Mitokondrioiden sairauksien käsite. Enkefalomyopaattinen mitokondrioiden DNA:n ehtymisoireyhtymä. DNA:n ehtymisen oireyhtymä

On olemassa suuri määrä kroonisia sairauksia, joiden yksi patogeneettisistä yhteyksistä on sekundaarinen mitokondrioiden puutos. Heidän luettelonsa ei ole läheskään täydellinen, ja se laajenee tähän päivään asti.

Kaikki nämä häiriöt ovat polymorfisia, niiden vakavuusaste vaihtelee ja ne kiinnostavat eri alojen lääketieteen asiantuntijoita - neuropatologeja, kardiologeja, neonatologeja, nefrologeja, kirurgia, urologia, otorinolaryngologia, keuhkolääkäri jne.

Tietojemme mukaan vähintään kolmanneksella kaikista sairautensa oireyhtymässä olevista vammaisista lapsista on merkkejä soluenergian polysysteemisestä häiriöstä. On huomattava, että viime vuosina lasten määrä, joilla on sairauksia, joihin liittyy suuri kudosten hypoksian todennäköisyys, on lisääntynyt merkittävästi.

Moskovan pediatrian ja lastenkirurgian tutkimuslaitoksessa äskettäin tehdyt tutkimukset geeniklinikalle otettuilla lapsilla, joilla oli erilaistumattomia fyysisen ja neuropsyykkisen kehityksen häiriöitä, osoittivat, että puolella heistä oli häiriöitä solujen energianvaihdossa. Tämän instituutin työntekijät havaitsivat ensimmäistä kertaa mitokondriohäiriöiden esiintymisen tällaisissa lasten patologioissa: sidekudossairaudet (Marfanin ja Ehlers-Danlosin oireyhtymät), tuberkuloosiskleroosin, useiden ei-endokriinisten oireyhtymien, joihin liittyy kasvun hidastuminen (osteokondrodysplasia, Aarskogin oireyhtymä, Silver-Russellin oireyhtymä jne.), paljastettiin mitokondrioiden puutteen vaikutus useiden kardiologisten, perinnöllisten, kirurgisten ja muiden sairauksien kulkuun. Yhdessä Smolenskin lääketieteellisen akatemian henkilökunnan kanssa kuvattiin dekompensoiva mitokondrioiden vajaatoiminta tyypin 1 diabeteksessa lapsilla, joiden sairausjakso on yli 5 vuotta.

Erityisen huomionarvoisia ovat ekopatogeenisten tekijöiden aiheuttamat polysysteemiset mitokondrioiden toimintahäiriöt. Jälkimmäisten joukossa ovat sekä hyvin tunnettuja (esimerkiksi hiilimonoksidi, syanidit, raskasmetallisuolat) että suhteellisen äskettäin kuvattuja (ensisijaisesti useiden lääkkeiden sivuvaikutukset - atsidotymidiini, valproaatit, aminoglykosidit ja jotkut muut). Lisäksi tähän ryhmään kuuluvat myös useiden ravitsemushäiriöiden (ensisijaisesti B-vitamiinien puutos) aiheuttamat mitokondrioiden toimintahäiriöt.

Lopuksi on erikseen mainittava, että monien tutkijoiden mukaan mitokondrioiden toimintahäiriöiden määrän lisääntyminen on ellei tärkein, niin yksi tärkeimmistä ikääntymisen mekanismeista. Venetsiassa vuonna 2001 järjestetyssä kansainvälisessä mitokondrioiden patologiaa käsittelevässä symposiumissa raportoitiin spesifisten mitokondrioiden DNA-mutaatioiden löytämisestä, jotka ilmaantuvat ikääntymisen myötä. Näitä mutaatioita ei löydy nuorilta potilailta, ja vanhuksilla ne määritetään kehon eri soluissa yli 50 %:n taajuudella.

Patogeneesi.

Hermosolujen hapen kuljetuksen väheneminen akuutin iskemian olosuhteissa johtaa useisiin säätelyn toiminnallisiin ja metabolisiin muutoksiin mitokondrioissa, joista mitokondrioiden entsyymikompleksien (MFC) tilan häiriöt ovat johtavassa asemassa ja jotka johtavat supressioon. aerobisesta energiasynteesistä. Kehon yleinen reaktio akuuttiin hapenpuutteeseen on ominaista kiireellisten säätelykompensaatiomekanismien aktivoituminen. Hermosolussa aktivoituvat solunsisäisen signaalinvälityksen kaskadimekanismit, jotka vastaavat geenin ilmentymisestä ja adaptiivisten ominaisuuksien muodostumisesta. Tällainen aktivaatio ilmaantuu jo 2-5 minuutin happinälkään ja etenee MFC-1:n suppressioon liittyvän hengityksen vähenemisen taustalla. Vahvistus solunsisäisten signalointijärjestelmien osallistumisesta adaptiivisiin prosesseihin, jotka ovat välttämättömiä genomista riippuvien adaptiivisten reaktioiden muodostumiselle, on proteiinikinaasien aktivointi - näiden järjestelmien lopulliset linkit, mito-KATP-kanavan avautuminen, tehostaminen siihen liittyvän ATP-riippuvaisen K+-kuljetuksen ja lisääntyneen H2O2:n tuotannon.

Tässä adaptiivisten reaktioiden vaiheessa avainrooli on annettu ns. varhaisten geenien perheille, joiden tuotteet säätelevät myöhään vaikuttavien geenien ilmentymistä. Tähän mennessä on todettu, että aivoissa näitä geenejä ovat NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, joilla on tärkeä rooli hermosolujen plastisuuden, oppimisen, hermosolujen selviytymisen/kuoleman prosesseissa. Siinä tapauksessa, että esikäsittelyllä oli suojaava vaikutus ja korjattiin vakavan hypoksian aiheuttamia häiriöitä hypoksialle herkissä aivorakenteissa, havaittiin kaikkien näiden geenien mRNA:n sekä mitokondrioiden antioksidanttigeenien mRNA:n ilmentymisen lisääntyminen.

Pidempään oleskeluun alentuneen happipitoisuuden olosuhteissa liittyy siirtyminen hapen homeostaasin säätelyn uudelle tasolle, jolle on ominaista energia-aineenvaihdunnan säästö (muutos oksidatiivisen aineenvaihdunnan entsyymien kineettisissä ominaisuuksissa, johon liittyy lisääntyminen oksidatiivisen fosforylaation tehokkuudessa, uuden pienten mitokondrioiden populaation ilmaantuminen, jossa on joukko entsyymejä, jotka sallivat niiden työskennellä tässä uudessa tilassa). Lisäksi näissä olosuhteissa sopeutuminen hypoksiaan solutasolla liittyy läheisesti hypoksian aiheuttamien myöhään vaikuttavien geenien transkriptionaaliseen ilmentymiseen, jotka ovat mukana useiden solujen ja systeemisten toimintojen säätelyssä ja ovat välttämättömiä adaptiivisten ominaisuuksien muodostumiselle. . Tiedetään, että alhaisilla happipitoisuuksilla tätä prosessia ohjaa ensisijaisesti spesifinen transkriptiotekijä, joka on indusoitu hypoksian kaikissa kudoksissa (HIF-1). Tämä 90-luvun alussa löydetty tekijä toimii pääasiallisena hapen homeostaasin säätelijänä ja on mekanismi, jolla elimistö kudosten hypoksiaan vasteena säätelee proteiinien ilmentymistä, joka on vastuussa hapen kuljetusmekanismista soluun, ts. säätelee adaptiivisia soluvasteita kudosten hapetuksen muutoksiin.

Tällä hetkellä sille on tunnistettu yli 60 suoraa kohdegeeniä. Kaikki ne edistävät hapen kuljetuksen (erytropoieesi, angiogeneesi), metabolisen sopeutumisen (glukoosin kuljetus, lisääntynyt glykolyyttisen ATP:n tuotanto, ionien kuljetus) ja solujen lisääntymistä. HIF-1-säännellyt tuotteet toimivat eri toimintatasoilla. Tämän aktivoinnin lopputulos on lisääntynyt O2:n pääsy soluun.

HIF-1:n tunnistaminen ja kloonaus mahdollisti sen toteamisen, että se on heterodimeerinen redox-herkkä proteiini, joka koostuu kahdesta alayksiköstä: indusoituvasti ilmennettävästä happiherkästä HIF-1b-alayksiköstä ja konstitutiivisesti ilmennetystä HIF-1c-alayksiköstä (aryylihiilivetyreseptorin ydin translokaattori). -- ARNT). Heterodimeroituessaan aryylikarboksyylireseptorin (AHR) kanssa se muodostaa toiminnallisen dioksiinireseptorin. Muita HIF-1b-perheen proteiineja tunnetaan: HIF-2b, HIF-3b. Ne kaikki kuuluvat emäksisten proteiinien perheeseen, joka sisältää emäksisen helix-loop-helix (bHLH) -emäksisen domeenin kunkin alayksikön aminohappoterminaalisessa osassa, joka on luonteenomaista monille erilaisille transkriptiotekijöille ja on välttämätön dimerisaatiolle ja sitoutumiselle. DNA.

HIF-1b koostuu 826 aminohappotähteestä (120 kD) ja sisältää kaksi transkriptiodomeenia C-terminaalisessa päässä. Normoksisissa olosuhteissa sen synteesi tapahtuu alhaisella nopeudella ja sen pitoisuus on minimaalinen, koska se käy läpi nopean ubikvitinoitumisen ja proteasomien hajoamisen. Tämä prosessi riippuu HIF-1b:n primäärirakenteen ja sen spesifisen hapesta riippuvan hajoamisdomeenin (ODDD) vuorovaikutuksesta von Hippel Lindau (VHL) -proteiinin kanssa, joka on laajalle levinnyt kudoksissa, kasvaimen kasvun suppressorin kanssa, joka toimii proteiinina. ligaasi..

Tällaisen säätelyn molekyyliperusta on sen kahden proliinitähteen P402 ja P564, jotka ovat osa HIF-1b:n rakennetta, O2-riippuvainen hydroksylaatio yhdellä kolmesta entsyymistä, jotka tunnetaan yhteisesti "prolyylihydroksylaasidomeenin (PHD) proteiineina" " tai "HIF-1b-prolylyylihydroksylaasi", joka on välttämätön HIF-1b:n sitoutumiselle VHL-proteiiniin. Prosessin pakollisia komponentteja ovat myös β-ketoglutaraatti, C-vitamiini ja rauta. Tämän ohella tapahtuu asparagiinitähteen hydroksylaatiota C-terminaalisessa transaktivaatiodomeenissa (C-TAD), mikä johtaa HIF-1b:n transkriptionaalisen aktiivisuuden suppressioon. ODDD:ssä olevien proliinitähteiden ja asparagiinitähteen hydroksylaation jälkeen HIF-1b sitoutuu VHL-proteiiniin, mikä tekee tämän proteasomin hajoamisen alayksikön käytettävissä.

Äärimmäisen hapenpuutteen olosuhteissa hapesta riippuvainen prolyylitähteiden hydroksylaatioprosessi, joka on ominaista normoksialle, tukahdutetaan. Tästä johtuen VHL ei voi sitoutua HIF-1b:hen, sen hajoaminen proteasomien vaikutuksesta on rajoitettua, mikä mahdollistaa sen kertymisen. Sitä vastoin p300 ja CBP voivat sitoutua HIF-1b:hen, koska tämä prosessi ei riipu asparaginyylihydroksylaatiosta. Tämä varmistaa HIF-1b:n aktivoitumisen, sen translokaation ytimeen, dimeroitumisen HIF-1b:n kanssa, mikä johtaa konformaatiomuutoksiin, transkriptionaalisen aktiivisen kompleksin (HRE) muodostumisen, joka laukaisee monenlaisen HIF-1-:n aktivoitumisen. riippuvaiset kohdegeenit ja suojaavien adaptiivisten proteiinien synteesi vasteena hypoksialle.

