepsija, kas saistīta ar sarkanām šķiedrām.
• LHON - Lēbera iedzimta redzes neiropātija (iedzimta redzes nerva neiropātija).
• · Lēga sindroms – infantila subakūta nekrotizējoša encefalopātija (infantile subakūta nekrotizējoša encefalopātija).
• · NAPR — neiropātija, ataksija un pigmentāra retinopātija (neiropātija, ataksija un pigmentāra retinopātija).

ziņa atjaunināta 28.02.2019

Ievads(cilvēka mitohondriju iezīmes). Mitohondriju funkcionēšanas iezīme ir sava mitohondriju genoma klātbūtne - apļveida mitohondriju DNS (mtDNS), kas satur 37 gēnus, kuru produkti ir iesaistīti enerģijas ražošanas procesā mitohondriju elpošanas ķēdē. mtDNS atrodas mitohondriju iekšējā membrānā un sastāv no pieciem konjugētiem enzīmu kompleksiem, kuriem kopumā ir 86 apakšvienības. Tos galvenokārt kodē kodolgēni (nDNS), bet septiņas pirmā enzīmu kompleksa apakšvienības (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), viena no trešā (citohroms b), trīs no ceturtā (COI) , COII, COIII) un divus no piektās (ATPāzes 6 un 8) kodē mtDNS strukturālie gēni. Tādējādi enzīmu kompleksi (t.i., proteīni), ko kodē gan kodola (nDNS), gan mitohondriju gēni (mtDNS), ir iesaistīti dažādu mitohondriju bioķīmisko funkciju nodrošināšanā.

Piezīme! Galvenie bioķīmiskie procesi, kas saistīti ar enerģijas metabolismu un notiek mitohondrijās, ir: trikarbonskābes cikls (Krebsa cikls), taukskābju beta oksidēšanās, karnitīna cikls, elektronu transportēšana elpošanas ķēdē un oksidatīvā fosforilācija. Jebkurš no šiem procesiem var tikt traucēts un izraisīt mitohondriju mazspēju.

Mitohondriju slimības cēlonis (turpmāk MB). Galvenās mitohondriju genoma īpašības ir gēnu citoplazmas pārmantojamība, rekombināciju neesamība (t.i., ģenētiskā materiāla reorganizācija, apmainoties ar atsevišķiem segmentiem, reģioniem, DNS dubultspirālēm) un augsts mutāciju līmenis. Mitohondriju genomam ir raksturīga izteikta nestabilitāte un augsts nukleotīdu aizstāšanas ātrums, vidēji 10–17 reizes lielāks par kodolgēnu mutāciju ātrumu, un indivīda dzīves laikā tajā bieži notiek somatiskās mutācijas. Tiešais mitohondriju disfunkcijas rašanās un attīstības cēlonis ir oksidatīvās fosforilācijas sistēmas defekti, remonta mehānismu nepilnības, histonu trūkums un brīvo skābekļa radikāļu klātbūtne, kas ir aerobās elpošanas blakusprodukti.

Mitohondriju genoma mutācijas raksturo fenomens [ !!! ] heteroplazmija, kurā (sakarā ar mitohondriju mantojuma specifiku) šūnu dalīšanās rezultātā mutanta mtDNS izplatība (kas svārstās no 1 līdz 99%) starp meitas šūnām notiek nejauši un nevienmērīgi, kā rezultātā kuras mtDNS kopijas satur normālu un/vai mutantu alēli. Tajā pašā laikā dažādi ķermeņa audi vai viena un tā paša audu kaimiņu apgabali var atšķirties pēc heteroplazmas pakāpes, t.i. pēc mitohondriju klātbūtnes pakāpes un attiecības ķermeņa šūnās ar gan mutantu, gan normālu mtDNS (nākamajās paaudzēs dažās šūnās var būt tikai normāla mtDNS, citai daļai tikai mutants, bet trešajai daļai - abu veidu mtDNS) . Mitohondriju saturs ar mutantu mtDNS pakāpeniski palielinās. Sakarā ar šo "aizkavēšanās periodu" (no angļu valodas "lag" - kavēšanās) nākamie pacienti bieži sasniedz dzimumbriedumu (un dod pēcnācējus, kuriem gandrīz vienmēr ir tādas pašas mutācijas mtDNS). Kad mtDNS mutantu kopiju skaits šūnā sasniedz noteiktu koncentrācijas slieksni, enerģijas vielmaiņa šūnās ir ievērojami traucēta un izpaužas slimības formā (piezīme: iedzimtas MB iezīme bieži ir pilnīga jebkādu patoloģisku slimību neesamība. pazīmes pacienta dzīves sākumā).

Piezīme! Heteroplazmiju raksturo mutanta un normāla mtDNS vienlaicīga esamība vienā šūnā, audos vai orgānā, kas nosaka MB izpausmes smagumu, raksturu un vecumu. Arī izmainīto mtDNS skaits var pieaugt līdz ar vecumu dažādu faktoru ietekmē un pakāpeniski sasniegt līmeni, kas var izraisīt slimības klīniskās izpausmes.

Saskaņā ar iepriekšminētajām dubultā mitohondriju genoma iezīmēm MB mantojuma veids var būt atšķirīgs. Tā kā mtDNS organismā ir gandrīz tikai mātes izcelsmes, tad, kad mitohondriju mutācija tiek pārnesta uz pēcnācējiem, ciltsrakstos notiek mātes mantojuma veids - slimas mātes visi bērni ir slimi. Ja kodolgēnā (nDNS), kas kodē mitohondriju proteīna sintēzi, notiek mutācija, slimība tiek pārnesta saskaņā ar klasiskajiem Mendeļa likumiem. Dažreiz mtDNS mutācija (parasti dzēšana) notiek de novo agrīnā ontoģenēzes stadijā, un tad slimība izpaužas kā sporādisks gadījums.

Piezīme! Pašlaik ir zināms, ka vairāk nekā 100 punktu mutācijas un vairāki simti mtDNS strukturālu pārkārtojumu ir saistīti ar raksturīgiem neiromuskulāriem un citiem mitohondriju sindromiem, sākot no letāliem jaundzimušo dzīves periodā līdz slimībām ar vēlu.

Definīcija. MB var raksturot kā slimības, ko izraisa mitohondriju ģenētiski un strukturāli-bioķīmiski defekti un ko pavada audu elpošanas pārkāpums un rezultātā sistēmisks enerģijas metabolisma defekts, kā rezultātā no enerģijas visvairāk atkarīgie audi un mērķis. orgāni tiek ietekmēti dažādās kombinācijās: smadzenes, skeleta muskuļi un miokards.(mitohondriju encefalomiopātijas), aizkuņģa dziedzeris, redzes orgāns, nieres, aknas. Klīniski pārkāpumi šajos orgānos var tikt realizēti jebkurā vecumā. Tajā pašā laikā simptomu neviendabīgums sarežģī šo slimību klīnisko diagnostiku. Nepieciešamība izslēgt MB rodas daudzsistēmu izpausmju klātbūtnē, kas neietilpst parastajā patoloģiskajā procesā. Elpošanas ķēdes disfunkcijas biežums tiek lēsts no 1 uz 5-10 tūkstošiem līdz 4-5 uz 100 tūkstošiem jaundzimušo.

Semiotika. Neiromuskulāro patoloģiju MB parasti raksturo demence, krampji, ataksija, optiskā neiropātija, retinopātija, sensorineirāls kurlums, perifēra neiropātija un miopātija. Tomēr aptuveni 1/3 MB pacientu ir normāls intelekts un nav neiromuskulāru izpausmju. MB jo īpaši ietver Kearns-Sayre encefalokardiomiopātija (pigmentozais retinīts, ārēja oftalmopleģija, pilnīga sirds blokāde); MERRF sindroms (mioklonusa epilepsija, "saplēstas" sarkanās šķiedras); (mitohondriju encefalomiopātija, laktacidoze, insultam līdzīgas epizodes); Pīrsona sindroms (encefalomiopātija, ataksija, demence, progresējoša ārējā oftalmopleģija); NAPR sindroms (neiropātija, ataksija, pigmentozais retinīts); un dažas oftalmopātijas miopātijas formas. Visas šīs formas vieno miopātiskais sindroms, kas izteikts vienā vai otrā pakāpē.

Piezīme! Divas galvenās MB klīniskās pazīmes ir patoloģiskajā procesā iesaistīto orgānu un audu skaita pieaugums laika gaitā, kā arī gandrīz neizbēgami centrālās nervu sistēmas bojājumi. Klīnisko izpausmju polimorfisms, tostarp orgānu bojājumi, no pirmā acu uzmetiena, fizioloģiski un morfoloģiski nesaistīti, apvienojumā ar dažādiem izpausmes periodiem un vienmērīgu slimības simptomu progresēšanu līdz ar vecumu, ļauj aizdomām par [ģenētisku] mtDNS mutāciju.

Piezīme! Klīniskajā praksē liela nozīme ir spējai atšķirt MB klīnisko ainu no biežāk sastopamiem somatiskiem, autoimūniem, endokrīniem un citiem patoloģiskiem stāvokļiem, no kuriem lielākā daļa ir ārstējami. Pirms pacientam īpašu ģenētisko un bioķīmisko testu piešķiršanas, kuru mērķis ir atrast mitohondriju patoloģiju, ir rūpīgi jāizvērtē ģimenes anamnēze, dati no ikdienas klīniskajām un laboratoriski instrumentālajām izmeklēšanas metodēm.