Edellä mainitut solunsisäisen signaalin välityksen mekanismit esiintyvät solussa sen mukautuessa hypoksiaan. Siinä tapauksessa, että disadapaatio alkaa, soluun kerääntyy merkittävä pitoisuus ROS:ia ja sen apoptoottisen kuoleman prosessit aktivoituvat.

Edellisten joukossa ovat erityisesti fosfatidyyliseriinin siirtyminen ulkokalvokerrokseen ja DNA:n fragmentointi ROS:n ja NO:n vaikutuksesta. Tässä kalvossa fosfatidyyliseriiniä on tavallisesti vain sisäisessä lipidikerroksessa. Tämän fosfolipidin tällainen epäsymmetrinen jakautuminen johtuu erityisen kuljetus-ATPaasin vaikutuksesta, joka siirtää fosfatidyyliseriiniä plasmakalvon ulommasta lipidikerroksesta sisempään. Tämä ATPaasi joko inaktivoi fosfatidyyliseriinin hapettuneen muodon tai yksinkertaisesti "ei tunnista" hapettunutta fosfolipidiä. Tästä syystä fosfatidyyliseriinin hapettuminen ROS:n vaikutuksesta johtaa sen ilmestymiseen plasmakalvon ulkokerrokseen. Ilmeisesti on olemassa erityinen reseptori, joka havaitsee fosfatidyyliseriinin uloimmasta lipidikerroksesta. Oletetaan, että tämä reseptori, sitomalla fosfatidyyliseriiniä, lähettää signaalin apoptoosista soluun.

Fosfatidyyliseriinillä on keskeinen rooli tietyn tyyppisten leukosyyttien aiheuttamassa ns. pakotetussa apoptoosissa. Nämä leukosyytit "tunnistavat" solun, jossa on fosfatidyyliseriiniä solukalvon ulkokerroksessa, ja ne käynnistävät sen apoptoosin. Yksi leukosyyttien käyttämistä apoptogeenisistä mekanismeista on, että leukosyytit alkavat erittää proteiineja perforiinia ja grantsyymejä solujen väliseen tilaan lähellä kohdesolua. Perforiini tekee reikiä kohdesolun ulkokalvoon. Grantsyymit pääsevät soluun ja laukaisevat siinä apoptoosin.

Toinen leukosyyttien käyttämä tapa pakottaa kohdesolu menemään apoptoosiin on pommittaa sitä superoksidilla, jota tuotetaan leukosyytin ulkopuolella plasmakalvon erityisen transmembraanisen hengitysketjun kautta. Tämä ketju hapettaa solunsisäisen NADPH:n, josta elektronit siirtyvät flaviiniin ja sitten erityiseen sytokromi b:hen, joka voidaan hapettaa hapen vaikutuksesta vapauttaen superoksidia leukosyyttien ulkopuolelle. Superoksidi ja muut siitä muodostuneet ROS:t hapettavat kohdesolun plasmakalvon fosfatidyyliseriiniä, mikä tehostaa tämän fosfolipidin soluun lähettämää apoptoottista signaalia.

Lisäksi leukosyytit sisältävät tuumorinekroositekijän. TNF sitoutuu reseptoriinsa kohdesolun plasmakalvon ulkosivulla, mikä aktivoi useita rinnakkaisia ​​reittejä apoptoosin laukaisemiseksi kerralla. Yhdessä niistä tapahtuu aktiivisen kaspaasi-8:n muodostuminen pro-kaspaasi-8:sta. Kaspaasi-8 on proteaasi, joka pilkkoo sytosolisen Bid-proteiinin muodostaen sen aktiivisen muodon tBid (typistetty Bid). tBid muuttaa toisen proteiinin, Baxin, konformaatiota aiheuttaen proteiinia läpäisevän kanavan muodostumisen mitokondrioiden ulkokalvoon, mikä johtaa niiden poistumiseen kalvojen välisestä tilasta sytosoliin.

ROS-riippuvaisen apoptoosin reittien monimuotoisuus on havainnollistettu kuvassa. 1. Todellinen kuva on todennäköisesti vieläkin monimutkaisempi, koska TNF:n lisäksi on muita solunulkoisia apoptoosin indusoijia (sytokiineja), joista jokainen toimii oman reseptorinsa kautta. Lisäksi on olemassa anti-apoptoottisia järjestelmiä, jotka vastustavat pro-apoptoottisia järjestelmiä. Niiden joukossa ovat Bcl-2-tyypin proteiinit, jotka estävät Baxin proapoptoottista aktiivisuutta; jo mainitut kaspaasin estäjät (IAP); TNF:n indusoima proteiini NFkB (nukleaarinen tekijä kB). NFkB sisältää joukon geenejä, joiden joukossa ovat superoksididismutaasia ja muita antioksidanttisia ja apoptoottisia proteiineja koodaavia geenejä.

Kaikki nämä vaikeudet kuvastavat sitä ilmeistä seikkaa, että solulle "päätös itsemurhaan" on äärimmäinen toimenpide, kun kaikki muut mahdollisuudet estää sen virheelliset toimet on käytetty.

Kun otetaan huomioon yllä oleva, voimme kuvitella seuraavan skenaarion tapahtumista, jotka on suunniteltu suojaamaan kehoa mitokondrioiden tuottamalta ROS:ltä. Mitokondrioissa muodostuva ROS aiheuttaa huokosten avautumisen ja sen seurauksena sytokromi C:n vapautumisen sytosoliin, mikä aktivoi välittömästi lisää antioksidanttimekanismeja ja sitten mitoptoosin. Jos vain pieni osa mitokondrioiden solunsisäisestä populaatiosta menee mitoptoosiin, sytokromi C:n ja muiden mitokondrioiden proapoptoottisten proteiinien pitoisuudet sytosolissa eivät saavuta apoptoosin aktivoimiseksi välttämättömiä arvoja. Jos yhä useammista mitokondrioista tulee ROS-supertuottajia ja "avoimia kuningaskiviä", nämä pitoisuudet kasvavat ja monia viallisia mitokondrioita sisältävän solun apoptoosi alkaa. Tämän seurauksena kudos puhdistuu soluista, joiden mitokondriot tuottavat liikaa ROS:ää.

Siten voimme puhua mitokondrioiden toimintahäiriöstä uudeksi patobiokemialliseksi mekanismiksi laajalle kirjolle hermostoa rappeuttavia sairauksia. Tällä hetkellä erotetaan kahden tyyppinen mitokondrioiden toimintahäiriö - primaarinen, joka johtuu synnynnäisestä geneettisestä viasta, ja sekundaarinen, joka syntyy eri tekijöiden vaikutuksesta: hypoksia, iskemia, oksidatiivinen ja nitrosatiivinen stressi sekä tulehdusta edistävien sytokiinien ilmentyminen. Nykylääketieteessä oppi solujen energia-aineenvaihdunnan polysysteemisistä häiriöistä, ns. mitokondriopatologiasta tai mitokondrioiden toimintahäiriöstä, on yhä tärkeämmässä asemassa.

Mitokondrioiden toimintahäiriöt ovat heterogeeninen ryhmä patologioita, jotka johtuvat mitokondrioiden geneettisistä, biokemiallisista ja rakenteellisista ja toiminnallisista vioista, joihin liittyy solu- ja kudoshengityksen heikkeneminen. Mitokondrioiden toimintahäiriöiden luokittelulla on oma historiansa. Yksi ensimmäisistä oli järjestelmä, joka perustui aineenvaihdunnan biokemiallisiin vaurioihin. Myöskään kliinisten oireyhtymien systematisointi ei ollut tarpeeksi syvällistä, niistä erotettiin aiemmin seuraavat:

• 1) mitokondrioluonteiset oireyhtymät;
• 2) oletettavasti mitokondriaaliset oireyhtymät;
• 3) oireyhtymät ovat mitokondrioiden patologian seurauksia.

Ensimmäinen maininta sairaudesta, joka liittyy mitokondrioiden puutteeseen, viittaa vuoteen 1962: R. Luft et ai. kuvaili tapausta sairaudesta, jossa hengityksen ja fosforylaation konjugaatio häiriintyi luurankolihasten mitokondrioissa potilaalla, jolla oli ei-kilpirauhasen hypermetabolia. Seuraavina vuosina mitokondrioiden enkefalomyopatioiden kliiniset, biokemialliset ja morfologiset näkökohdat kuvattiin. Modifioidun Gomori-värjäyksen käytöllä oli tärkeä rooli tämän suunnan kehittämisessä, jonka avulla pystyttiin havaitsemaan luurankolihaksissa muuttuneita mitokondrioita sisältäviä kuituja - ns. rapged-red fibers (RRF).

Myöhemmin mitokondrioiden genomin ja mDNA- tai ydin-DNA-mutaatioiden löytämisen myötä oli mahdollista soveltaa geneettistä luokitteluperiaatetta primaariseen, synnynnäiseen mitokondrioiden toimintahäiriöön - ensin yksinkertaistetussa, sitten monimutkaisemmassa muodossa. Mitokondrioiden patologian avainalue on perinnölliset oireyhtymät, jotka perustuvat mitokondrioproteiineista vastaavien geenien mutaatioihin (Kearns-Sayren oireyhtymät, MELAS, MERRF, Pearson, Barth jne.). Mitokondrioiden toimintahäiriöt ilmenevät monenlaisina kliinisinä oireina. Nämä mutaatiot voivat sisältää tRNA:ta, rRNA:ta tai rakennegeenejä, ja niitä voidaan ilmentää biokemiallisesti koko elektroninkuljetusketjun vikoina tai yksittäisten entsyymien virheinä.

Koko 1990-luvun monien mitokondriovaurioiden tunnistaminen, jotka aiheuttavat kliinisesti hyvin erilaisia ​​häiriöitä, hämmentyivät kliinikot heterogeenisten ja monimutkaisten oireyhtymien diagnosoinnissa, joille ovat ominaisia ​​seuraavat piirteet:

• - luustolihakset: alhainen rasitussieto, hypotensio, proksimaalinen myopatia, mukaan lukien kasvojen ja nielun lihakset, oftalmopareesi, ptoosi;
• - sydän: sydämen rytmihäiriöt, hypertrofinen myokardiopatia;
• - Keskushermosto: näköhermon atrofia, pigmenttiretinopatia, myoklonus, dementia, aivohalvauksen kaltaiset jaksot, mielenterveyden häiriöt;
• - ääreishermosto: aksonaalinen neuropatia, maha-suolikanavan motorisen toiminnan heikkeneminen;
• -- Endokriiniset järjestelmät: diabetes, hypoparatyreoosi, eksokriininen haiman toimintahäiriö, lyhytkasvuisuus.