Diagnostika . Jebkuras MB diagnostikas algoritmā jāiekļauj šādas darbības: [ 1 ] tipiska mitohondriju sindroma klīniskā attēla vai "neizskaidrojama" multisistēmiska bojājuma un iedzimtas vēstures noteikšana, kas apstiprina mātes iedzimtības veidu; [ 2 ] turpmākai diagnostikas meklēšanai jābūt vērstai uz kopīgu mitohondriju disfunkcijas marķieru noteikšanu: laktāta/piruvāta līmeņa paaugstināšanos asins serumā un cerebrospinālajā šķidrumā, ogļhidrātu, olbaltumvielu, aminoskābju metabolisma traucējumus, kā arī klīnisko ainu, kas ietver vismaz trīs no šīm sistēmām patoloģiskajā procesā: CNS, sirds un asinsvadu sistēma, muskuļu, endokrīnās sistēmas, nieru, redzes un dzirdes orgāni; [ 3 ] klīnisku un apstiprinātu mitohondriju patoloģijas laboratorisko un instrumentālo pazīmju gadījumā tiek veikta asins limfocītu PCR analīze mtDNS punktu mutāciju mērķtiecīgai meklēšanai; pētījums, kas tiek uzskatīts par zelta standartu MB [citopātiju] diagnosticēšanai - skeleta muskuļu biopsija ar histoķīmisko, elektronmikroskopisko, imunoloģisko un molekulāri ģenētisko analīzi, kurā raksturīgas izmaiņas būs ar jebkuru MB (skatīt zemāk); [ 5 ] jutīgākie testi MB diagnosticēšanai ir patoloģiskās mtDNS heteroplazmijas līmeņa novērtēšanas metodes dažādos orgānos un audos: fluorescējošā PCR, klonēšana, denaturējošā augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfija, sekvencēšana, Southern blot hibridizācija u.c.

Pacientu muskuļu biopsijas paraugu histoķīmiskā izpēte, ieskaitot trihroma krāsošanu pēc Gomorijas metodes, parāda MB raksturīgas izmaiņas - miofibrilu saplēstas sarkanās šķiedras, kas satur lielu skaitu proliferējošu un bojātu mitohondriju, veidojot aglomerātus gar muskuļu šķiedras perifēriju. . Šajā gadījumā pārrautu sarkano šķiedru skaitam biopsijā jābūt ≥ 2%. Fermentu-histoķīmiskā analīze parāda citohroma C-oksidāzes deficītu 2 un 5% miofibrilu (pacientiem, kas jaunāki par 50 gadiem un vecāki par 50 gadiem) no to kopējā skaita biopsijas paraugos. Sukcināta dehidrogenāzes (SDH) aktivitātes histoķīmiskā analīze parāda CDH pozitīvu miofibrilu iekrāsošanos (sagrautās zilās šķiedras), kas kombinācijā ar SDH pozitīvu artēriju sieniņu krāsošanu, kas piegādā muskuļus ar asinīm, norāda uz augstu miocītu mitohondriju bojājuma pakāpi. Veicot muskuļu biopsijas paraugu elektronu mikroskopiju, tiek noteikti patoloģiski ieslēgumi, mitohondriju strukturālie pārkārtojumi, izmaiņas to formā, izmērā un skaitā.

Piezīme! Neskatoties uz ievērojamo progresu kopš mtDNS ģenētisko mutāciju atklāšanas, lielākajai daļai klīniskajā praksē izmantoto diagnostikas metožu ir zema specifiskuma pakāpe atsevišķiem MB. Tāpēc diagnostikas kritēriji konkrētai MB, pirmkārt, sastāv no specifisku klīnisku un morfoloģisko modeļu kombinācijas.

Ārstēšanas principi . MB (citopātiju) terapija ir tikai simptomātiska, un tās mērķis ir samazināt slimības progresēšanas ātrumu, kā arī uzlabot pacientu dzīves kvalitāti. Šim nolūkam pacientiem tiek nozīmēta standarta zāļu kombinācija, tostarp koenzīms Q10, idebenons - sintētisks CoQ10 analogs, kreatīns, folijskābe, vitamīni B2, B6, B12 un citas zāles, kas uzlabo redoksreakcijas šūnās (elektronu nesēju zāles elpošanas ķēde un enerģijas metabolisma fermentatīvo reakciju kofaktori). Šie savienojumi stimulē ATP molekulu sintēzi un samazina brīvo radikāļu procesu aktivitāti mitohondrijās. Tikmēr saskaņā ar sistemātisku pārskatu lielākā daļa zāļu ar antioksidantu un vielmaiņas iedarbību, ko lieto MB, nav novērtētas lielos randomizētos placebo kontrolētos pētījumos. Tāpēc ir grūti novērtēt to terapeitiskās iedarbības smagumu un nozīmīgu blakusparādību klātbūtni.

Lasiet vairāk par MB šādos avotos:

raksts "Neiromuskulārā patoloģija mitohondriju slimībās" L.A. Saykova, V.G. Pustozeri; Sanktpēterburgas Rošdravas Medicīnas pēcdiploma izglītības akadēmija (žurnāls "Sanktpēterburgas Medicīnas pēcdiploma izglītības akadēmijas biļetens" 2009) [lasīt];

raksts "Neiekaisuma ģenēzes hroniskas slimības un cilvēka mitohondriju genoma mutācijas" K.Yu. Mitrofanovs, A.V. Džeļankins, M.A. Sazonova, I.A. Sobeņins, A.Ju. Postnovs; Skolkovas inovāciju centrs. Aterosklerozes pētniecības institūts, Maskava; GBOU Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Vispārējās patoloģijas un patofizioloģijas pētniecības institūts, Maskava; Klīniskās kardioloģijas institūts. A.L.Mjasņikova Krievijas Federācijas Veselības un sociālās attīstības ministrijas FGBU RKNPK (žurnāls "Kardioloģijas biļetens" Nr. 1, 2012) [lasīt];

raksts "Mitohondriju DNS un cilvēka iedzimta patoloģija" N.S. Prohorova, L.A. Demidenko; Medicīnas bioloģijas katedra, Valsts iestāde "Krimas Valsts medicīnas universitāte, kas nosaukta I.I. S.I. Georgievskis", Simferopole (žurnāls "Tauride Medical and Biological Bulletin" Nr. 4, 2010) [lasīt];

raksts "Mitohondriju genoms un cilvēka mitohondriju slimības" I.O. Mazuņins, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaja, R.I. Sukernik; Ķīmiskās bioloģijas un fundamentālās medicīnas institūts, Krievijas Zinātņu akadēmijas Sibīrijas nodaļa, Novosibirska (žurnāls "Molecular Biology" Nr. 5, 2010) [lasīt];

raksts "Mitohondriju medicīnas perspektīvas" D.B. Zorovs, N.K. Isajevs, E. Ju. Plotņikovs, D.N. Silačevs, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Jankausks, S.D. Zorovs, V.A. Babenko; Maskavas Valsts universitāte M.V. Lomonosovs, Fizikālās un ķīmiskās bioloģijas institūts, kas nosaukts A.I. A.N. Belozerskis, Mitoinženierijas pētniecības institūts, Lāzerpētniecības centrs, Bioinženierijas un bioinformātikas fakultāte; Krievijas Nacionālā pētniecības medicīnas universitāte. N.I. Pirogovs (žurnāls "Bioķīmija" Nr. 9, 2013) [lasīt];

raksts "Insults mitohondriju slimībās" N.V. Pizovs; Nervu slimību nodaļa ar neiroķirurģijas un medicīniskās ģenētikas kursiem, SBEI HPE "Jaroslavļas Valsts medicīnas akadēmija" (žurnāls "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" Nr. 2, 2012) [lasīt];

raksts "Kodolkodētu mitohondriju slimību diagnostika un profilakse bērniem" E.A. Nikolajevs; Pētnieciskais klīniskais Pediatrijas institūts, Maskava (žurnāls "Krievijas Perinatoloģijas un pediatrijas biļetens" Nr. 2, 2014) [lasīt];

raksts "Epilepsija bērniem ar mitohondriju slimībām: diagnostikas un ārstēšanas iezīmes" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Krievijas Nacionālā pētniecības medicīnas universitāte. N.I. Pirogovs no Krievijas Veselības un sociālās attīstības ministrijas, Maskava (žurnāls "Epilepsija un paroksizmāli apstākļi" Nr. 2, 2012) [lasīt];

raksts "Mitohondriju patoloģija un garīgo traucējumu patoģenēzes problēmas" V.S. Suhorukovs; Maskavas Rosmedtekhnologii pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūts (Neiroloģijas un psihiatrijas žurnāls, Nr. 6, 2008) [lasīt];

raksts "Mitohondriju encefalomiopātiju diagnostikas algoritms" S.N. Illarioshkin (žurnāls Nervu slimības Nr. 3, 2007) [lasīt];

raksts "Aktuālie mitohondriju traucējumu ārstēšanas jautājumi" V.S. Suhorukovs; Krievijas Veselības ministrijas federālā valsts budžeta iestāde "Maskavas Pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūts" (žurnāls "Efektīva farmakoterapija. Pediatrija" Nr. 4, 2012 [lasīt];

raksts "Leikoencefalopātija ar dominējošu smadzeņu stumbra, muguras smadzeņu bojājumu un palielinātu laktāta līmeni MR spektroskopijā (klīniskais novērojums)" V.I. Guzeva, E. A. Efets, O. M. Nikolajeva; Sanktpēterburgas Pediatrijas medicīnas universitāte, Sanktpēterburga, Krievija (žurnāls "Neiroķirurģija un bērnības neiroloģija" Nr. 1, 2013) [lasīt];

mācību līdzeklis medicīnas augstskolu Medicīnas diagnostikas fakultātes 3.kursa studentiem "Iedzimtas mitohondriju slimības" T.S. Ugoļņiks, I. V. Manaenkova; Izglītības iestāde "Gomeļas Valsts medicīnas universitāte", Patoloģiskās fizioloģijas katedra, 2012 [lasīt];

ātri: Mitohondriju slimības(neirodeģenerācija) - uz vietni ar 17 saitēm uz avotiem (raksti, prezentācijas utt.).

© Laesus De Liro

Ne tik sen mitohondriju disfunkcijas jautājumi interesēja tikai pētniekus un atsevišķus ārstējošos ārstus. Jau kādu laiku ārsti, kas izmanto biomedicīnas pieeju, un bērnu ar ASD vecāki par to sāk runāt arvien vairāk.

Mitohondriju komplekss ir šūnu daļa, kas ir atbildīga par enerģijas ražošanu. Mitohondriju disfunkcija tiek uzskatīta par vienu no iespējamiem daudzu autisma izpausmju cēloņiem.

Uzreiz atzīmēju, ka par mitohondrijiem vienkārši ir milzīgs datu apjoms, kas ir jāsistematizē, jāvispārina un jāizveido darba modelis. Ģenētika, sarežģītas ķīmiskās reakcijas, elektronu kustība un šūnu membrānu caurlaidība - visi šie jautājumi attiecas uz mitohondriju funkcionēšanas efektivitātes problēmu pacientiem ar ASD.

Lielam skaitam bērnu ar autismu ir līdzīgi simptomi, kas var būt saistīti ar nepietiekama šūnu enerģija:

• Zema gludo muskuļu aktivitāte. Tas īpaši kaitē gremošanas trakta darbībai, kas izraisa refluksu (kuņģa satura atteci barības vadā), diskinēzijas, aizcietējumus un rauga sēnīšu augšanu, jo ēdiens ilgstoši atrodas zarnās.
• Vispārējs muskuļu vājums. Tas noved pie neveiklības un sliktas motoriskās prasmes, kas savukārt izraisa attīstības aizkavēšanos.
• Samazināta ķermeņa detoksikācijas efektivitāte. Orgāni, kas veic detoksikāciju, piemēram, aknas, prasa ļoti lielu enerģijas daudzumu. . Ja nē, tad visi toksīni netiks apstrādāti. Līdz ar to organisms tiek saindēts arvien vairāk, un potenciāli kaitīgās vielas, kas nāk ar pārtiku un ūdeni, iedarbojas necerēti spēcīgi.
• Nepietiekama enerģijas piegāde nervu sistēmai. Tas noved pie sensoru sistēmas signālu izkropļojumiem. Kad nervu impulsi no smadzenēm uz muskuļiem pāriet ar lielām grūtībām, tas vēl vairāk kavē kustību gludumu un skaidrību.
• Samazināts smadzeņu šūnu enerģijas potenciāls. Smadzenes, kurām nav pietiekami daudz enerģijas, nespēs pilnībā veikt savas funkcijas: ražot un absorbēt neiromediatorus, audzēt jaunas šūnas, atbrīvoties no vecajām un pārraidīt signālus. Tā rezultātā var novērot atmiņas un koncentrēšanās problēmas.

Ja bērnam parādās uzskaitītie simptomi, tad ārsta uzdevums ir pārbaudīt visu organisma sistēmu darbību un izlemt, vai ir nepieciešami mitohondriju darbības laboratoriskie pētījumi.

Izlasi arī Diētas ietekme uz autisma gaitu: kur un kā meklēt uzlabojumu iespējas

Var pieņemt, ka ne visi ASD pavadošie apstākļi ir neatgriezeniski. Atsevišķu trūkumu piesātinājums, tostarp mitohondriju disfunkcija, nodrošinās bērna ķermeni ar enerģiju, kuras tam ļoti trūkst.

Rezultātā varēsim novērot gandrīz visu organisma sistēmu darbības uzlabošanos, kas paaugstinās pacienta mācīšanās spējas un atvieglos viņa integrāciju sabiedrībā.

To faktoru un vielu saraksts, kas izraisa mitohondriju darbības pasliktināšanos:

• infekcijas, īpaši vīrusu;
• iekaisuma process;
• siltums;
• dehidratācija;
• ilgstošs izsalkums;
• liels karstums vai aukstums;

• paracetamols;
• nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi;
• antipsihotiskie līdzekļi;
• antidepresanti;
• pretepilepsijas līdzekļi;
• anestēzija;
• smagie metāli;
• insekticīdi;
• cigarešu dūmi.

Bērnu ar ASD vecākiem vajadzētu izvairīties no tālāk minētā:

1. Alkohola lietošana bērniem
2. Bērnu turēšana cigarešu dūmu tuvumā
3. Ēdot maltītes ar mononātrija glutamātu (gandrīz visi pārstrādātie pārtikas produkti, ko var atrast lielveikalu plauktos)
4. Paracetamola lietošana augsta drudža gadījumā (tā vietā lietojiet ibuprofēnu, kas ir drošāks)
5. Antipsihotisko līdzekļu lietošana.

Šeit ir saraksts antibiotikas kas traucē mitohondriju sistēmas darbību:

• Linezolīds
• Rifampicīns
• Tetraciklīns
• Hloramfenikols
• Imipenēms
• Penicilīns
• Cefalosporīni

• Hinoloni (ciprofloksacīns, levofloksacīns, ofloksacīns)
• Makrolīdi (azitromicīns, klaritromicīns, eritromicīns)
• Sulfanilamīda ko-trimoksazols

Mitohondriju traucējumus vislabāk var ārstēt ar:

1. Ketogēna diēta (augsts tauku saturs, pietiekams proteīns, maz ogļhidrātu)
2. Vitamīnu un uztura bagātinātāju lietošana, lai palīdzētu labot situāciju:

• B12 vitamīns subkutānu injekciju veidā
• B vitamīnu komplekss, piemēram, B-50. Tie visi ir B vitamīni, katrs pa 50 mg
• S-adenozilmetionīns (SAM, ademetionīns)
• L-cisteīns un glutations
• Koenzīms Q10
• Ginkgo biloba ekstrakts
• Antioksidantu kompleksi, kas satur A, C, E vitamīnus un minerālvielas selēnu un cinku

Ārsti sāka novērot, kā mitohondriju slimības izpaužas 20. gadsimtā. Cenšoties noteikt, kas varētu izraisīt kādu no mitohondriju slimībām, eksperti ir identificējuši vairāk nekā 50 slimību veidus, kas ir saistīti ar traucējumiem, kas ietekmē mitohondrijus.

Atkarībā no cēloņiem ir trīs galvenās mitohondriju slimību apakšgrupas, proti:

• Slimības, ko izraisa mutācijas mitohondriju DNS. Šādi defekti ir saistīti ar dažādu elementu punktveida mutāciju un tiek mantoti galvenokārt no mātes. Arī strukturāla dislokācija var izraisīt slimības. Šajā slimību kategorijā ietilpst tādi iedzimti Kērnsa-Seira, Pīrsona, Lēbera u.c. sindromi.
• Slimības, ko izraisa defekti kodola DNS līmenī. Mutācijas izraisa mitohondriju darbības traucējumus. Turklāt tie var izraisīt negatīvas izmaiņas fermentos, kas iesaistīti cikliskajā bioķīmiskajā procesā, jo īpaši ķermeņa šūnu nodrošināšanā ar skābekli. Tie ietver Lufta un Alpersa sindromus, diabēta slimības utt.
• Slimības, ko izraisa defekti kodola DNS līmenī un kā rezultātā izraisa sekundāru mitohondriju DNS deformāciju. Sekundāro izmaiņu saraksts ietver aknu mazspēju un sindromus, piemēram, to, ko identificēja De Toni-Debre-Fanconi.

Simptomi

Ilgstoši nepilngadīgam pacientam mutācijas un līdz ar to arī mitohondriju slimības var neizpausties. Tomēr laika gaitā palielinās neveselīgo organellu uzkrāšanās, kā rezultātā sāk parādīties pirmās pazīmes par konkrētu slimību.

Tā kā mitohondriju grupas slimības ir vesela patoloģiju grupa, šo slimību pazīmes būtiski atšķiras atkarībā no tā, kuri bērna ķermeņa orgāni un sistēmas ir bojāti. Ņemot vērā saistību starp mitohondriju defektiem un enerģētisko funkciju, var noteikt īpašu jutību pret nervu un muskuļu sistēmu bojājumiem.

Starp raksturīgajām muskuļu sistēmas patoloģijas pazīmēm var atpazīt:

• Motoriskās aktivitātes ierobežojums vai pilnīga neesamība, jo nespēja veikt parastās darbības muskuļu vājuma vai, kā šo stāvokli sauc, miopātijas dēļ.
• Samazināts asinsspiediens.
• Sāpju sindroms vai muskuļu spazmas, ko pavada stipras sāpes.

Bērniem galvenokārt izpaužas galvassāpes, intensīva un atkārtota vemšana un vājums pēc minimālas fiziskas slodzes.

Ja mēs runājam par nervu sistēmas bojājumiem, tad notiek šādas izpausmes:

• psihomotorās attīstības kavēšanās;
• nespēja veikt darbības, ar kurām bērns tika galā iepriekš - attīstības regresija;
• krampju lēkmes;
• periodiskas apnojas un tahipnojas izpausmes;
• biežs samaņas zudums un nonākšana komā;
• izmaiņas skābju-bāzes līdzsvara līmenī;
• gaitas izmaiņas.

Vecākiem bērniem var novērot nejutīgumu, paralīzi, jutības zudumu, insultam līdzīgus krampjus, patoloģijas piespiedu kustību veidā utt.

Maņu orgānu iesaistīšanās izpaužas redzes funkciju pasliktināšanās, ptozes, kataraktas, tīklenes un redzes lauka defektu, dzirdes traucējumu vai pilnīgā neirosensora rakstura kurlumā. Bojājumi orgāniem bērna ķermenī izpaužas kā problēmas ar sirdi, aknām, nierēm, aizkuņģa dziedzeri. Attiecībā uz slimībām, kas saistītas ar endokrīno sistēmu, šeit tiek atzīmēts:

• augšanas un seksuālās attīstības aizkavēšanās,
• samazināta glikozes ražošana organismā,
• vairogdziedzera disfunkcija,
• citas vielmaiņas problēmas.

Mitohondriju slimību diagnostika bērnam

Lai diagnosticētu mitohondriju slimību klātbūtni, ārsts izpēta anamnēzi, veic fizisku pārbaudi, pārbaudot, pirmkārt, bērna spēku un izturību. Papildus tiek nozīmēta neiropatologa pārbaude, kas ietver redzes, refleksu, runas un kognitīvo spēju novērtēšanu. Ar specializētu analīžu palīdzību - muskuļu biopsija, MRS un tā tālāk - apstipriniet aizdomas. Ar ģenētikas konsultāciju tiek veikta arī datorizētā un magnētiskā rezonanse un DNS diagnostika.

Komplikācijas

Mitohondriju defektu risks ir atkarīgs no slimības veida. Piemēram, ja tiek bojāta muskuļu sistēma, rodas pilnīga paralīze un invaliditāte, ieskaitot intelektuālo regresiju.