Koska primaarinen mitokondrioiden toimintahäiriö ilmenee ihmisellä, jolla on useita erilaisia ​​oireita, kliinikot ovat yrittäneet yhdistää joitain yleisimpiä oireyhdysryhmiä oireyhtymiksi:

• MELAS - mitokondriaalinen myopatia, enkefalopatia, maitohappoasidoosi ja aivohalvauksen kaltaiset jaksot (mitokondriaalinen myopatia, enkefalopatia, maitohappoasidoosi, aivohalvauksen kaltaiset jaksot).
• CPEO / PEO - Ulkoinen oftalmoplegia, Ophtalmoplegia plus -oireyhtymä (oftalmoplegia, joka liittyy okulomotoristen lihasten vaurioihin, oftalmoplegia plus oireyhtymä).
• KSS - Kearns - Sayren oireyhtymä - retinopatia, proksimaalinen lihasheikkous, sydämen rytmihäiriö ja ataksia (retinopatia, proksimaalinen lihasheikkous, rytmihäiriö, ataksia).
• · MERRF – myokloninen epilepsia, johon liittyy repeytyneitä punakuituja.
• LHON - Leberin perinnöllinen näköhermon neuropatia (näönhermon synnynnäinen neuropatia).
• · Leigin oireyhtymä – infantiili subakuutti nekrotisoiva enkefalopatia (infantiili subakuutti nekrotisoiva enkefalopatia).
• · NAPR – neuropatia, ataksia ja pigmentaarinen retinopatia (neuropatia, ataksia ja pigmentaarinen retinopatia).

viesti päivitetty 28.2.2019

Johdanto(ihmisen mitokondrioiden piirteet). Mitokondrioiden toiminnan ominaisuus on oman mitokondriogenomin läsnäolo - pyöreä mitokondriaalinen DNA (mtDNA), joka sisältää 37 geeniä, jonka tuotteet osallistuvat energian tuotantoprosessiin mitokondrioiden hengitysketjussa. mtDNA sijaitsee mitokondrioiden sisäkalvossa ja koostuu viidestä konjugoidusta entsyymikompleksista, joissa on yhteensä 86 alayksikköä. Niitä koodaavat pääasiassa tumageenit (nDNA), mutta ensimmäisen entsyymikompleksin seitsemän alayksikköä (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), yksi kolmannesta (sytokromi b), kolme neljännestä (COI) , COII, COIII) ja kahta viidennestä (ATPaasi 6 ja 8) koodaavat mtDNA:n rakennegeenit. Siten sekä tumageenien (nDNA) että mitokondriogeenien (mtDNA) koodaamat entsyymikompleksit (eli proteiinit) ovat mukana tarjoamassa mitokondrioiden monipuolisia biokemiallisia toimintoja.

Huomautus! Tärkeimmät biokemialliset prosessit, jotka liittyvät energian aineenvaihduntaan ja esiintyvät mitokondrioissa ovat: trikarboksyylihappokierto (Krebsin kierto), rasvahappojen beetahapetus, karnitiinikierto, elektronien kuljetus hengitysketjussa ja oksidatiivinen fosforylaatio. Mikä tahansa näistä prosesseista voi häiriintyä ja aiheuttaa mitokondrioiden vajaatoimintaa.

Mitokondrioiden sairauden syy (jäljempänä MB). Mitokondrioiden genomin pääominaisuudet ovat geenien sytoplasminen periytyminen, rekombinaatioiden puuttuminen (eli geneettisen materiaalin uudelleenjärjestely yksittäisten segmenttien, alueiden, DNA:n kaksoiskierteiden vaihdon kautta) ja korkea mutaationopeus. Mitokondriogenomille on ominaista selvä epävakaus ja korkea nukleotidisubstituutioiden määrä, keskimäärin 10–17 kertaa suurempi kuin tumageenien mutaationopeus, ja siinä esiintyy usein somaattisia mutaatioita yksilön eliniän aikana. Välitön syy mitokondrioiden toimintahäiriöiden puhkeamiseen ja kehittymiseen on viat oksidatiivisessa fosforylaatiojärjestelmässä, korjausmekanismien epätäydellisyys, histonien puuttuminen ja vapaiden happiradikaalien läsnäolo, jotka ovat aerobisen hengityksen sivutuotteita.

Mitokondrioiden genomin mutaatioille on ominaista ilmiö [ !!! ] heteroplasmia, jossa (mitokondriaalisen periytymisen spesifisyydestä johtuen) solun jakautumisen seurauksena mutantti-mtDNA:n jakautuminen (joka vaihtelee laajasti - 1-99 %) tytärsolujen välillä tapahtuu satunnaisesti ja epätasaisesti, seurauksena mitkä kopiot mtDNA:sta, joka sisältää normaalin ja/tai mutanttialleelin. Samanaikaisesti kehon eri kudokset tai saman kudoksen naapurialueet voivat erota heteroplasmian asteelta, ts. mitokondrioiden esiintymisasteen ja suhteen mukaan kehon soluissa, joissa on sekä mutantti että normaali mtDNA (seuraavilla sukupolvilla joillakin soluilla voi olla vain normaalia mtDNA:ta, toisessa osassa vain mutanttia ja kolmannessa osassa - molempia mtDNA-tyyppejä) . Mutantti-mtDNA:ta sisältävien mitokondrioiden pitoisuus kasvaa vähitellen. Tämän "viivejakson" (englanniksi "lag" - viive) vuoksi tulevat potilaat saavuttavat usein sukukypsyyden (ja antavat jälkeläisiä, joilla on melkein aina samat mutaatiot mtDNA:ssa). Kun mtDNA:n mutanttikopioiden määrä solussa saavuttaa tietyn pitoisuuskynnyksen, solujen energia-aineenvaihdunta heikkenee merkittävästi ja ilmenee sairauden muodossa (huomaa: perinnöllisen MB:n ominaisuus on usein kaiken patologisen poissaolo. merkit potilaan elämän alussa).

Huomautus! Heteroplasmialle on ominaista mutantin ja normaalin mtDNA:n samanaikainen olemassaolo samassa solussa, kudoksessa tai elimessä, mikä määrää MB-ilmenemisen vakavuuden, luonteen ja iän. Muuttuneen mtDNA:n määrä voi myös lisääntyä iän myötä eri tekijöiden vaikutuksesta ja saavuttaa vähitellen tason, joka voi aiheuttaa taudin kliinisiä ilmenemismuotoja.

Yllä olevien kaksoismitokondriogenomin ominaisuuksien mukaisesti MB-perinnön tyyppi voi olla erilainen. Koska elimistössä oleva mtDNA on lähes yksinomaan äidin alkuperää, mitokondriaalisen mutaation välittyessä jälkeläisiin, sukutaulussa tapahtuu äidin tyyppistä perinnöllistä - kaikki sairaan äidin lapset ovat sairaita. Jos mitokondrioproteiinin synteesiä koodaavassa tumageenissä (nDNA) tapahtuu mutaatio, tauti tarttuu klassisten Mendelin lakien mukaan. Joskus mtDNA-mutaatio (yleensä deleetio) tapahtuu de novo ontogenian varhaisessa vaiheessa, ja sitten tauti ilmenee satunnaisena tapauksena.

Huomautus! Tällä hetkellä yli 100 pistemutaatiota ja useita satoja mtDNA:n rakenteellisia uudelleenjärjestelyjä tiedetään liittyvän tyypillisiin hermo-lihas- ja muihin mitokondriosiin oireyhtymiin, jotka vaihtelevat vastasyntyneen elämänvaiheen tappavista sairauksiin, jotka alkavat myöhään.

Määritelmä. MB voidaan luonnehtia mitokondrioiden geneettisten ja rakenne-biokemiallisten vaurioiden aiheuttamiksi sairauksiksi, joihin liittyy kudoshengityshäiriö ja sen seurauksena energia-aineenvaihdunnan systeeminen vika, jonka seurauksena energiariippuvaisimmin kudokset ja kudokset kohdistuvat. elimiin vaikuttavat useat eri yhdistelmät: aivot, luustolihakset ja sydänlihas (mitokondriaaliset enkefalomyopatiat), haima, näköelin, munuaiset, maksa. Kliinisesti näiden elinten häiriöt voidaan toteuttaa missä tahansa iässä. Samalla oireiden heterogeenisyys vaikeuttaa näiden sairauksien kliinistä diagnoosia. Tarve sulkea pois MB syntyy monisysteemisten ilmentymien läsnä ollessa, jotka eivät sovi tavanomaiseen patologiseen prosessiin. Hengitysketjun toimintahäiriöiden esiintymistiheys on arviolta 1/5-10 tuhatta ja 4-5/100 tuhatta vastasyntynyttä.

Semiotiikka. Neuromuskulaarista patologiaa MB:ssä edustavat yleensä dementia, kohtaukset, ataksia, optinen neuropatia, retinopatia, sensorineuraalinen kuurous, perifeerinen neuropatia ja myopatia. Noin 1/3:lla MB-potilaista on kuitenkin normaali älykkyys eikä hermo-lihasoireita. MB sisältää erityisesti Kearns-Sayren enkefalokardiomyopatian (retinitis pigmentosa, ulkoinen oftalmoplegia, täydellinen sydänkatkos); MERRF-oireyhtymä (myoklonusepilepsia, "revittyneet" punaiset kuidut); (mitokondriaalinen enkefalomyopatia, maitohappoasidoosi, aivohalvauksen kaltaiset episodit); Pearsonin oireyhtymä (enkefalomyopatia, ataksia, dementia, etenevä ulkoinen oftalmoplegia); NAPR-oireyhtymä (neuropatia, ataksia, retinitis pigmentosa); ja jotkin oftalmopaattisen myopatian muodot. Kaikkia näitä muotoja yhdistää myopaattinen oireyhtymä, joka ilmenee tavalla tai toisella.

Huomautus! MB:n kaksi pääasiallista kliinistä oiretta ovat patologiseen prosessiin osallistuvien elinten ja kudosten määrän lisääntyminen ajan myötä sekä keskushermoston lähes väistämätön vaurio. Kliinisten ilmenemismuotojen, mukaan lukien elinvauriot, ensi silmäyksellä, fysiologisesti ja morfologisesti toisiinsa liittymättömät, polymorfismi yhdistettynä eri ilmenemisjaksoihin ja sairauden oireiden tasaiseen etenemiseen iän myötä mahdollistavat [geneettisen] mtDNA-mutaation epäilyn.

Huomautus! Kliinisessä käytännössä kyky erottaa MB:n kliininen kuva yleisimmistä somaattisista, autoimmuuni-, endokriinisistä ja muista patologisista tiloista, joista suurin osa on hoidettavissa, on erittäin tärkeä. Ennen kuin potilaalle osoitetaan erityisiä geneettisiä ja biokemiallisia testejä mitokondrioiden patologian löytämiseksi, on suoritettava perusteellinen arvio sukuhistoriasta, rutiininomaisista kliinisistä ja laboratorio-instrumentaalisista tutkimusmenetelmistä.

Diagnostiikka . Minkä tahansa MB:n diagnosoinnin algoritmin tulisi sisältää seuraavat vaiheet: [ 1 ] tyypillisen kliinisen kuvan tunnistaminen mitokondrio-oireyhtymästä tai "selittämättömästä" multisysteemisestä vauriosta ja perinnöllinen historia, joka vahvistaa äidin perinnön tyypin; [ 2 ] lisädiagnostisella etsinnällä tulisi pyrkiä havaitsemaan mitokondrioiden toimintahäiriön yleisiä merkkiaineita: laktaatti-/pyruvaattipitoisuuden nousu veren seerumissa ja aivo-selkäydinnesteessä, hiilihydraatti-, proteiini-, aminohappo-aineenvaihduntahäiriöt sekä kliininen kuva, johon liittyy vähintään kolme näistä järjestelmistä patologisessa prosessissa: keskushermosto, sydän- ja verisuonijärjestelmä, lihakset, endokriiniset järjestelmät, munuaiset, näkö- ja kuuloelimet; [ 3 ] mitokondrioiden patologian kliinisten ja vahvistettujen laboratorio- ja instrumentaalisten merkkien tapauksessa suoritetaan veren lymfosyyttien PCR-analyysi mtDNA-pistemutaatioiden kohdennettua etsimistä varten; tutkimus, jota pidetään kultaisena standardina MB:n [sytopatioiden] diagnosoinnissa - luustolihasten biopsia histokemiallisilla, elektronimikroskooppisilla, immunologisilla ja molekyyligeneettisillä analyyseillä, joissa tyypillisiä muutoksia tapahtuu minkä tahansa MB:n kanssa (katso alla); [ 5 ] herkimmät testit MB:n diagnosoinnissa ovat menetelmät patologisen mtDNA-heteroplasmian tason arvioimiseksi eri elimissä ja kudoksissa: fluoresoiva PCR, kloonaus, denaturoiva korkean suorituskyvyn nestekromatografia, sekvensointi, Southern blot -hybridisaatio jne.