Ārstēšana

Ko tu vari izdarīt

Pirmā palīdzība no vecākiem ir atkarīga no tā, kādas tieši ir slimības izpausmes. Jebkurā gadījumā, ja ir kaut mazākās aizdomas un novirzes no normas, ir jāsazinās ar speciālistu un jānoskaidro, ko darīt ar slimību, ja tā ir klāt.

Ko dara ārsts

Neatkarīgi no slimības veida to var ārstēt, ievadot zāles, kas normalizē enerģijas vielmaiņu. Tāpat bērnam tiek nozīmēta simptomātiska un specializēta ārstēšana noteiktai slimībai noteiktajā veidā. Fiziskie vingrinājumi un fizioterapijas procedūras palīdz ātrāk izārstēt patoloģijas vai normalizēt pacienta stāvokli.

Profilakse

Mitohondriju slimības nevar novērst, jo tās rodas ģenētiskā līmenī. Vienīgais veids, kā nedaudz samazināt riskus, ir vadīt veselīgu dzīvesveidu bez sliktiem ieradumiem.

Atslēgvārdi

JAUNdzimušie BĒRNI / MITOHOONDRIĀLĀ SLIMĪBA / MTDNA ATKRITUMU SINDROMA 13. VEIDS / ENCEFALOMIOPĀTIJA/ LAKTA ACIDOZE / NEONATAL IZPAUSMES/ GENE FBXL4 / JAUNdzimušie / MITOKONDRIĀLI TRAUCĒJUMI / 13 TIPA MTDNA IZSAUKŠANAS SINDROMS/ ENCEFALOMIOPĀTIJA / LAKTISKAIDOZES / NEONATAL IZPAUSMES / FBXL4 GĒNS

anotācija zinātniskais raksts par klīnisko medicīnu, zinātniskā darba autore - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Klīniskais novērojums bērnam ar agrīnu jaundzimušā izpausme reta iedzimta 13. tipa mitohondriju DNS izsīkuma sindroma (mtDNS) slimība, kas laboratoriski apstiprināta Krievijā. FBXL4 gēna mutācijas izraisa mtDNS replikācijas traucējumus un mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksu aktivitātes samazināšanos, kā rezultātā tiek traucēts dažādu orgānu un sistēmu, galvenokārt muskuļu sistēmas un smadzeņu, funkcionālais stāvoklis. Antenatāli bērnam konstatēta labās puses hidronefroze, smadzeņu subependimālas cistas, daļēja zarnu nosprostojums uz polihidramnija fona. Stāvoklis strauji pasliktinājās pirmās dzīves dienas beigās. Bija sepses klīnisko simptomu komplekss, izteikts depresijas sindroms, muskuļu hipotensija, dekompensēta metaboliskā laktacidoze, mitohondriju marķieru koncentrācijas palielināšanās asins plazmā un urīnā, kā arī smadzeņu bazālo gangliju izmaiņas. Diferenciāldiagnoze tika veikta iedzimtām slimībām, kas norisinās pēc "sepsei līdzīga" simptomu kompleksa veida ar laktacidozi: aminoskābju, organisko skābju vielmaiņas traucējumu grupa, taukskābju ß-oksidācijas defekti, mitohondriju slimības. elpošanas ķēde, glikogēna slimība. mtDNS izsīkuma sindroms, 13. tips ir nelabvēlīga prognoze, tomēr precīza diagnoze ir ārkārtīgi svarīga medicīniskās ģenētiskās konsultācijas nodrošināšanai un palīdz novērst slima bērna atdzimšanu ģimenē.

Saistītās tēmas zinātniskie darbi klīniskajā medicīnā, zinātniskā darba autore - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

• Mitohondriju deoksiguanozīna kināzes deficīts

  2009 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Zakharova Jekaterina Jurjevna, Tsygankova Poļina Georgievna, Čeglecova Jeļena Vladimirovna, Gotye Sergejs Vladimirovičs, Tsirulņikova Olga Martenovna

• Subakūts nekrotizējošs encefalomielīts. Klīniskie novērojumi

  2016 / Oņegins E.V., Berdovskaja A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Subakūta nekrotizējoša encefalomiopātija

  2008

• Mitohondriju encefalomiopātiju klīniskais polimorfisms, ko izraisa gamma polimerāzes gēna mutācijas

  2012 / Mihailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Jekaterina Jurjevna, Tsygankova Poļina Georgievna, Abrukova Anna Viktorovna, Politova Ekaterina Alekseevna, Balabanova Vera Antonidovna, Pechatnikova N.L., Savvins Dmitry Anatolyevich, Kholovich, Alex

• Epilepsija melas sindroma gadījumā

  2009 / Muhins K.Ju., Mironovs M.B., Ņikiforova N.V., Mihailova S.V., Čadajevs V.A., Alikhanovs A.A., Rižkovs B.N., Petruhins A.S.

• Fermentu citoķīmiskās aktivitātes pētījuma diagnostiskā vērtība iedzimtu mitohondriju slimību gadījumā

  2017 / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Acilkoenzīma dehidrogenāzes dehidrogenāzes deficīts no ļoti garas ķēdes taukskābēm

  2014

• Mitohondriju slimības bērnu neiroloģiskā praksē (klīniskais gadījums)

  2014 / Prygunova Tatjana Mihailovna, Radaeva Tatjana Mihailovna, Stepanova Jeļena Jurievna

• Insults mitohondriju slimībās

  2012 / Pizova N.V.

• Reti mitohondriju DNS varianti bērnam ar encefalomiopātiju

  2016 / Voronkova Anastasija Sergejevna, Ļitvinova Natālija Aleksandrovna, Nikolajeva Jekaterina Aleksandrovna, Sukhorukov Vladimirs Sergejevičs

Rakstā aprakstīts retas ģenētiskas slimības mitohondriju DNS izsīkuma sindroma agrīnas jaundzimušo izpausmes klīniskais gadījums, kas apstiprināts laboratoriski Krievijā. FBXL4, kas kodē bāreņu mitohondriju F-kastes proteīnu, mutācijas, kas iesaistītas mitohondriju DNS (mtDNS) uzturēšanā, galu galā izraisot mtDNS replikācijas traucējumus un mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksu aktivitātes samazināšanos. Tas ir iemesls anomālijām klīniski ietekmētajos audos, galvenokārt muskuļu sistēmā un smadzenēs. Mūsu gadījumā pirmsdzemdību laikā tika diagnosticēta hidronefroze labajā pusē, smadzeņu subependimālās cistas, daļēja zarnu aizsprostojums, ko pavada polihidramniji. Bērna stāvoklis dzimšanas brīdī bija apmierinošs un dramatiski pasliktinājās pirmās dzīves dienas beigās. Klīniskā izpausme ietver sepsei līdzīgu simptomu kompleksu, jaundzimušo depresiju, muskuļu hipotoniju, pastāvīgu dekompensētu laktacidozi, mitohondriju marķieru koncentrācijas palielināšanos asins plazmā un urīnā un izmaiņas smadzeņu bazālajos ganglijos. Smadzeņu attēlveidošana ar magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI) parādīja globālu tilpuma zudumu, īpaši subkortikālajā un periventrikulārajā baltajā viela ar ievērojamu patoloģisku signālu divpusējos bazālajos ganglijos un smadzeņu stumbrā ar saistītu aizkavētu mielinizāciju. Diferenciāldiagnoze tika veikta iedzimtām slimībām, kas rodas kā "sepsei līdzīgs" simptomu komplekss, ko pavada laktacidoze: aminoskābju, organisko skābju vielmaiņas traucējumu grupa, taukskābju ß-oksidācijas defekti, elpošanas mitohondriju ķēdes traucējumi un glikogēna uzglabāšanas slimība. Diagnoze tika apstiprināta pēc 62 mitohondriju gēnu sekvencēšanas analīzes, izmantojot NGS (Next Generation Sequencing). Pieteiktajai slimībai ir nelabvēlīga prognoze, tomēr precīza diagnoze ir ļoti svarīga ģenētiskai konsultācijai un palīdz novērst slima bērna atdzimšanu ģimenē.

Zinātniskā darba teksts par tēmu "Pacienta ar mitohondriju DNS noplicināšanas sindromu klīniskā novērošana"

Klīniskā novērošana pacientam ar mitohondriju DNS izsīkuma sindromu

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofejeva1, M.V. Narogan1,3, L.V. Ušakova1, A.A. Pučkova1, V.G. Bičenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krilova2, I.O. Bičkovs2

1FGBU "Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskais centrs, kas nosaukts akadēmiķa V.I. Kulakov» no Krievijas Federācijas Veselības ministrijas, Maskava;

2FGBNU "Medicīnas ģenētisko pētījumu centrs", Maskava;

3FGAOU HE Pirmā Maskavas Valsts medicīnas universitāte. VIŅI. Sečenovs no Krievijas Federācijas Veselības ministrijas, Maskava, Krievija

Mitohondriju DNS izsīkuma klīniskais gadījums

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofejeva1, M.V. Narogan1,3,

L.V. Ušakova1, A.A. Pučkova1, V.G. Bičenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krilova2, I.O. Bičkovs2

1 "Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas pētniecības centrs" Krievijas Federācijas Veselības ministrijas 2FSBI "Medicīnas ģenētikas pētniecības centrs"

3 Pirmā Maskavas Valsts medicīnas universitāte I.M. Sečenovs no Veselības ministrijas

Darbā ir sniegts klīniskais novērojums bērnam ar agrīnu jaundzimušo retas iedzimtas slimības - mitohondriju DNS noplicināšanas sindroma (mtDNS) 13. tipa izpausmi, kas laboratoriski apstiprināts Krievijā. FBXL4 gēna mutācijas izraisa mtDNS replikācijas traucējumus un mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksu aktivitātes samazināšanos, kā rezultātā tiek traucēts dažādu orgānu un sistēmu, galvenokārt muskuļu sistēmas un smadzeņu, funkcionālais stāvoklis. Antenatāli bērnam konstatēta labās puses hidronefroze, smadzeņu subependimālas cistas, daļēja zarnu nosprostojums uz polihidramnija fona. Stāvoklis strauji pasliktinājās pirmās dzīves dienas beigās. Bija sepses klīnisko simptomu komplekss, izteikts depresijas sindroms, muskuļu hipotensija, dekompensēta metaboliskā laktacidoze, mitohondriju marķieru koncentrācijas palielināšanās asins plazmā un urīnā, kā arī izmaiņas bazālo gangliju apvidū. no smadzenēm. Diferenciāldiagnostika tika veikta iedzimtām slimībām, kas norisinās pēc "sepsei līdzīga" simptomu kompleksa ar laktacidozi: aminoskābju, organisko skābju vielmaiņas traucējumu grupa, taukskābju p-oksidācijas defekti, mitohondriju elpceļu slimības. ķēde, glikogēna slimība. 13. tipa mtDNS izsīkuma sindromam ir nelabvēlīga prognoze, taču precīza diagnoze ir ārkārtīgi svarīga medicīniskās ģenētiskās konsultācijas nodrošināšanai un palīdz novērst slima bērna atdzimšanu ģimenē.

Atslēgvārdi: jaundzimušie, mitohondriju slimība, 13. tipa mtDNS deplecijas sindroms, encefalomiopātija, laktacidoze, jaundzimušā izpausme, FBXL4 gēns.

Citēšanai: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofejeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Klīniskā novērošana pacientam ar mitohondriju DNS izsīkuma sindromu. Rosvestn perinatols un pediatrs 2017; 62:(5): 55-62. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Kopsavilkums: Rakstā aprakstīts retas ģenētiskas slimības - mitohondriju DNS izsīkuma sindroma - agrīnas jaundzimušo izpausmes klīniskais gadījums, kas apstiprināts laboratoriski Krievijā. FBXL4, kas kodē bāreņu mitohondriju F-kastes proteīnu, mutācijas, kas iesaistītas mitohondriju DNS (mtDNS) uzturēšanā, galu galā izraisot mtDNS replikācijas traucējumus un mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksu aktivitātes samazināšanos. Tas ir "anomāliju cēlonis klīniski ietekmētajos audos, galvenokārt muskuļu sistēmā un smadzenēs. Mūsu gadījumā labajā pusē tika diagnosticēta hidronefroze, smadzeņu subepindimalas cistas, daļēja zarnu aizsprostojums ar polihidramniju. Mazuļa stāvoklis plkst. dzimšana bija apmierinoša un dramatiski pasliktinājās pirmās dzīves dienas beigās. Klīniskā izpausme ietver sepsei līdzīgu simptomu kompleksu, jaundzimušo depresiju, muskuļu hipotoniju, pastāvīgu dekompensētu laktacidozi, mitohondriju marķieru koncentrācijas palielināšanos asins plazmā un urīnā un izmaiņas smadzeņu bazālajos ganglijos. Smadzeņu attēlveidošana ar magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI) parādīja globālu tilpuma zudumu, īpaši subkortikālajā un periventrikulārajā baltajā viela ar ievērojamu patoloģisku signālu divpusējos bazālajos ganglijos un smadzeņu stumbrā ar saistītu aizkavētu mielinizāciju. Diferenciāldiagnoze tika veikta iedzimtām slimībām, kas rodas kā "sepsei līdzīgs" simptomu komplekss, ko pavada laktacidoze: aminoskābju, organisko skābju vielmaiņas traucējumu grupa, taukskābju p-oksidācijas defekti, elpošanas mitohondriju ķēdes traucējumi un glikogēna uzglabāšanas slimība. Diagnoze tika apstiprināta pēc 62 mitohondriju gēnu sekvencēšanas analīzes, izmantojot NGS (Next Generation Sequencing). Pieteiktajai slimībai ir nelabvēlīga prognoze, tomēr precīza diagnoze ir ļoti svarīga ģenētiskai konsultācijai un palīdz novērst slima bērna atdzimšanu ģimenē.

Atslēgas vārdi: jaundzimušie, mitohondriju traucējumi, 13 tipa mtDNS izsīkuma sindroms, encefalomiopātija, laktacidoze, jaundzimušo izpausme, FBXL4 gēns.

Citēšanai: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofejeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Ar FBXL4 saistītās encefalomiopātiskās mitohondriju DNS izsīkuma klīniskais gadījums. Ros Vestn Perinatal i Pediatr 2017; 62:(5): 55-62 (krievu valodā). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Mitohondriji ir sarežģītas organellas, kurām ir galvenā loma šūnu homeostāzē. Tie ir galvenais intracelulārās enerģijas sintēzes avots ATP molekulu veidā, ir cieši iesaistīti kalcija un brīvo radikāļu metabolisma procesos, kā arī piedalās apoptozē. Ar mitohondriju slimībām pirmie slimo audi un orgāni, īpaši atkarīgi no šīm funkcijām – tas visvairāk skar muskuļu audus, nervu un endokrīno sistēmu. Lielākā daļa mitohondriju slimību pēc būtības ir progresējošas, izraisot invaliditāti un priekšlaicīgu nāvi. Šīs slimības ir klasificētas kā retas, ar izplatību 1-1,5: 5000-10 000 jaundzimušo. Mitohondriju slimības var attīstīties jebkurā vecumā. Apmēram 30% gadījumu izpaužas jaundzimušā periodā.

Pēc ģenētiskās klasifikācijas mitohondriju slimības iedala šādās grupās: 1) slimības, ko izraisa punktveida mutācijas mitohondriju DNS (mtDNS) - MELAS, MERRF, LHON, NARP sindromi ar mātes iedzimtību; 2) slimības, ko izraisa atsevišķi lieli mtDNS pārkārtojumi - Kērnsa-Saira, Pīrsona sindromi; 3) slimības, kas saistītas ar strukturālo proteīnu kodolgēnu mutācijām

Korespondences adrese: Degtyareva Anna Vladimirovna - medicīnas zinātņu doktore, vadītāja. akadēmiķa V.I. vārdā nosauktā Dzemdību, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskā centra Neonatoloģijas un pediatrijas nodaļas klīniskajā darbā. Kulakova, prof. Pirmās Maskavas Valsts medicīnas universitātes Neonatoloģijas nodaļa, kas nosaukta I.M. Sechenova, ORCID 0000-0003-0822-751X Stepanova Jekaterina Vladimirovna - Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskā centra rezidente, kas nosaukta akadēmiķa V.I. Kulakova Dorofejeva Jeļena Igorevna - medicīnas zinātņu kandidāte, vadītāja. par akadēmiķa V.I. vārdā nosauktā Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskā centra Neonatoloģijas un pediatrijas katedras Jaundzimušo ķirurģijas katedras klīnisko darbu. Kulakova

Narogan Marina Viktorovna - medicīnas zinātņu doktore, vadošā profesore zinātnisks līdzstrādnieks Akadēmiķa V.I. vārdā nosauktā Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskā centra Jaundzimušo un priekšlaicīgi dzimušo zīdaiņu patoloģijas nodaļa, Neonatoloģijas un pediatrijas nodaļa. Kulakova, prof. Pirmās Maskavas Valsts medicīnas universitātes Neonatoloģijas nodaļa, kas nosaukta I.M. Sečenova Ļubova Vitalievna Ušakova - medicīnas zinātņu kandidāte, Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskā centra Neonatoloģijas un pediatrijas nodaļas Zinātniski konsultatīvās pediatrijas nodaļas neiroloģe, kas nosaukta akadēmiķa V.I. Kulakova

Pučkova Anna Aleksandrovna - Ph.D., vadītāja. par akadēmiķa V.I. vārdā nosauktā Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskā centra Neonatoloģijas un pediatrijas katedras Zinātniski konsultatīvās pediatrijas nodaļas klīnisko darbu. Kulakova

Byčenko Vladimirs Gennadijevičs - medicīnas zinātņu kandidāts, vadītājs. Akadēmiķa V.I. vārdā nosauktā Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskā centra Radiācijas diagnostikas nodaļa. Kulakova 117997 Maskava, st. Akadēmiķis Oparins, 4

Itkis Yulia Sergeevna - Medicīnas ģenētisko pētījumu centra pētniece

Krilova Tatjana Dmitrievna - Medicīnas ģenētisko pētījumu centra laboratorijas ģenētiķe

Bičkovs Igors Oļegovičs - Medicīnas ģenētisko pētījumu centra aspirants 115478 Maskava, st. Moskvorečija, 1

mitohondriju elpošanas ķēde, - Lī sindroms, zīdaiņu encefalomiopātija, kas iedzimta autosomāli recesīvi vai X-saistīta; 4) slimības, kas saistītas ar mutācijām nesējproteīnu un mitohondriju elpošanas ķēdes kompleksu komplektētāju kodolgēnos - Lī sindroms, infantilās encefalomiopātijas, kas iedzimtas autosomāli recesīvi vai X-saistītas; 5) slimības, kas saistītas ar mutācijām kodolgēnos, kas ir atbildīgi par mtDNS bioģenēzi - mtDNS izsīkuma sindromi ar autosomāli recesīvu iedzimtību.

Viens no mitohondriju slimību bioķīmiskajiem marķieriem ir augsts laktāta līmenis asinīs. Pirmās rindas izmeklējumu kompleksā ar aizdomām par šo patoloģiju ietilpst aminoskābju, acilkarnitīnu un organisko skābju satura noteikšana asinīs un urīnā. Pēdējā laikā ir pierādīts augsts informācijas saturs fibroblastu augšanas faktora-21 (FGF-21) un augšanas diferenciācijas faktora-15 (GDF-15) koncentrācijas noteikšanā asins plazmā, tomēr šo biomarķieru efektivitāte noteiktu grupu diagnostikā. Par mitohondriju slimībām joprojām pēta dažādas zinātnieku grupas. Galīgā mitohondriju slimības diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz molekulārās ģenētiskās analīzes rezultātiem.