Potilaiden lihasbiopsianäytteiden histokemiallinen tutkimus, mukaan lukien trikromivärjäys Gomoryn menetelmällä, osoittaa MB:lle tyypillisiä muutoksia - myofibrillien repeytyneitä punaisia ​​säikeitä, jotka sisältävät suuren määrän lisääntyviä ja vaurioituneita mitokondrioita, jotka muodostavat agglomeraatteja lihaskuidun reunaa pitkin. . Tässä tapauksessa repeytyneiden punaisten kuitujen määrän biopsiassa tulee olla ≥ 2 %. Entsyymi-histokemiallinen analyysi osoittaa sytokromi C-oksidaasin puutteen 2 ja 5 %:ssa myofibrilleistä (alle 50-vuotiaille ja yli 50-vuotiaille potilaille) niiden kokonaismäärästä koepalanäytteissä. Sukkinaattidehydrogenaasin (SDH) aktiivisuuden histokemiallinen analyysi osoittaa myofibrillien CDH-positiivisen värjäytymisen (reagoituneet siniset kuidut), mikä yhdessä SDH-positiivisen valtimoiden seinämien värjäytymisen kanssa, jotka toimittavat verta lihaksille, osoittaa myosyyttimitokondrioiden suurta vauriota. Lihasbiopsianäytteiden elektronimikroskopiaa suoritettaessa määritetään patologiset sulkeumat, mitokondrioiden rakenteelliset uudelleenjärjestelyt, muutokset niiden muodossa, koossa ja lukumäärässä.

Huomautus! Huolimatta merkittävästä edistymisestä mtDNA:n geneettisten mutaatioiden löytämisen jälkeen, useimmilla kliinisessä käytännössä käytetyillä diagnostisilla menetelmillä on alhainen spesifisyys yksittäisille MB:ille. Siksi tietyn MB:n diagnostiset kriteerit koostuvat ensinnäkin spesifisten kliinisten ja morfologisten kuvioiden yhdistelmästä.

Hoidon periaatteet . MB:n (sytopatioiden) hoito on yksinomaan oireenmukaista, ja sen tarkoituksena on hidastaa taudin etenemisnopeutta sekä parantaa potilaiden elämänlaatua. Tätä tarkoitusta varten potilaille määrätään tavallinen lääkeyhdistelmä, mukaan lukien koentsyymi Q10, idebenoni - CoQ10:n synteettinen analogi, kreatiini, foolihappo, B2-, B6-, B12-vitamiinit ja muut lääkkeet, jotka parantavat solujen redox-reaktioita (elektronikantajalääkkeet hengitysketju ja energia-aineenvaihdunnan entsymaattisten reaktioiden kofaktorit). Nämä yhdisteet stimuloivat ATP-molekyylien synteesiä ja vähentävät vapaiden radikaalien prosessien aktiivisuutta mitokondrioissa. Sillä välin, systemaattisen katsauksen mukaan, useimpia MB:ssä käytettäviä antioksidanttisia ja metabolisia vaikutuksia omaavia lääkkeitä ei ole arvioitu suurissa satunnaistetuissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. Siksi on vaikea arvioida niiden terapeuttisen vaikutuksen vakavuutta ja merkittävien sivuvaikutusten esiintymistä.

Lue lisää MB:stä seuraavista lähteistä:

artikkeli "Neuromuskulaarinen patologia mitokondriosairauksissa" L.A. Saykova, V.G. Pustozerit; Pietarin Roszdravin jatkokoulutuksen lääketieteellinen akatemia (lehti "Bulletin of the St. Petersburg Medical Academy of jatkokoulutus" 2009) [lue];

artikkeli "Ei-inflammatoriset krooniset sairaudet ja ihmisen mitokondriogenomin mutaatiot" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A. Yu. Postnov; Skolkovon innovaatiokeskus. Ateroskleroosin tutkimuslaitos, Moskova; Venäjän lääketieteen akatemian yleisen patologian ja patofysiologian tutkimuslaitos GBOU, Moskova; Kliinisen kardiologian instituutti. A.L. Myasnikova FGBU RKNPK Venäjän federaation terveys- ja sosiaalisen kehityksen ministeriöstä (aikakauslehti "Cardiology Bulletin" nro 1, 2012) [lue];

artikkeli "Mitokondriaalinen DNA ja ihmisen perinnöllinen patologia" N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Lääketieteellisen biologian laitos, valtion laitos "Crimean State Medical University, joka on nimetty I.I. SI. Georgievsky", Simferopol ("Tauride Medical and Biological Bulletin" -lehti, nro 4, 2010) [lue];

artikkeli "Mitokondrioiden genomi ja ihmisen mitokondriotaudit" I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaja, R.I. Sukernik; Chemical Biology and Fundamental Medicine -instituutti, Venäjän tiedeakatemian Siperian haara, Novosibirsk (lehti "Molecular Biology" nro 5, 2010) [lue];

artikkeli "Prospects for Mitochondrial Medicine", kirjoittanut D.B. Zorov, N.K. Isaev, E. Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskovan valtionyliopisto M.V. Lomonosov, Fysikaalisen ja kemiallisen biologian instituutti, joka on nimetty A.I. A.N. Belozersky, Mitoengineeringin tutkimuslaitos, Lasertutkimuskeskus, Biotekniikan ja bioinformatiikan tiedekunta; Venäjän kansallinen lääketieteellinen tutkimusyliopisto. N.I. Pirogov ("Biochemistry" -lehti nro 9, 2013) [lue];

artikkeli "Aivohalvaukset mitokondriosairauksissa" N.V. Pizov; Hermostautien osasto, jossa on neurokirurgian ja lääketieteellisen genetiikan kursseja, SBEI HPE "Jaroslavlin osavaltion lääketieteellinen akatemia" (lehti "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" nro 2, 2012) [lue];

artikkeli "Tumakoodattujen mitokondriosairauksien diagnosointi ja ehkäisy lapsilla" E.A. Nikolaev; Research Clinical Institute of Pediatrics, Moskova (Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics, nro 2, 2014) [lue];

artikkeli "Epilepsia lapsilla, joilla on mitokondriosairauksia: diagnoosin ja hoidon piirteet" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Venäjän kansallinen lääketieteellinen tutkimusyliopisto. N.I. Pirogov Venäjän terveys- ja sosiaalisen kehityksen ministeriöstä, Moskova (lehti "Epilepsia ja kohtaushäiriöt" nro 2, 2012) [lue];

artikkeli "Mitokondrioiden patologia ja mielenterveyshäiriöiden patogeneesin ongelmat" V.S. Sukhorukov; Moskovan Rosmedtekhnologiin pediatrian ja lastenkirurgian tutkimuslaitos (Journal of Neurology and Psychiatry, nro 6, 2008) [lue];

artikkeli "Algoritmi mitokondrioiden enkefalomyopatioiden diagnosoimiseksi" S.N. Illarioshkin (Nervous Diseases -lehti nro 3, 2007) [lue];

artikkeli "Todelliset ongelmat mitokondriohäiriöiden hoidossa", kirjoittanut V.S. Sukhorukov; Venäjän terveysministeriön liittovaltion budjettilaitos "Moskovan pediatrian ja lastenkirurgian tutkimuslaitos" (lehti "Effective Pharmacotherapy. Pediatrics" nro 4, 2012 [lue];

artikkeli "Leukoenkefalopatia, jossa vallitsee aivorungon, selkäytimen vaurio ja lisääntynyt laktaatti MR-spektroskopiassa (kliininen havainto)" V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; St. Petersburg Pediatric Medical University, St. Petersburg, Venäjä (lehti "Neurosurgery and Neurology of Children" nro 1, 2013) [lue];

opetusapu lääketieteellisten yliopistojen lääketieteellisen diagnostisen tiedekunnan kolmannen vuoden opiskelijoille "Perinnölliset mitokondriaalitaudit" T.S. Ugolnik, I. V. Manaenkova; Oppilaitos "Gomel State Medical University", patologisen fysiologian laitos, 2012 [lue];

nopeasti: Mitokondrioiden sairaudet(neurodegeneraatio) - sivustolle, jossa on 17 linkkiä lähteisiin (artikkelit, esitykset jne.).

© Laesus De Liro

Ei niin kauan sitten mitokondrioiden toimintahäiriöitä koskevat kysymykset kiinnostavat vain tutkijoita ja yksittäisiä hoitavia lääkäreitä. Jo jonkin aikaa biolääketieteellistä lähestymistapaa käyttävät lääkärit ja ASD-lasten vanhemmat ovat alkaneet puhua siitä yhä enemmän.

Mitokondriokompleksi on osa soluista, jotka vastaavat energian tuotannosta. Mitokondrioiden toimintahäiriö nähdään yhtenä mahdollisista syistä moniin autismin ilmenemismuotoihin.

Huomaan heti, että mitokondrioista on yksinkertaisesti valtava määrä tietoa, joka on systematisoitava, yleistettävä ja luotava toimiva malli. Genetiikka, monimutkaiset kemialliset reaktiot, elektronien liikkeet ja solukalvojen läpäisevyys - kaikki nämä kysymykset liittyvät mitokondrioiden toiminnan tehokkuuden ongelmaan ASD-potilailla.

Monilla autistisilla lapsilla on samanlaisia ​​oireita, jotka voivat johtua riittämätön soluenergia:

• Sileiden lihasten alhainen aktiivisuus. Tämä on erityisen haitallista ruoansulatuskanavan toiminnalle, mikä johtaa refluksiin (vatsan sisällön refluksointi ruokatorveen), dyskinesioihin, ummetukseen ja hiivojen liikakasvuun, koska ruoka pysyy pitkään suolistossa.
• Yleinen lihasheikkous. Tämä johtaa kömpelyyteen ja huonoihin motorisiin taitoihin, mikä puolestaan ​​​​aiheuttaa kehitysviiveitä.
• Kehon detoksifikaation tehon heikkeneminen. Detoksifikaatiota suorittavat elimet, kuten maksa, vaativat erittäin paljon energiaa. . Jos ei, kaikkia myrkkyjä ei käsitellä. Seurauksena on, että keho myrkytetään yhä enemmän ja ruoan ja veden mukana tulevat mahdollisesti haitalliset aineet vaikuttavat odottamattoman voimakkaasti.
• Riittämätön energian saanti hermostoon. Tämä johtaa signaalien vääristymiseen aistijärjestelmässä. Kun hermoimpulssit aivoista lihaksiin kulkevat erittäin vaikeasti, se haittaa entisestään liikkeiden sujuvuutta ja selkeyttä.
• Aivosolujen energiapotentiaali vähenee. Aivot, joilta puuttuu riittävästi energiaa, eivät pysty täysin suorittamaan toimintojaan: tuottaa ja imeä välittäjäaineita, kasvattaa uusia soluja, päästä eroon vanhoista ja välittää signaaleja. Tämän seurauksena voidaan havaita muisti- ja keskittymisongelmia.

Jos lapsella on lueteltuja oireita, sitten lääkärin tehtävänä on tarkastaa kaikkien elimistön järjestelmien toiminta ja päättää, ovatko mitokondrioiden toiminnan laboratoriotutkimukset tarpeellisia.

Lue myös Ruokavalion vaikutus autismin etenemiseen: mistä ja miten etsiä parannusmahdollisuuksia

Voidaan olettaa, että kaikki ASD:hen liittyvät olosuhteet eivät ole peruuttamattomia. Tiettyjen puutteiden kyllästyminen, mukaan lukien mitokondrioiden toimintahäiriöt, antaa lapsen keholle energiaa, jota siitä kipeästi puuttuu.

Tämän seurauksena voimme havaita lähes kaikkien kehon järjestelmien toiminnan paranemista, mikä lisää potilaan oppimiskykyä ja helpottaa hänen integroitumistaan ​​yhteiskuntaan.

Luettelo tekijöistä ja aineista, jotka johtavat mitokondrioiden toiminnan heikkenemiseen:

• infektiot, erityisesti virusinfektiot;
• tulehdusprosessi;
• lämpöä;
• kuivuminen;
• pitkäaikainen nälkä;
• äärimmäinen kuumuus tai kylmä;

• parasetamoli;
• ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet;
• antipsykootit;
• masennuslääkkeet;
• epilepsialääkkeet;
• anestesia;
• raskasmetallit;
• hyönteismyrkyt;
• tupakan savu.