Pašlaik nav efektīvas mitohondriju slimību ārstēšanas metodes. Simptomātiskās terapijas pamatā ir vielmaiņas preparātu lietošana, piemēram, koenzīms Q10, kreatīna monohidrāts, riboflavīns, idebenons, karnitīns, tiamīns, dihloracetāts uc Īpaša uzmanība jāpievērš arī bērna uzturam; Ieteicama pāreja uz diētu ar zemu olbaltumvielu saturu ar lielu tauku daudzumu uzturā. Valproiskābes preparātu un barbiturātu lietošana ir kontrindicēta.

mtDNS izsīkuma sindromi ir klīniski un ģenētiski neviendabīga slimību grupa, kas pārmantota autosomāli recesīvā veidā un ko izraisa gēnu mutācijas, kas uztur mtDNS bioģenēzi un integritāti. Ar šādiem traucējumiem mtDNS kopiju skaits skartajos audos samazinās bez tā strukturālajiem bojājumiem. Klīniski izšķir trīs slimību formas, kas saistītas ar mtDNS kopiju skaita samazināšanos: encefalomiopātisku, miopātisku un hepatocerebrālu. Ir zināmi 20 gēni, kuru mutācijas izraisa mtDNS izšķērdēšanas sindromus: ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, RRM2B, SLC251,2GA4, SLC251,2. TFAM, TK2, TYMP. Krievijas Federācijā Medicīnas ģenētisko pētījumu centra iedzimto vielmaiņas slimību laboratorijā 36 pacientiem tika diagnosticēts

mtDNS izsīkuma sindromi ar mutācijām POLG un TWINKLE gēnos (encefalomiopātiskās un hepatocerebrālās formas), DGUOK un MPV17 (hepatocerebrālā forma), kas veidoja ievērojamu daļu no visām agrīnajām mitohondriju slimību formām.

13. tipa mtDNS samazināšanās sindromu (MIM http://omim.org/entry/615471 615471) izraisa mutācijas FBXL4 gēnā, kas atrodas 6q16.1-q16.27 lokusā. Šo traucējumu 2013. gadā pirmo reizi aprakstīja P.E. Bonnen un X. Gai neatkarīgi. Šobrīd pasaulē ir zināmi 26 klīniskie novērojumi. FBXL4 gēns kodē proteīnu (F-box un ar leicīnu bagātu atkārtojuma 4 proteīnu), kas ir viena no ubikvitīna proteīna ligāzes kompleksa apakšvienībām, kam ir svarīga loma bojāto proteīnu iznīcināšanā šūnā, tostarp mitohondrijās. . Precīza šī proteīna funkcija nav zināma, bet šūnu kultūrās ir pierādīts, ka ATP sintēze tiek samazināta bojātos mitohondrijos un tiek traucēta mtDNS replikācija, kas galu galā noved pie tā kopiju samazināšanās audos un mitohondriju elpošanas ķēdes pārtraukšanas.

Vairumā gadījumu 13. tipa mtDNS izsīkuma sindroms izpaužas agrīnā jaundzimušā periodā, tomēr ir aprakstīti arī vēlākas izpausmes novērojumi līdz 24 mēnešu vecumam. Slimību raksturo encefalopātija, hipotensija, laktacidoze, smaga attīstības kavēšanās un izmaiņas smadzeņu magnētiskās rezonanses attēlveidošanā (MRI) bazālo gangliju. Saskaņā ar M. Huemer et al. , pacientiem ar mutācijām FBXL4 gēnā tiek konstatētas tādas fenotipiskas pazīmes kā šaura un gara seja, izvirzīta piere, biezas uzacis, šauras plaukstas plaisas, plats deguna tilts un seglu deguns.

Prognoze ir ārkārtīgi nelabvēlīga, lielākā daļa bērnu mirst pirmajos 4 dzīves gados. Slimības diagnozes noteikšanai ir liela nozīme medicīniskās ģenētiskās konsultācijas un iespējamās pirmsdzemdību diagnozes noteikšanā.

Šīs publikācijas mērķis ir sniegt klīnisko aprakstu par pirmo Krievijā notikušo mitohondriju slimību, ko izraisījušas FBXL4 gēna mutācijas, un noteikt galvenos kritērijus mtDNS izsīkuma sindromu diagnosticēšanai agrā bērnībā.

Pacients un izpētes metodes

Meitene piedzima un atradās dinamiskā novērošanā Dzemdniecības, ginekoloģijas un perinatoloģijas zinātniskajā centrā. UN. Kulakovs. Tika veikta visaptveroša klīniskā, laboratoriskā un instrumentālā izmeklēšana. Daži bioķīmiskie un molekulāri ģenētiskie pētījumi tika veikti iedzimtības laboratorijā

Medicīnas ģenētisko pētījumu centra vielmaiņas slimības. Organiskās skābes urīnā tika analizētas ar gāzu hromatogrāfiju ar masas spektrometrisko noteikšanu kā trimetilsililēteri. Paraugu sagatavošana tika veikta saskaņā ar M. Lefevere piedāvāto metodi. Analīze tika veikta ar 7890A/5975C instrumentu (Agilent Technologies, ASV) ar HP-5MS kolonnu (30 m * 0,25 mm * 4 µm). Iegūtie rezultāti tika aprēķināti, izmantojot iekšējā standarta metodi. Mitohondriju marķieru FGF-21 un GDF-15 koncentrācija asins plazmā tika mērīta, izmantojot komplektus, kuru pamatā ir Biovendor (Čehija) fermentu imūnanalīzes metode.

DNS tika izolēta no pilnām asinīm, izmantojot Isoogene komplektus (Krievija) saskaņā ar ražotāja protokolu. 62 kodola mitohondriju gēnu sekvencēšana tika veikta, izmantojot NGS (Next Generation Sequencing) metodi Ion Torrent PGM™ System for Next-Generation Sequencing instrumentā (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific). DNS paraugu paraugu sagatavošana tika veikta ar Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 reaģentu komplektu (primer baseina dizains, izmantojot Ampliseq tehnoloģiju) saskaņā ar ražotāja protokolu. Sekvenēto fragmentu saskaņošanas ar cilvēka genoma Human.hg19 atsauces secību vizualizācija tika veikta, izmantojot IGV programmu. Konstatētās izmaiņas tika anotētas, izmantojot programmu ANNOVAR. Iepriekš neaprakstīto mutāciju paredzamā funkcionālā nozīme tika novērtēta, izmantojot dažādas atvērtā koda programmas (PolyPhen2, Mutation taster, SIFT). Identificētie varianti tika filtrēti pēc sastopamības biežuma populācijās saskaņā ar datiem, kas uzrādīti atvērtajās datubāzēs ExAc, 1000 genomi utt. Nukleotīdu aizstāšanas, kas nav atsauces secība, tika analizētas mutāciju un polimorfismu datubāzēs (HGMD, Ensemble, dbSNP) . FBXL4 gēnā identificētās mutācijas tika pārbaudītas ar tiešu automātisku sekvencēšanu ABI3500 ģenētiskajā analizatorā (Thermo Fisher Scientific), izmantojot BigDye Terminator v.1.1 (Thermo Fisher Scientific). Polimerāzes ķēdes reakcijai (PCR) tika izmantoti specifiski oligonukleotīdu praimeri (secība pieejama pēc pieprasījuma). Datu salīdzināšana un salīdzināšana tika veikta saskaņā ar NM_012160 stenogrammu.

Klīniskā novērošana

Bērns dzimis priekšlaicīgi somatiski veselai sievietei ar apgrūtinātu dzemdību-ginekoloģisko un infekcijas vēsturi. Laulība nav saistīta. Ģimenē aug viens vesels bērns. Grūtniecība noritēja ar salpingooforīta paasinājumu pirmajā trimestrī, pulpītu ar temperatūras paaugstināšanos līdz 38°C un beidzās ar spontānām dzemdībām.

Bērns piedzima ar ķermeņa svaru 2555 g, garumu 49 cm, Apgar punktu skaitu 8/9 punkti. Antenatāli tika diagnosticēta labās puses hidronefroze, smadzeņu subependimālas cistas un daļēja zarnu aizsprostojums uz polihidramnija fona. Pirmajām dzīves stundām bija "relatīvās labklājības perioda" raksturs, tomēr, ņemot vērā pirmsdzemdību patoloģiju, bērns tika pārvests uz ķirurģijas, reanimācijas un jaundzimušo intensīvās terapijas nodaļu apskatei.

Līdz pirmās dzīves dienas beigām stāvoklis strauji pasliktinājās, bija izteikts depresijas sindroms, muskuļu hipotensija, hemodinamikas pasliktināšanās, elpošanas traucējumi, kuru dēļ bija nepieciešama mākslīgā plaušu ventilācija. Atbilstoši asiņu skābju-bāzes stāvoklim un gāzu sastāvam konstatēta dekompensēta metaboliskā laktacidoze (pH 7,12; pCO2 12,6 mm Hg; pO2 71,9 mm Hg; BE -24,2 mmol/l; laktāts 19,0 mmol/l). Balstoties uz vēstures datiem, nebija iespējams izslēgt infekcijas procesa klātbūtni, un bērnam tika nozīmēta antibakteriāla un imūnmodulējoša terapija. Asins klīniskajā analīzē tika konstatēta leikocitoze ar formulas nobīdi pa kreisi, hemoglobīna satura samazināšanos, trombocītu līmeni normas robežās (1.

Tajā pašā laikā sistēmiskās iekaisuma reakcijas marķieri (C-reaktīvais proteīns un prokalcitonīns) bija negatīvi (attiecīgi 0,24 mg/l un 10 ng/ml), un izmeklējumā netika konstatēti infekcijas perēkļi. Lai izslēgtu iedzimtu pneimoniju, tika veikta rentgena izmeklēšana, kuras rezultāti konkrētas izmaiņas neatklāja. Pamatojoties uz jostas punkcijas rezultātiem, meningīts tika izslēgts. Urīna klīniskā analīze arī neatklāja

1. tabula. Pacienta klīniskās asins analīzes parametri

iekaisuma izmaiņas. Turklāt tika iegūti negatīvi asins un urīna mikrobioloģisko kultūru, rīkles skrāpējumu un TORCH infekcijas seroloģiskās pārbaudes rezultāti.

Neiroloģiskajā stāvoklī bija smagas depresijas sindroms, nebija meningeālu simptomu, bija intermitējoša diverģenta šķielēšana, smaga difūza muskuļu hipotensija. Terapija ietvēra vielmaiņas līdzekli meglumināta nātrija sukcinātu (Reamberin) un acetilholīna un fosfatidilholīna sintēzes stimulatoru - holīna alfoscerātu (Cholitilin). Uz notiekošās pēcsindromiskās ārstēšanas fona bija vērojama pozitīva tendence, līdz 8. dzīves dienai bērns tika izņemts no elpošanas terapijas. Saskaņā ar klīniskās asins analīzes rezultātiem iekaisuma izmaiņas apstājās, iekaisuma marķieri C-reaktīvais proteīns un prokalcitonīns palika normas robežās. Tomēr bērnam saglabājās smagas muskuļu hipotensijas, CNS depresijas sindroma un laktacidozes (9,5 mmol/l) pazīmes. Svarīgi atzīmēt, ka laktāta līmenis nekad nesamazinājās līdz normālām vērtībām un bija viļņveidīgs visu slimnīcas uzturēšanās laiku (1. att.).

Neatbilstība starp sepses klīniskajām pazīmēm ar smagu dekompensētu laktacidozi, sistēmiskas iekaisuma reakcijas negatīviem marķieriem un atbildes reakciju uz ārstēšanu bija iemesls aizdomām par vielmaiņas traucējumiem. Diferenciāldiagnostikas klāstā tika iekļautas slimības, kas rodas jaundzimušā periodā atbilstoši "sepsei līdzīga" simptomu kompleksa veidam ar laktacidozi: aminoskābju, organisko skābju vielmaiņas traucējumu grupa, taukskābju p-oksidācijas defekti, elpošanas sistēmas traucējumi. slimības

Parametri 2. dzīves diena Atsauces vērtības (1.-7. dzīves diena) 8. dzīves diena Atsauces vērtības (> 7 dzīves dienas)

Eritrocīti, -1012/l 4,03 5,5-7,0 4,42 4,5-5,5

Hemoglobīns, g/l 137 160-190 136 180-240

Hematokrīts 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Trombocīti, -199/l 236 218-419 213 218-419

Leikocīti, -109/l 49,11 5,0-30,0 11,72 8,5-14,0

Neitrofīli, -109/l 27,514 6-20 4,342 1,5 - 7,0

Neitrofilu indekss 0,44< 0,25 0,16 < 0,25

Stab, % 16 5-12 6 1-5

Segmentēti, % 56 50-70 47 35-55

Eozinofīli, % 0 1-4 3 1-4

Monocīti, % 9 4-10 18 6-14

Limfocīti, % 10 16-32 32 30-50

mitohondriju ķēdes un I tipa glikogēna slimība (Girkes slimība). Bērns tika pārbaudīts ar barošanu, pamatojoties uz glikozes un laktāta koncentrācijas noteikšanu asinīs pēc izsalkuma pauzes un 20-30 minūtes pēc barošanas. Saskaņā ar šī pētījuma rezultātiem tika samazināts glikozes līmenis tukšā dūšā un paaugstināts laktāta līmenis, pēc barošanas tika novērots glikozes līmeņa paaugstināšanās un izteikts laktātēmijas pieaugums (2.

Pirmās rindas izmeklējumu grupā bija testi, kas noteica aminoskābju un acilkarnitīnu spektru asinīs un organisko skābju saturu urīnā, kā arī plazmas mitohondriju biomarķierus FGF-21 un GDF-15. Asinīs tika konstatēts paaugstināts alanīna, leicīna un ornitīna saturs (3. tabula). Acilkarnitīnu spektrs asinīs bija normas robežās, kas ļāva izslēgt slimības no taukskābju ß-oksidācijas defektu grupas. Urīna analīze atklāja laktāta, fumārskābes, 3-hidroksibutirāta, piruvāta, sukcināta un 4-hidroksifenilpiruvāta līmeņa paaugstināšanos (skatīt 3. tabulu). Šīs izmaiņas var liecināt par mitohondrijām

2. tabula. Parauga rezultāti ar barošanu

Rīsi. 1. Laktāta koncentrācijas dinamika asinīs (mmol/l). att. 1. Asins laktāta koncentrācijas dinamika.

nom pārkāpums un fumāracidūrija.

Tika veikts FH gēna nukleotīdu secības molekulāri ģenētiskais pētījums, kura mutācijas izraisa fumāra acidūrijas attīstību. Atkāpes no normas netika konstatētas.

Mitohondriju marķieru FGF-21 un GDF-15 koncentrācija asins plazmā tika palielināta un sasniedza attiecīgi 720 pg/ml (normāli 0-330 pg/ml) un 15715 pg/ml (normāli 0-2000 pg/ml).

8 dzīves dienu vecumā bērnam tika veikta smadzeņu MRI, kuras rezultāti atklāja simetrisku subkortikālo kodolu bojājumu cistisku izmaiņu veidā, kas ir ļoti izteikti.

Parametrs Pirms ēšanas 20-30 minūtes pēc ēšanas

BE, mmol/l - 6,2 - 7,7

Glikoze, mmol/l 2,1 2,7

Laktāts, mmol/l 5,8 9.2

p CO2, mmHg 33,4 29,2

3. tabula. Pacienta aminoskābju līmenis asinīs un organisko skābju līmenis urīnā

Parametrs Apakšējā normas robeža Normālās augšējās robežas Vērtība pacientam

Aminoskābes asinīs, nmol/l

Alanīns 85 750 1139 327

Leicīns 35 300 405,533

Ornitīns 29 400 409.205

Organiskās skābes urīnā, mol uz molu kreatinīna

Laktāts 0,00 25,00 82,9

Fumārskābe 0,00 2,00 274.2

3-hidroksibutirāts 0,00 3,00 18.2

Piruvāts 0,00 12,00 13.7

Sukcināts 0,50 16,00 103,4

4-hidroksifenilpiruvāts 0,00 2,00 39.5

mitohondriju slimību patognomoniskā pazīme. Tika atklātas arī asiņošanas sekas smadzeņu sānu kambaros (2. att.).

Ņemot vērā klīnisko un laboratorisko simptomu kompleksu, bija aizdomas par mitohondriju slimību no infantilo encefalomiopātiju grupas. Izmantojot mērķtiecīgu sekvencēšanu, bērnam tika analizēta 62 kodolgēnu kodējošā secība, kuru mutācijas izraisa mitohondriju patoloģijas attīstību. FBXL4 gēnā tika identificētas divas saliktas heterozigotas mutācijas c.A1694G:p. D565G (8. eksonā) un c.627_633del:p.V209fs (4. eksonā). Mutācija c.A1694G:p.D565G

Rīsi. 2. Bērna smadzeņu MRI 8 dzīves dienu vecumā. A — T2 svērtais attēls aksiālajā plaknē. Baltās bultiņas parāda cistas gar sānu kambara kontūrām, kas ir raksturīga mitohondriju slimību pazīme. Sarkanās bultiņas, kas atrodas ļoti konservētā reģionā, parāda hemoglobīna biodegradācijas produktus ventrikulārā LRR (leicīna bagātinātā atkārtojuma) domēna un sistēmas lūmenā (intraventrikulāras asiņošanas sekas).

B - tomogramma tika veikta Flair režīmā aksiālajā plaknē. Baltās bultiņas parāda cistas paraventrikulārajos apgabalos un subkortikālo kodolu projekcijā, kas raksturīgi mitohondriju slimībām. att. 2. Bērna smadzeņu MRI 8 dzīves dienu vecumā.A - T2 svērtais attēls aksiālajā plaknē Baltās bultiņas parāda cistas gar sānu kambaru kontūrām, kas ir raksturīga mitohondriju slimību pazīme Sarkanās bultiņas parāda hemoglobīna biodegradācijas produkti kambaru sistēmas lūmenā (intraventrikulāras asiņošanas sekas) B - tomogrammu veic Flair aksiālajā plaknē Baltās bultiņas parāda cistas paraventrikulāros reģionos un subkortikālo kodolu projekcijā, kas raksturīgs mitohondriju slimībām.

iepriekš aprakstīts literatūrā. Otrā mutācija mūsu pacientam tika konstatēta pirmo reizi, un tās patogenitāte nav apšaubāma, jo tā noved pie nolasīšanas rāmja nobīdes un priekšlaicīga stopkodona veidošanās.

42 dienu vecumā bērns vidēji smagā stāvoklī tika palaists mājās. Pēcpārbaudē tika novērotas CNS nomākuma pazīmes, smaga muskuļu hipotensija, tendence uz ptozi, dekompensēta metaboliskā laktacidoze, psihomotorā atpalicība, disfāgija, monotona plakana svara līkne, biežas atkārtotas elpceļu infekcijas, kas vēlāk izraisīja vairāku orgānu mazspēja un nāve.11 dzīves mēnešu vecumā.

Diskusija

Mūsu novērojumos pirmsdzemdību laikā tika diagnosticēta hidronefroze labajā pusē, smadzeņu subependimālas cistas un daļēja zarnu aizsprostojums uz polihidramnija fona. Šis attēls pirmsdzemdību ultraskaņas diagnostikas laikā ir aprakstīts FBXL4 gēna mutācijām. Apmēram 10% gadījumu polihidramnija rodas iedzimtu slimību, tostarp iedzimtu vielmaiņas slimību, fona. Novērojot M. Van Rij et al. pacientam arī tika diagnosticēts smags polihidramnions 30. augļa attīstības nedēļā un tika konstatēts organisks smadzeņu struktūras bojājums smadzenīšu hipoplāzijas, subependimālo cistu un cerebrālās cisternas magna paplašināšanās veidā. T. Baroy et al. novērojumos tika ziņots arī par smadzeņu subependimālo cistu pirmsdzemdību noteikšanu. . Mitohondriju slimību gadījumā ir aprakstīti arī hidronefrozes pirmsdzemdību diagnozes gadījumi.