ASD-lasten vanhempien tulee välttää seuraavia asioita:

1. Lasten alkoholinkäyttö
2. Lasten pitäminen tupakansavun lähellä
3. Aterioiden syöminen mononatriumglutamaatilla (melkein kaikki jalostetut elintarvikkeet, joita löytyy supermarkettien hyllyiltä)
4. Parasetamolin korkea kuume (ota sen sijaan ibuprofeeni, joka on turvallisempaa)
5. Antipsykoottien ottaminen.

Tässä on luettelo antibiootteja jotka heikentävät mitokondriojärjestelmän toimintaa:

• linetsolidi
• Rifampisiini
• Tetrasykliini
• kloramfenikoli
• Imipeneemi
• Penisilliini
• Kefalosporiinit

• Kinolonit (siprofloksasiini, levofloksasiini, ofloksasiini)
• Makrolidit (atsitromysiini, klaritromysiini, erytromysiini)
• Sulfaniamidi-kotrimoksatsoli

Mitokondriohäiriöitä hoidetaan parhaiten:

1. Ketogeeninen ruokavalio (paljon rasvaa, riittävästi proteiinia, vähän hiilihydraatteja)
2. Vitamiinien ja ravintolisien käyttö tilanteen korjaamiseksi:

• B12-vitamiini ihonalaisena injektiona
• B-vitamiinikompleksi, kuten B-50. Nämä ovat kaikki B-vitamiineja 50 mg kutakin
• S-adenosyylimetioniini (SAM, ademetioniini)
• L-kysteiini ja glutationi
• Koentsyymi Q10
• Ginkgo biloba -uute
• Antioksidanttikompleksit, jotka sisältävät A-, C-, E-vitamiinia ja kivennäisaineita seleeniä ja sinkkiä

Lääkärit alkoivat tarkkailla mitokondrioiden sairauksien ilmenemistä 1900-luvulla. Asiantuntijat ovat tunnistaneet yli 50 sairaustyyppiä, jotka liittyvät mitokondrioihin vaikuttaviin häiriöihin, pyrkiessään määrittämään, mikä voisi aiheuttaa mitokondrioiden sairauksia.

Syistä riippuen mitokondrioiden sairauksia on kolme pääalaryhmää, nimittäin:

• Mitokondrioiden DNA:n mutaatioiden aiheuttamat sairaudet. Tällaiset viat liittyvät eri elementtien pistemutaatioon ja periytyvät pääasiassa äidiltä. Myös rakenteellinen dislokaatio voi aiheuttaa sairauksia. Tähän sairausluokkaan kuuluvat Kearns-Sayren, Pearsonin, Leberin jne. perinnölliset oireyhtymät.
• Tuman DNA:n tason vioista johtuvat sairaudet. Mutaatiot johtavat mitokondrioiden toiminnan häiriintymiseen. Lisäksi ne voivat aiheuttaa negatiivisia muutoksia syklisessä biokemiallisessa prosessissa mukana olevissa entsyymeissä, erityisesti kehon solujen hapessa. Näitä ovat Luftin ja Alpersin oireyhtymät, diabeettiset sairaudet jne.
• Sairaudet, jotka johtuvat ydin-DNA:n tason virheistä ja aiheuttavat sen seurauksena mitokondrion DNA:n sekundaarista muodonmuutosta. Toissijaisten muutosten luettelo sisältää maksan vajaatoiminnan ja oireyhtymät, kuten De Toni-Debre-Fanconin tunnistaman.

Oireet

Pitkän ajan kuluessa mutaatiot ja niiden seurauksena mitokondriotaudit eivät välttämättä ilmene alaikäisellä potilaalla. Ajan myötä epäterveiden organellien kertyminen kuitenkin lisääntyy, minkä seurauksena tietyn taudin ensimmäiset merkit alkavat ilmaantua.

Koska mitokondrioryhmän sairaudet edustavat kokonaista patologioiden ryhmää, näiden sairauksien merkit vaihtelevat merkittävästi riippuen siitä, mitkä lapsen kehon elimet ja järjestelmät ovat vaurioituneet. Ottaen huomioon mitokondrioiden vikojen ja energiatoiminnan välisen yhteyden, voidaan tunnistaa erityinen hermo- ja lihasjärjestelmän vaurioituminen.

Lihasjärjestelmän patologian tunnusomaisista merkeistä voidaan tunnistaa:

• Motorisen toiminnan rajoitus tai täydellinen puuttuminen lihasheikkouden tai, kuten tätä tilaa kutsutaan, myopatiasta johtuvasta kyvyttömyydestä suorittaa normaalia toimintaa.
• Vähentynyt verenpaine.
• Kipuoireyhtymä tai lihaskouristukset, joihin liittyy voimakasta kipua.

Lapsilla ilmenee ensisijaisesti päänsärkyä, voimakasta ja toistuvaa oksentelua sekä heikkoutta vähäisen fyysisen rasituksen jälkeen.

Jos puhumme hermoston vaurioista, seuraavat ilmenemismuodot tapahtuvat:

• viive psykomotorisessa kehityksessä;
• kyvyttömyys suorittaa toimia, joista lapsi selviytyi aiemmin - kehityksen regressio;
• kouristuskohtaukset;
• apnean ja takypnean jaksolliset ilmenemismuodot;
• toistuva tajunnan menetys ja joutuminen koomaan;
• muutokset happo-emästasapainossa;
• muutos kävelyssä.

Vanhemmilla lapsilla voit havaita tunnottomuutta, halvaantumista, tuntokyvyn menetystä, aivohalvauksen kaltaisia ​​kohtauksia, patologioita tahattomien liikkeiden muodossa jne.

Aistielinten osallistuminen ilmaistaan ​​näkötoiminnan heikkenemisenä, ptoosina, kaihina, verkkokalvon ja näkökentän vaurioina, kuulon heikkenemisenä tai neurosensorisen luonteen täydellisenä kuuroina. Lapsen kehon elinten vauriot ilmenevät sydämen, maksan, munuaisten ja haiman ongelmina. Mitä tulee endokriiniseen järjestelmään liittyviin sairauksiin, tässä on huomioitu:

• kasvun ja seksuaalisen kehityksen hidastuminen,
• elimistön vähentynyt glukoosin tuotanto,
• kilpirauhasen toimintahäiriö,
• muut aineenvaihduntaongelmat.

Lapsen mitokondrioiden sairauksien diagnoosi

Mitokondrioiden sairauksien diagnosoimiseksi lääkäri tutkii historian, suorittaa fyysisen tutkimuksen, jossa tutkitaan ennen kaikkea lapsen voimaa ja kestävyyttä. Lisäksi määrätään neuropatologin tutkimus, joka sisältää näön, refleksien, puheen ja kognitiivisten kykyjen arvioinnin. Erikoisanalyysien avulla - lihasbiopsia, MRS ja niin edelleen - vahvista epäilykset. Myös tietokone- ja magneettikuvausta ja DNA-diagnostiikkaa tehdään geneetikkojen konsultaatiolla.

Komplikaatiot

Mitokondriovaurioiden vaara riippuu sairauden tyypistä. Esimerkiksi kun lihasjärjestelmä on vaurioitunut, on olemassa täydellinen halvaantuminen ja vamma, mukaan lukien älyllinen regressio.

Hoito

Mitä voit tehdä

Vanhempien ensiapu riippuu siitä, mitkä ovat taudin ilmenemismuodot. Joka tapauksessa, jos on pienintäkään epäilyä ja poikkeamia normista, on tarpeen ottaa yhteyttä asiantuntijaan ja selvittää, mitä tehdä taudille, jos se on olemassa.

Mitä lääkäri tekee

Sairauden tyypistä riippumatta sitä voidaan hoitaa antamalla energia-aineenvaihduntaa normalisoivia lääkkeitä. Lisäksi lapselle määrätään oireenmukaista ja erikoishoitoa tietylle sairaudelle määrätyllä tavalla. Fyysiset harjoitukset ja fysioterapiatoimenpiteet auttavat parantamaan patologioita nopeammin tai normalisoivat potilaan tilaa.

Ennaltaehkäisy

Mitokondriotauteja ei voida estää, koska ne esiintyvät geneettisellä tasolla. Ainoa tapa minimoida riskejä on noudattaa terveellisiä elämäntapoja ilman huonoja tapoja.

Avainsanat

VASTASYNTYVÄT LAPSET / MITOKONDRIALLINEN SAIRAUS / MTDNA-JÄTESYNDROMI TYYPPI 13 / Enkefalomyopatia/ LAKTAATTIASIDOOSI / NEONONATAL ILMOITUS/ GENE FBXL4 / VASTASYNTYMÄT / MITOKONDRIHÄIRIÖ / 13 TYYPPI MTDNA DEPLETION -SYNDROME/ enkefalomyopatia / maitohappoasidoosi / vastasyntyneen ilmeneminen / FBXL4-GEENI

huomautus tieteellinen artikkeli kliinisestä lääketieteestä, tieteellisen työn kirjoittaja - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Kliininen havainto lapsesta varhain vastasyntyneen ilmentymä harvinainen perinnöllinen sairaus, mitokondriaalisen DNA:n ehtymisoireyhtymä (mtDNA) tyyppi 13, laboratoriossa vahvistettu Venäjällä. FBXL4-geenin mutaatiot aiheuttavat häiriöitä mtDNA:n replikaatiossa ja mitokondrioiden hengitysketjukompleksien toiminnan vähenemistä, mikä johtaa eri elinten ja järjestelmien, ensisijaisesti lihasjärjestelmän ja aivojen, toiminnalliseen tilaan. Lapsella todettiin synnytystä edeltävässä vaiheessa hydronefroosi oikealla, aivojen subependymaaliset kystat, osittainen suolitukos polyhydramnionin taustalla. Kunto heikkeni jyrkästi ensimmäisen elinpäivän loppua kohden. Sepsiksen kliininen oireyhtymä, voimakas masennusoireyhtymä, lihasten hypotensio, dekompensoitunut metabolinen maitohappoasidoosi, mitokondriomarkkerien pitoisuus veriplasmassa ja virtsassa lisääntyi sekä muutoksia aivojen tyviganglioissa. Erotusdiagnoosi tehtiin perinnöllisille sairauksille, jotka etenivät maitohappoasidoosin kanssa esiintyvän "sepsiksen kaltaisen" oirekompleksin tyypin mukaan: ryhmä aminohappojen, orgaanisten happojen aineenvaihduntahäiriöitä, rasvahappojen ß-hapetushäiriöitä, mitokondrioiden sairauksia hengitysketju, glykogeenisairaus. mtDNA:n ehtymisoireyhtymä tyyppi 13 on epäsuotuisa ennuste, mutta tarkka diagnoosi on äärimmäisen tärkeä lääketieteellisen geneettisen neuvonnan kannalta ja auttaa estämään sairaan lapsen uudelleensyntymisen perheeseen.

Liittyvät aiheet kliinisen lääketieteen tieteelliset artikkelit, tieteellisen työn kirjoittaja - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

• Mitokondrioiden deoksiguanosiinikinaasin puutos

  2009 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Zakharova Ekaterina Jurievna, Tsygankova Polina Georgievna, Chegletsova Elena Vladimirovna, Gotye Sergey Vladimirovich, Tsirulnikova Olga Martenovna

• Subakuutti nekrotisoiva enkefalomyeliitti. Kliiniset havainnot

  2016 / Onegin E.V., Berdovskaya A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Subakuutti nekrotisoiva enkefalomyopatia

  2009 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Jurjevna, Kharlamov Dmitri Aleksejevitš, Ilyina Elena Stepanovna, Sukhorukov Vladimir Sergeevich, Balina Elena Albertovna, Luzin Anatoly Vladimirovich, Tsygankova Polina Georgievna

• Gammapolymeraasigeenin mutaatioiden aiheuttamien mitokondrioiden enkefalomyopatioiden kliininen polymorfismi

  2012 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Jurjevna, Tsygankova Polina Georgievna, Abrukova Anna Viktorovna, Politova Ekaterina Alekseevna, Balabanova Vera Antonidovna, Pechatnikova N.L., Savvin Dmitry Anatolyevich, Varden Pilia Aleksandry Anatolyevich, Kholovich

• Epilepsia melas-oireyhtymässä

  2009 / Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Nikiforova N.V., Mikhailova S.V., Chadaev V.A., Alikhanov A.A., Ryzhkov B.N., Petrukhin A.S.