Bērna stāvoklis strauji pasliktinājās 1. dzīves dienas beigās pēc "gaismas perioda" perioda, bija izteikts depresijas sindroms, muskuļu hipotensija, elpošanas traucējumi (nepieciešama mākslīgā plaušu ventilācija), hemodinamikas pasliktināšanās, dekompensēta vielmaiņa. laktacidoze. Jaundzimušo mtDNS izsīkuma sindroma izpausme vairāk nekā 80% gadījumu tiek raksturota kā izteikts depresijas sindroms, muskuļu hipotensija, encefalopātija, disfāgija ar regurgitācijas epizodēm kombinācijā ar paaugstinātu laktāta līmeni un metabolisko acidozi, kas rodas pēc perioda. "gaismas periods". Patoģenētiski laktāta līmeņa paaugstināšanās ir saistīta ar faktu, ka ar elpošanas ķēdes funkcionālu pārkāpumu mainās redoksu līdzsvars citoplazmā, kas izraisa Krebsa cikla darbības traucējumus NADH pārpalikuma dēļ. attiecībā pret NAD+. Šis process izraisa laktāta koncentrācijas palielināšanos, laktāta / piruvāta molārās attiecības un ketonu ķermeņu koncentrācijas palielināšanos asinīs. Saskaņā ar literatūru laktāta līmenis bērniem ar 13. tipa mtDNS izsīkuma sindromu ir robežās no 6,3 līdz 21 mmol/l. Cerebrospinālajā šķidrumā ir paaugstināts laktāta līmenis. Normālā laktāta/piruvāta sastāva molārā attiecība ir

nosaka<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Mūsu novērojumos hiperlaktātēmija bija galvenā slimības laboratoriskā īpašība, taču šis simptoms nav īpaši specifisks. Cēloņi laktāta koncentrācijas palielināšanai asinīs var būt arī perinatālā asfiksija, iedzimti sirds defekti, sepse, aknu un nieru slimības, taukskābju p-oksidācijas defekti, organiskā acidūrija, traucēta biotīna vielmaiņa, ogļhidrātu vielmaiņa u.c. , kas rada lielas grūtības agrīnai patoloģijas diagnosticēšanai.

Pārbaudot pacientu, tika konstatēta neatbilstība starp infekcioza procesa klīniskajām pazīmēm ar dekompensētu laktacidozi un sistēmiskas iekaisuma reakcijas negatīviem marķieriem kombinācijā ar infekcijas un bakterēmijas perēkļu neesamību. Uz pozitromiskās terapijas fona bija vērojams neliels bērna stāvokļa uzlabojums, taču saglabājās neiroloģiski traucējumi un izteikta laktacidoze, kas ļāva aizdomām par vielmaiņas slimību. Izpētot aminoskābju spektru, tika atklāta paaugstināta alanīna, leicīna un ornitīna koncentrācija, kas bieži sastopama laktacidozes gadījumā. Būtiski palielinājās laktāta līmenis urīnā, kā arī Krebsa cikla metabolīti (fumārskābe, piruvāts, sukcināts), kas raksturīgs arī vairākām mitohondriju slimībām. Līdzīgas izmaiņas organiskajās skābēs urīnā aprakstīja M.C. Van Rij et al. klīniskajā novērojumā

bērns ar 13. tipa mtDNS izšķērdēšanas sindromu.

Mūsu pacientam FGF-21 koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu 2 reizes, un GDF-15 koncentrācija bija vairāk nekā 7 reizes. Šie dati atbilst jaunākajām publikācijām, ka GDF-15 ir jutīgāks mitohondriju patoloģijas marķieris. MtDNS izsīkuma sindroma hepato-cerebrālajās formās abu marķieru līmenis palielinās vidēji 15 reizes virs normas robežas. 8 dzīves dienu vecumā bērnam tika veikta smadzeņu MRI, kas atklāja ļoti specifiskas mitohondriju slimības encefalomiopātiskās formas pazīmes: simetriskus subkortikālo kodolu bojājumus cistisku izmaiņu veidā.

Tādējādi šajā rakstā ir aprakstīts pacienta gadījums ar mitohondriju slimības jaundzimušo izpausmi, 13. tipa mtDNS izsīkuma sindromu, ko izraisa mutācijas FBXL4 gēnā. Pirmās slimības pazīmes bija nespecifiskas, un tām bija sepsei līdzīga simptomu kompleksa raksturs, kas parādījās pēc neliela pārtraukuma bērna stāvoklī. Uz smadzeņu MRI tika konstatēts izteikts depresijas sindroms, muskuļu hipotensija, kā arī persistējoša laktacidoze, mitohondriju biomarķieru FGF-21 un GDF-15 līmeņa paaugstināšanās asins plazmā un simetriski bojājumi subkortikālajās struktūrās. Patlaban mtDNS izsīkuma sindromam nav patoģenētiskas ārstēšanas, taču pacienta genotipa noteikšana dod pamatu pirmsdzemdību diagnostikai, kas palīdzēs novērst slima bērna atdzimšanu ģimenē.

LITERATŪRA (ATSAUCES)

1. Wallace DC. Mitohondriju slimības cilvēkiem un pelēm. Zinātne 1999; 283: 1482-1488.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Mitohondriju traucējumu ārstēšana. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4:1-42. DOI: 10.1002/14651858. CD004426.pub3

3. Maypek E. Iedzimtas vielmaiņas kļūdas — agrīna atklāšana, galvenie simptomi un terapeitiskās iespējas. Brēmene. UNI-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. Mitohondriju traucējumu epidemioloģija pagātnē, tagadnē un nākotnē. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115-120.

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina R. et al. Mitohondriju traucējumu jaundzimušo sākums 129 pacientiem: klīniskās un laboratoriskās īpašības un jauna pieeja diagnozei. J Inherit Metab Dis 2012; 35:749-759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Mitohondriju oksidatīvās fosforilācijas traucējumi, kas parādās jaundzimušajiem: klīniskās izpausmes un fermentatīvās un molekulārās diagnozes. Pediatrija 2015; 122:1003-1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502

7. Debray F.G., Lambert M., Michell G.A. mito-

horda funkcija. Curr Opin Pediatr 2008; 20:471-482. DOI: 10.1097/M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W, Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. un citi. Polihidramnions un smadzenīšu atrofija: mitohondriju encefalomiopātijas pirmsdzemdību izpausme, ko izraisa mutācijas FBXL4 gēnā. Clin Case Rep 2016; 4(4):425-428. DOI: 10,1002/ccr3,511

9. Koene S., Smeitink J. Mitohondriju medicīna. Klīniskā vadlīnija. pirmais izdevums. Nīderlande. Khondrion un Nijmegen, 2011; 135.

10. T. D. Krilova, T. Ju. Prošļakova, G. V. Baidakova, Ju. S. Itkis, M. V. Kurkina un E. Ju. Biomarķieri šūnu organellu slimību diagnostikā un ārstēšanā. Medicīniskā ģenētika 2016; 15(7):3-10.

11. Liang C., Ahmad K, Sue C.M. Paplašinošais mitohondriju slimību spektrs: izmaiņas diagnostikas paradigmā. Biochim Biophys Acta 2014; 1840(4): 1360-1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Need-ham M. Fibroblast augšanas faktors 21 ir jutīgs mitohondriju slimības biomarķieris. Neiroloģija. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826. DOI: 10.1212/01. wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. un citi. Mitohondriju proteīnu apkopojums izskaidro I kompleksās slimības bioloģiju. Šūna 2008; 134(1): 112-123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016

14. Daņiļenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaya L.N., Levdansky O.D., Davidenko O.G. Mitohondriju izsīkuma sindromi neiroloģiskā praksē: klīniskās pazīmes un DNS diagnostika. Neiroloģija un neiroķirurģija (Austrumeiropa) 2013; 19(3):97-111.

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitohondriju DNS uzturēšanas defekti. Biochim Biophys Acta 2017; 1863(6): 1539-1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. A. V. Degtjareva, E. Ju. Mitohondriju deoksiguanozīna kināzes deficīts. Krievijas Valsts medicīnas universitātes biļetens 2009; 1:27-30.

17. Mihailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V. Mitohondriju encefalomiopātiju klīniskais polimorfisms, ko izraisa gamma polimerāzes gēna mutācijas. Roswestn ped un perinatol 2012; 57:4(2):54-61.

18. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. un citi. FBXL4 mutācijas izraisa mitohondriju encefalopātiju un mitohondriju DNS uzturēšanas traucējumus. Am J Hum Genet 2013; 93:471-481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. un citi. Mutācijas FBXL4, kodējums

Saņemts 20.05.17

jāziņo par atbalstu.

mitohondriju proteīns, izraisa agrīnu mitohondriju encefalomiopātiju. Am J Hum Genet 2013; 93:482-495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Klīniskie, morfoloģiskie, bioķīmiskie, attēlveidošanas un iznākuma parametri 21 indivīdam ar mitohondriju uzturēšanas defektu, kas saistīts ar FBXL4 mutācijām. J Inherit Metab Dis 2015; 38(5): 905-914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Red-path S. Detalizēts ar FBXL4 saistītā encefalomiopātiskās mitohondriju DNS izsīkuma bioķīmiskais un bioenerģētiskais raksturojums. JIMD ziņojumi 2016; 27:1-9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupilly C., Bliksrud Y, Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. un citi. Jauna mutācija FBXL4 norvēģu bērnam ar encefalomiopātisku mitohondriju DNS izsīkuma sindromu 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. u.c. Zīdītāju F-box proteīnu ģimene. Curr Biol 1999; 9:1180-1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​​​Saili A. Neparasts hiperlaktātēmijas gadījums jaundzimušajam. Intern J STD un AIDS 2012; 24(12): 986-988. DOI: 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Urīna organisko skābju vielmaiņas profilēšana ar vienas un daudzu kolonnu kapilāro gāzu hromatogrāfiju. J Chromatogr Sci 1989; 27(1):23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Jaunas FH visa gēna delecijas noteikšana priekšdziedzerī, kas noved pie turpmākas pirmsdzemdību diagnozes noteikšanas dēlam ar fumarāzes deficītu. Am J Med Genet A daļa 2012; 158A: 155-158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hidramniji: anomāliju izplatība un sonogrāfiska noteikšana. Obstet Gynecol 2002; 100:134-139.

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. un citi. IV tipa iedzimtas glikogēna uzkrāšanās slimības gadījums ar jaunu GBE1 mutāciju. J Child Neirol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodrigez M.A., Ramos F. u.c. GDF-15 ir paaugstināts bērniem ar mitohondriju slimībām, un to izraisa mitohondriju disfunkcija. PLoS ONE 2016; 11(2): e0148709.