• Entsyymien sytokemiallisen aktiivisuuden tutkimuksen diagnostinen arvo perinnöllisissä mitokondriosairauksissa

  2017 / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Asyylikoentsyymin, erittäin pitkäketjuisten rasvahappojen dehydrogenaasin, puute

  2014 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Nikitina Irina Vladimirovna, Orlovskaya Irina Vladimirovna, Zakharova Ekaterina Jurievna, Baidakova Galina Viktorovna, Ionov Oleg Vadimovich, Amirkhanova Dzhenneta Yunusovna, Levadnaya Anna Viktorovna

• Mitokondriaaliset sairaudet lasten neurologisessa käytännössä (kliininen havainto)

  2014 / Prygunova Tatyana Mikhailovna, Radaeva Tatyana Mikhailovna, Stepanova Elena Jurievna

• Aivohalvaukset mitokondriosairauksissa

  2012 / Pizova N.V.

• Harvinaiset mitokondrioiden DNA-muunnelmat lapsella, jolla on enkefalomyopatia

  2016 / Voronkova Anastasia Sergeevna, Litvinova Natalia Aleksandrovna, Nikolaeva Ekaterina Aleksandrovna, Sukhorukov Vladimir Sergeevich

Artikkeli kertoo harvinaisen geneettisen sairauden mitokondriaalisen DNA:n ehtymisoireyhtymän varhaisen vastasyntyneen ilmenemismuodon kliinisestä tapauksesta, joka on vahvistettu laboratoriossa Venäjällä. FBXL4:n, joka koodaa orpoa mitokondrioiden F-box-proteiinia, mutaatiot, jotka osallistuvat mitokondrion DNA:n (mtDNA) ylläpitoon, mikä lopulta johtaa mtDNA:n replikaation häiriintymiseen ja mitokondrioiden hengitysketjukompleksien aktiivisuuden vähenemiseen. Se on syy poikkeavuuksiin kliinisesti vaikuttavissa kudoksissa, ennen kaikkea lihasjärjestelmässä ja aivoissa. Meidän tapauksessamme todettiin synnytystä edeltävä hydronefroosi oikealla, aivojen subpendimaaliset kystat, osittainen suolitukos ja polyhydramnion. Vauvan tila syntyessään oli tyydyttävä ja huononi dramaattisesti ensimmäisen elinpäivän loppua kohden. Kliininen esitys sisältää sepsiksen kaltaisen oireyhtymän, vastasyntyneen masennusta, lihasten hypotoniaa, jatkuvaa dekompensoitunutta maitohappoasidoosia, mitokondriomarkkerien pitoisuuden kasvua veriplasmassa ja virtsassa sekä muutoksia aivojen tyviganglioissa. Aivojen kuvantaminen magneettikuvauksella (MRI) osoitti maailmanlaajuisen tilavuuden pienenemisen erityisesti subkortikaalisen ja periventrikulaarisen valkoisen aineen osalta, jossa oli merkittävää epänormaalia signaalia kahdenvälisissä tyviganglioissa ja aivorungossa, johon liittyy viivästynyt myelinaatio. Erotusdiagnoosi tehtiin perinnöllisille sairauksille, jotka esiintyvät "sepsiksen kaltaisena" oireyhtymänä, johon liittyi maitohappoasidoosi: ryhmä aminohappojen, orgaanisten happojen aineenvaihduntahäiriöitä, rasvahappojen ß-hapetushäiriöitä, hengityselinten mitokondrioketjuhäiriöitä ja glykogeenin varastointisairaus. Diagnoosi vahvistettiin NGS:n (Next Generation Sequencing) avulla suoritetun 62 mytokondriumgeenin sekvensointianalyysin jälkeen. Ilmoitetulla taudilla on epäsuotuisa ennuste, mutta tarkka diagnoosi on erittäin tärkeä geneettisen neuvonnan kannalta ja auttaa estämään sairaan lapsen uudelleensyntymisen perheeseen.

Tieteellisen työn teksti aiheesta "Mitokondrion DNA:n ehtymisoireyhtymää sairastavan potilaan kliininen havainnointi"

Kliininen havainto potilaasta, jolla on mitokondriaalisen DNA:n ehtymisoireyhtymä

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3, L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov 2

1FGBU "Synnitysten, gynekologian ja perinatologian tieteellinen keskus, joka on nimetty akateemikko V.I. Kulakov» Venäjän federaation terveysministeriöstä, Moskova;

2FGBNU "Medical Genetic Research Center", Moskova;

3FGAOU HE ensimmäinen Moskovan osavaltion lääketieteellinen yliopisto. NIITÄ. Sechenov Venäjän federaation terveysministeriöstä, Moskova, Venäjä

Kliininen tapaus mitokondrioiden DNA:n ehtymisestä

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3,

L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov 2

1 "Synnitysten, gynekologian ja perinatologian tutkimuskeskus" Venäjän federaation terveysministeriö 2FSBI "Lääketieteellisen genetiikan tutkimuskeskus"

3 Ensimmäinen Moskovan valtion lääketieteellinen yliopisto I.M. Sechenov terveysministeriöstä

Artikkelissa esitetään kliininen havainto lapsesta, jolla on varhainen vastasyntyneen ilmentymä harvinaisesta perinnöllisestä sairaudesta - mitokondriaalisen DNA:n ehtymisoireyhtymästä (mtDNA) tyyppi 13, laboratoriossa varmistettu Venäjällä. FBXL4-geenin mutaatiot aiheuttavat häiriöitä mtDNA:n replikaatiossa ja mitokondrioiden hengitysketjukompleksien toiminnan vähenemistä, mikä johtaa eri elinten ja järjestelmien, ensisijaisesti lihasjärjestelmän ja aivojen, toiminnalliseen tilaan. Lapsella todettiin synnytystä edeltävässä vaiheessa hydronefroosi oikealla, aivojen subependymaaliset kystat, osittainen suolitukos polyhydramnionin taustalla. Kunto heikkeni jyrkästi ensimmäisen elinpäivän loppua kohden. Sepsiksen kliininen oireyhtymä, voimakas masennusoireyhtymä, lihasten hypotensio, dekompensoitunut metabolinen maitohappoasidoosi, mitokondriomarkkerien pitoisuuden nousu veriplasmassa ja virtsassa sekä muutoksia tyviganglioiden alueella aivoista. Erotusdiagnoosi tehtiin perinnöllisille sairauksille, jotka etenivät maitohappoasidoosin kanssa esiintyvän "sepsiksen kaltaisen" oirekompleksin tyypin mukaan: ryhmä aminohappojen, orgaanisten happojen aineenvaihduntahäiriöitä, rasvahappojen p-hapetushäiriöitä, mitokondrioiden hengityselinten sairaudet ketju, glykogeenisairaus. Tyypin 13 mtDNA-depletio-oireyhtymän ennuste on epäsuotuisa, mutta tarkka diagnoosi on erittäin tärkeä lääketieteellisessä geneettisessä neuvonnassa ja auttaa estämään sairaan lapsen uudestisyntymistä perheeseen.

Avainsanat: vastasyntyneet, mitokondriaalinen sairaus, tyypin 13 mtDNA-depletio-oireyhtymä, enkefalomyopatia, maitohappoasidoosi, vastasyntyneen ilmentymä, FBXL4-geeni.

Lainaus: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Kliininen havainto potilaasta, jolla on mitokondriaalisen DNA:n ehtymisoireyhtymä. Rosvestn perinatoli ja lastenlääkäri 2017; 62:(5): 55-62. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Tiivistelmä: Artikkelissa kerrotaan kliinisestä tapauksesta, jossa harvinaisen geneettisen sairauden - mitokondriaalisen DNA:n ehtymisoireyhtymän - varhainen vastasyntyneen ilmentymä on vahvistettu laboratoriossa Venäjällä. FBXL4:n, joka koodaa orpoa mitokondrioiden F-box-proteiinia, mutaatiot, jotka osallistuvat mitokondrion DNA:n (mtDNA) ylläpitoon, mikä lopulta johtaa mtDNA:n replikaation häiriintymiseen ja mitokondrioiden hengitysketjukompleksien aktiivisuuden vähenemiseen. Se "syy poikkeavuuksiin kliinisesti vaikuttaneissa kudoksissa, ennen kaikkea lihasjärjestelmässä ja aivoissa. Meidän tapauksessamme oikealla hydronefroosi, aivojen subpendimaaliset kystat, osittainen suolistotukos ja polyhydramnionit todettiin synnytystä edeltäväksi. Vauvan tila klo. Synnytys oli tyydyttävä ja paheni dramaattisesti ensimmäisen elinpäivän loppua kohti. Kliininen esitys sisältää sepsiksen kaltaisen oireyhtymän, vastasyntyneen masennusta, lihasten hypotoniaa, jatkuvaa dekompensoitunutta maitohappoasidoosia, mitokondriomarkkerien pitoisuuden kasvua veriplasmassa ja virtsassa sekä muutoksia aivojen tyviganglioissa. Aivojen kuvantaminen magneettikuvauksella (MRI) osoitti maailmanlaajuisen tilavuuden pienenemisen erityisesti subkortikaalisen ja periventrikulaarisen valkoisen aineen osalta, jossa oli merkittävää epänormaalia signaalia kahdenvälisissä tyviganglioissa ja aivorungossa, johon liittyy viivästynyt myelinaatio. Erotusdiagnoosi tehtiin perinnöllisille sairauksille, jotka esiintyvät "sepsiksen kaltaisena" oireyhtymänä, johon liittyi maitohappoasidoosi: ryhmä aminohappojen, orgaanisten happojen aineenvaihduntahäiriöitä, rasvahappojen p-hapetushäiriöitä, hengityselinten mitokondrioketjuhäiriöitä ja glykogeenin varastointisairaus. Diagnoosi vahvistettiin NGS:n (Next Generation Sequencing) avulla suoritetun 62 mytokondriumgeenin sekvensointianalyysin jälkeen. Ilmoitetulla taudilla on epäsuotuisa ennuste, mutta tarkka diagnoosi on erittäin tärkeä geneettisen neuvonnan kannalta ja auttaa estämään sairaan lapsen uudelleensyntymisen perheeseen.

Avainsanat: vastasyntyneet, mitokondriohäiriö, 13-tyypin mtDNA-depletio-oireyhtymä, enkefalomyopatia, maitohappoasidoosi, vastasyntyneen ilmentymä, FBXL4-geeni.

Lainaus: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Kliininen tapaus FBXL4:ään liittyvästä enkefalomyopaattisesta mitokondrio-DNA:n ehtymisestä. Ros Vestn Perinatal i Pediatr 2017; 62:(5): 55-62 (venäjäksi). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Mitokondriot ovat monimutkaisia ​​organelleja, joilla on keskeinen rooli solujen homeostaasissa. Ne ovat pääasiallinen solunsisäisen energiasynteesin lähde ATP-molekyylien muodossa, ovat tiiviisti mukana kalsiumin ja vapaiden radikaalien aineenvaihdunnan prosesseissa ja osallistuvat myös apoptoosiin. Kudokset ja elimet, erityisesti näistä toiminnoista riippuvaiset, kärsivät ensimmäisinä mitokondriosairauksista - tämä vaikuttaa eniten lihaskudokseen, hermostoon ja hormonitoimintaan. Useimmat mitokondriotaudit ovat luonteeltaan eteneviä, mikä johtaa vammautumiseen ja ennenaikaiseen kuolemaan. Nämä sairaudet luokitellaan harvinaisiksi, ja niiden esiintyvyys on 1–1,5: 5 000–10 000 vastasyntynyttä. Mitokondriotaudit voivat kehittyä missä iässä tahansa. Noin 30 % tapauksista ilmenee vastasyntyneen aikana.

Geneettisen luokituksen mukaan mitokondriotaudit jaetaan seuraaviin ryhmiin: 1) mitokondrion DNA:n (mtDNA) pistemutaatioiden aiheuttamat sairaudet - MELAS-, MERRF-, LHON-, NARP-oireyhtymät, joissa on äidin perinnöllistä; 2) yksittäisten suurten mtDNA-uudelleenjärjestelyjen aiheuttamat sairaudet - Kearns-Sayren, Pearsonin oireyhtymät; 3) sairaudet, jotka liittyvät rakenneproteiinien tumageenien mutaatioihin

Kirjeenvaihtoosoite: Degtyareva Anna Vladimirovna - lääketieteen tohtori, johtaja. akateemikko V.I. nimetyn synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellisen keskuksen neonatologian ja pediatrian osaston kliinisessä työssä. Kulakova, prof. Neonatologian laitos, ensimmäinen Moskovan osavaltion lääketieteellinen yliopisto, joka on nimetty I.M. Sechenova, ORCID 0000-0003-0822-751X Stepanova Ekaterina Vladimirovna - Synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellisen keskuksen asukas, joka on nimetty akateemikko V.I. Kulakova Dorofeeva Elena Igorevna - lääketieteen kandidaatti, johtaja. akateemikko V.I. nimetyn synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellisen keskuksen vastasyntyneiden kirurgian osaston kliinisestä työstä. Kulakova

Narogan Marina Viktorovna - lääketieteen tohtori, johtava professori tieteellinen yhteistyökumppani Vastasyntyneiden ja keskosten patologian laitos, Neonatologian ja pediatrian osasto, Synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellinen keskus nimetty akateemikko V.I. Kulakova, prof. Neonatologian laitos, ensimmäinen Moskovan osavaltion lääketieteellinen yliopisto, joka on nimetty I.M. Sechenova Lyubov Vitalievna Ushakova - lääketieteen kandidaatti, synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellisen keskuksen neonatologian ja pediatrian osaston tieteellisen neuvoa-antavan pediatrian osaston neurologi, joka on nimetty akateemikko V.I. Kulakova

Puchkova Anna Aleksandrovna - Ph.D., johtaja. akateemikko V.I. nimetyn synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellisen keskuksen neonatologian ja pediatrian osaston tieteellisen neuvoa-antavan pediatrian osaston kliinisestä työstä. Kulakova

Bychenko Vladimir Gennadievich - lääketieteen kandidaatti, johtaja. Akateemikko V.I. nimetyn synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellisen keskuksen säteilydiagnostiikan osasto Kulakova 117997 Moskova, st. Akateemikko Oparin, 4

Itkis Yulia Sergeevna - Lääketieteellisen geneettisen tutkimuskeskuksen tutkija

Krylova Tatyana Dmitrievna - lääketieteellisen geneettisen tutkimuskeskuksen laboratoriogeneetikko

Bychkov Igor Olegovich - lääketieteellisen geneettisen tutkimuskeskuksen jatko-opiskelija 115478 Moskova, st. Moskvorechye, 1

mitokondrioiden hengitysketju, - Leen oireyhtymä, infantiili enkefalomyopatia, joka periytyy autosomaalisesti resessiivisesti tai X-kytkettynä; 4) sairaudet, jotka liittyvät mutaatioihin kantajaproteiinien ja mitokondrioiden hengitysketjukompleksien kokoajien tumageeneissä - Leen oireyhtymä, infantiilit enkefalomyopatiat, jotka periytyvät autosomaalisesti resessiivisesti tai X-kytketyiksi; 5) sairaudet, jotka liittyvät mtDNA:n biogeneesistä vastuussa olevien tumageenien mutaatioihin - mtDNA:n ehtymisoireyhtymät, joissa on autosomaalista resessiivistä periytymistä.

Yksi mitokondrioiden sairauksien biokemiallisista merkkiaineista on korkea laktaattipitoisuus veressä. Ensimmäisen rivin tutkimusten kompleksi, jossa epäillään tätä patologiaa, sisältää aminohappojen, asyylikarnitiinien ja orgaanisten happojen pitoisuuden määrittämisen veressä ja virtsassa. Viime aikoina on osoitettu korkea informaatiosisältö fibroblastikasvutekijä-21:n (FGF-21) ja kasvun erilaistumistekijä-15:n (GDF-15) pitoisuuden määrittämisessä veriplasmassa, mutta näiden biomarkkerien tehokkuus tiettyjen ryhmien diagnosoinnissa mitokondrioiden sairauksia tutkivat edelleen useat tutkijaryhmät. Lopullinen diagnoosi mitokondrioiden sairaudesta määritetään molekyyligeneettisen analyysin tuloksen perusteella.

Tällä hetkellä mitokondrioiden sairauksiin ei ole tehokkaita hoitoja. Oireenhoito perustuu aineenvaihduntalääkkeiden, kuten koentsyymi Q10:n, kreatiinimonohydraatin, riboflaviinin, idebenonin, karnitiinin, tiamiinin, diklooriasetaatin jne. käyttöön. Erityistä huomiota tulee kiinnittää myös lapsen ravintoon; On suositeltavaa siirtyä vähäproteiiniseen ruokavalioon, jossa on paljon rasvaa. Valproiinihappovalmisteiden ja barbituraattien käyttö on vasta-aiheista.

mtDNA-depletio-oireyhtymät ovat kliinisesti ja geneettisesti heterogeeninen ryhmä sairauksia, jotka periytyvät autosomaalisesti resessiivisesti ja jotka aiheutuvat mtDNA:n biogeneesiä ja eheyttä ylläpitävien geenien mutaatioista. Tällaisten häiriöiden yhteydessä mtDNA-kopioiden määrä vähenee sairastuneissa kudoksissa ilman sen rakenteellisia vaurioita. Kliinisesti erotellaan kolme sairauden muotoa, jotka liittyvät mtDNA:n kopiomäärän vähenemiseen: enkefalomyopaattinen, myopaattinen ja hepatoseivainen. Tunnetaan 20 geeniä, joiden mutaatiot johtavat mtDNA-häviöoireyhtymiin: ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, RRM2B, SLC251,4, SLC251,4 TFAM, TK2, TYMP. Venäjän federaatiossa lääketieteellisen geneettisen tutkimuskeskuksen perinnöllisten aineenvaihduntasairauksien laboratoriossa 36 potilaalla diagnosoitiin

mtDNA-depletio-oireyhtymät, joissa on mutaatioita POLG- ja TWINKLE-geeneissä (enkefalomyopaattiset ja hepatoseivoiset muodot), DGUOK ja MPV17 (hepatocerebraalinen muoto), jotka muodostivat merkittävän osan kaikista mitokondriosairauksien varhaisista muodoista.

mtDNA-depletio-oireyhtymä tyyppi 13 (MIM http://omim.org/entry/615471 615471) johtuu mutaatioista FBXL4-geenissä, joka sijaitsee 6q16.1-q16.27-lokuksessa. Tämän häiriön kuvaili ensimmäisen kerran vuonna 2013 P.E. Bonnen ja X. Gai itsenäisesti. Tällä hetkellä maailmassa tunnetaan 26 kliinistä havaintoa. FBXL4-geeni koodaa proteiinia (F-box ja leusiinirikas 4-proteiini), joka on yksi ubikvalayksiköistä, jolla on tärkeä rooli viallisten proteiinien tuhoamisessa solussa, myös mitokondrioissa. . Tämän proteiinin tarkkaa toimintaa ei tunneta, mutta soluviljelmissä on osoitettu, että ATP-synteesi vähenee vaurioituneissa mitokondrioissa ja mtDNA:n replikaatio häiriintyy, mikä lopulta johtaa sen kopioiden vähenemiseen kudoksissa ja mitokondrioiden hengitysketjun katkeamiseen.

Useimmissa tapauksissa tyypin 13 mtDNA-depletio-oireyhtymä ilmenee varhaisessa vastasyntyneen jaksossa, mutta havaintoja myöhemmästä ilmentymisestä 24 kuukauden ikään asti on kuvattu. Sairaudelle on tunnusomaista enkefalopatia, hypotensio, maitohappoasidoosi, vakava kehityksen viivästyminen ja muutokset aivojen magneettikuvauksessa (MRI) tyviganglioissa. M. Huemer et ai. , potilailla, joilla on mutaatioita FBXL4-geenissä, havaitaan sellaisia ​​fenotyyppisiä piirteitä kuin kapeat ja pitkät kasvot, ulkoneva otsa, paksut kulmakarvat, kapeat silmäluoman halkeamat, leveä nenäsilta ja satula-nenä.

Ennuste on erittäin epäsuotuisa, useimmat lapset kuolevat neljän ensimmäisen elinvuoden aikana. Sairauden diagnoosin vahvistaminen on erittäin tärkeää lääketieteellisen geneettisen neuvonnan ja mahdollisen synnytystä edeltävän diagnoosin kannalta.

Tämän julkaisun tarkoituksena on antaa kliininen kuvaus ensimmäisestä venäläisestä FBXL4-geenin mutaatioiden aiheuttamasta mitokondriosairaudesta ja määrittää pääkriteerit varhaislapsuuden mtDNA-depletiooireyhtymien diagnosoimiseksi.

Potilas ja tutkimusmenetelmät

Tyttö syntyi ja oli dynaamisen tarkkailun alla nimetyssä synnytys-, gynekologian ja perinatologian tieteellisessä keskuksessa. IN JA. Kulakov. Tehtiin kattava kliininen, laboratorio- ja instrumentaalinen tutkimus. Jotkut biokemialliset ja molekyyligeneettiset tutkimukset suoritettiin perinnöllisyyden laboratoriossa

lääketieteellisen geneettisen tutkimuskeskuksen aineenvaihduntasairauksia. Virtsassa olevat orgaaniset hapot analysoitiin kaasukromatografialla massaspektrometrisellä detektiolla trimetyylisilyylieettereinä. Näytteen valmistelu suoritettiin M. Lefeveren ehdottaman menetelmän mukaisesti. Analyysi suoritettiin 7890A/5975C-laitteella (Agilent Technologies, USA) HP-5MS-kolonnilla (30 m x 0,25 mm x 4 um). Saadut tulokset laskettiin käyttämällä sisäisen standardin menetelmää. Mitokondriomarkkerien FGF-21 ja GDF-15 pitoisuus veriplasmassa mitattiin Biovendorin (Tšekki) entsyymi-immunomääritysmenetelmään perustuvilla kitteillä.

DNA eristettiin kokoverestä käyttämällä Isogene-pakkauksia (Venäjä) valmistajan protokollan mukaisesti. 62 ydinmitokondriogeenin sekvensointi suoritettiin NGS-menetelmällä (Next Generation Sequencing) Ion Torrent PGM™ System for Next-Generation Sequencing -instrumentilla (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific). DNA-näytteiden näytteen valmistelu suoritettiin Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 -reagenssipakkauksella (alukepoolisuunnittelu käyttäen Ampliseq-tekniikkaa) valmistajan protokollan mukaisesti. Sekvensoitujen fragmenttien kohdistuksen visualisointi ihmisen genomin Human.hg19 referenssisekvenssiin suoritettiin käyttämällä IGV-ohjelmaa. Havaitut muutokset merkittiin ANNOVAR-ohjelmalla. Aiemmin kuvaamattomien mutaatioiden ennakoivaa toiminnallista merkitystä arvioitiin erilaisilla avoimen lähdekoodin ohjelmilla (PolyPhen2, Mutation taster, SIFT). Tunnistetut variantit suodatettiin populaatioissa esiintymistiheyden mukaan avoimissa tietokannassa ExAc, 1000 genomia jne. esitettyjen tietojen mukaan. Muut nukleotidisubstituutiot kuin referenssisekvenssi analysoitiin mutaatioiden ja polymorfismien tietokannoista (HGMD, Ensemble, dbSNP) . FBXL4-geenissä tunnistetut mutaatiot varmistettiin suoralla automaattisella sekvensoinnilla geneettisellä ABI3500-analysaattorilla (Thermo Fisher Scientific) käyttämällä BigDye Terminator v.1.1:tä (Thermo Fisher Scientific). Polymeraasiketjureaktioon (PCR) käytettiin spesifisiä oligonukleotidialukkeita (sekvenssi saatavilla pyynnöstä). Tietojen kohdistus ja vertailu suoritettiin NM_012160-transkription mukaisesti.

Kliininen havainto

Lapsi syntyi keskeneräiselle somaattisesti terveelle naiselle, jolla on raskas synnytys-gynekologinen ja infektiohistoria. Avioliitto ei liity asiaan. Perheessä on yksi terve lapsi. Raskaus eteni salpingo-oophoriitin pahenemisen ensimmäisellä kolmanneksella, pulpitin lämpötilan nousulla 38°C:een ja päättyi spontaaniin synnytykseen.

Lapsi syntyi painona 2555 g, pituus 49 cm, Apgar-pisteet 8/9 pistettä. Antenataalisesti diagnosoitiin oikean puolen hydronefroosi, aivojen subependymaaliset kystat ja osittainen suolitukos polyhydramnionin taustalla. Ensimmäiset elämäntunnit olivat luonteeltaan "suhteellisen hyvinvoinnin ajanjaksoa", mutta synnytystä edeltävän patologian vuoksi lapsi siirrettiin leikkaus-, elvytys- ja vastasyntyneiden tehohoidon osastolle tutkittavaksi.

Ensimmäisen elinpäivän loppuun mennessä tila heikkeni jyrkästi, esiintyi voimakasta masennusoireyhtymää, lihasten hypotensiota, hemodynaamisen heikkenemistä, hengityshäiriöitä, jotka vaativat keinotekoista keuhkoventilaatiota. Veren happo-emästilan ja kaasukoostumuksen mukaan havaittiin dekompensoitunut metabolinen maitohappoasidoosi (pH 7,12; pCO2 12,6 mm Hg; pO2 71,9 mm Hg; BE -24,2 mmol/l; laktaatti 19,0 mmol/l). Historiatietojen perusteella oli mahdotonta sulkea pois infektioprosessin esiintymistä, ja lapselle määrättiin antibakteerinen ja immunomoduloiva hoito. Veren kliinisessä analyysissä leukosytoosi havaittiin kaavan siirtyessä vasemmalle, hemoglobiinipitoisuuden lasku, verihiutaleiden taso oli normatiivisten arvojen sisällä (taulukko 1).

Samanaikaisesti systeemisen tulehdusvasteen markkerit (C-reaktiivinen proteiini ja prokalsitoniini) olivat negatiivisia (0,24 mg/l ja 10 ng/ml), eikä tutkimuksessa havaittu infektiopesäkkeitä. Synnynnäisen keuhkokuumeen poissulkemiseksi tehtiin röntgentutkimus, jonka tulokset eivät paljastaneet erityisiä muutoksia. Lannepunktion tulosten perusteella aivokalvontulehdus suljettiin pois. Virtsan kliininen analyysi ei myöskään paljastanut

Taulukko 1. Potilaan kliinisen verikokeen parametrit

tulehduksellisia muutoksia. Lisäksi saatiin negatiivisia tuloksia veren ja virtsan mikrobiologisista viljelmistä, nielun raapimista ja serologisista testeistä TORCH-infektion varalta.

Neurologisessa tilassa esiintyi vakavan masennuksen oireyhtymä, aivokalvon oireita ei ollut, esiintyi ajoittaista poikkeavaa strabismia, vaikeaa diffuusia lihasten hypotensiota. Hoito sisälsi metabolista lääkettä (Reamberin) ja asetyylikoliinin ja fosfatidyylikoliini-koliinialfosseraatin synteesin stimulaattoria (Cholitilin). Käynnissä olevan oireyhtymän jälkeisen hoidon taustalla oli positiivinen kehitys: 8. elinpäivänä lapsi poistettiin hengityshoidosta. Kliinisen verikokeen tulosten mukaan tulehdukselliset muutokset pysähtyivät, tulehdusmarkkerit C-reaktiivinen proteiini ja prokalsitoniini pysyivät normaaleina. Lapsella kuitenkin säilyi merkkejä vaikeasta lihasten hypotensiosta, keskushermoston lamaantumisesta ja maitohappoasidoosista (9,5 mmol/l). On tärkeää huomata, että laktaattitaso ei koskaan laskenut normaaleihin arvoihin ja oli aaltoilevaa koko sairaalahoidon ajan (kuva 1).

Sepsiksen kliinisten oireiden ja vakavan dekompensoituneen maitohappoasidoosin, systeemisen tulehdusvasteen negatiivisten merkkiaineiden ja hoitovasteen välinen ero oli syy epäillä aineenvaihduntahäiriötä. Differentiaalidiagnostiikan valikoimaan kuului vastasyntyneellä esiintyviä sairauksia maitohappoasidoosin kanssa esiintyvän "sepsiksen kaltaisen" oireyhtymän tyypin mukaan: ryhmä aminohappojen, orgaanisten happojen aineenvaihduntahäiriöitä, rasvahappojen p-hapetushäiriöitä, hengityselimiä sairaudet

Parametrit 2. elinpäivä Viitearvot (1-7. elinpäivä) 8. elinpäivä Viitearvot (> 7 elinpäivää)

Punasolut, -1012/l 4,03 5,5-7,0 4,42 4,5-5,5

Hemoglobiini, g/l 137 160-190 136 180-240

Hematokriitti 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Verihiutaleet, -199/l 236 218-419 213 218-419

Leukosyytit, -109/l 49,11 5,0-30,0 11,72 8,5-14,0

Neutrofiilit, -109/l 27,514 6-20 4,342 1,5 - 7,0

Neutrofiiliindeksi 0,44< 0,25 0,16 < 0,25

Stab, % 16 5-12 6 1-5

Segmentoitu, % 56 50-70 47 35-55

Eosinofiilit, % 0 1-4 3 1-4

Monosyytit, % 9 4-10 18 6-14

Lymfosyytit, % 10 16-32 32 30-50

mitokondrioketju ja glykogeenityypin I tauti (Girken tauti). Lapsi testattiin ruokinnan kanssa perustuen veren glukoosi- ja laktaattipitoisuuden määritykseen nälkäisen tauon jälkeen ja 20-30 minuuttia ruokinnan jälkeen. Tämän tutkimuksen tulosten mukaan paastoveren glukoositaso aleni ja laktaattitaso nousi; ruokinnan jälkeen havaittiin glukoosipitoisuuksien nousu ja laktatemian voimakas nousu (taulukko 2).

Ensimmäisen linjan tutkimusryhmään kuuluivat testit, jotka määrittelivät aminohappojen ja asyylikarnitiinien spektrin veressä ja orgaanisten happojen kirjossa virtsassa sekä plasman mitokondriobiomarkkerit FGF-21 ja GDF-15. Verestä havaittiin lisääntynyt alaniinin, leusiinin ja ornitiinin pitoisuus (taulukko 3). Veren asyylikarnitiinien kirjo oli normaalin rajoissa, mikä mahdollisti sairauksien sulkemisen pois rasvahappojen ß-hapetuksen virheryhmästä. Virtsan analyysi paljasti kohonneen laktaatin, fumaarihapon, 3-hydroksibutyraatin, pyruvaatin, sukkinaatin ja 4-hydroksifenyylipyruvaatin pitoisuudet (katso taulukko 3). Nämä muutokset voivat viitata mitokondrioihin

Taulukko 2. Ruokinnan kanssa otetun näytteen tulokset

Riisi. 1. Veren laktaattipitoisuuden dynamiikka (mmol/l). Kuva. 1. Veren laktaattipitoisuuden dynamiikka.

nom rikkominen ja fumaarihappouria.

FH-geenin nukleotidisekvenssistä tehtiin molekyyligeneettinen tutkimus, jonka mutaatiot aiheuttavat fumaarihappourian kehittymistä. Normista poikkeamia ei havaittu.

Mitokondriomarkkerien FGF-21 ja GDF-15 pitoisuus veriplasmassa nousi ja oli vastaavasti 720 pg/ml (normaali 0-330 pg/ml) ja 15715 pg/ml (normaali 0-2000 pg/ml).

8 ikäisenä lapselle tehtiin aivojen magneettikuvaus, jonka tulokset paljastivat symmetrisen aivokuoren ytimien vaurion kystisten muutosten muodossa, mikä on erittäin

Parametri Ennen ateriaa 20-30 minuuttia aterian jälkeen

BE, mmol/l - 6,2 - 7,7

Glukoosi, mmol/l 2,1 2,7

Laktaatti, mmol/l 5,8 9,2

p CO2, mmHg 33,4 29,2

Taulukko 3. Potilaan aminohappojen taso veressä ja orgaanisten happojen määrä virtsassa

Parametri Normaalin alaraja Normaalin yläraja Potilaalla

Aminohapot veressä, nmol/l

Alaniini 85 750 1139 327

Leusiini 35 300 405,533

Ornitiini 29 400 409.205

Orgaaniset hapot virtsassa, mol per mooli kreatiniinia

Laktaatti 0,00 25,00 82,9

Fumaarihappo 0,00 2,00 274,2

3-hydroksibutyraatti 0,00 3,00 18.2

Pyruvaatti 0,00 12,00 13,7

Sukkinaatti 0,50 16,00 103,4

4-hydroksifenyylipyruvaatti 0,00 2,00 39,5

mitokondriosairauksien patognomoninen merkki. Myös aivojen sivukammioiden verenvuodon seuraukset paljastettiin (kuvio 2).

Kliinisen ja laboratorion oireyhtymän vuoksi epäiltiin infantiilien enkefalomyopatioiden ryhmään kuuluvaa mitokondrioista. Kohdennettua sekvensointia käyttäen lapselle analysoitiin 62 tumageenin koodaava sekvenssi, joiden mutaatiot johtavat mitokondrioiden patologian kehittymiseen. Kaksi heterotsygoottista yhdistemutaatiota c.A1694G:p tunnistettiin FBXL4-geenissä. D565G (eksonissa 8) ja c.627_633del:p.V209fs (eksonissa 4). Mutaatio c.A1694G:p.D565G

Riisi. 2. 8 päivän ikäisen lapsen aivojen MRI. A - T2 painotettu kuva aksiaalitasossa. Valkoiset nuolet osoittavat kystat sivukammioiden ääriviivoja pitkin, mikä on tyypillinen merkki mitokondriosairauksista. Punaiset nuolet, jotka sijaitsevat erittäin konservoituneella alueella, osoittavat hemoglobiinin biohajoamisen tuotteet kammio LRR (Leusine-Rich Repeat) -domeenin ja -järjestelmän luumenissa (intraventrikulaarisen verenvuodon seuraukset).

B - tomogrammi tehtiin Flair-tilassa aksiaalisessa tasossa. Valkoiset nuolet osoittavat kystat paraventrikulaarisilla alueilla ja aivokuoren ytimien projektiossa, mikä on tyypillistä mitokondriotaudeille. Kuva. 2. Lapsen aivojen magneettikuvaus 8 ikäisenä A - T2 painotettu kuva aksiaalisessa tasossa Valkoiset nuolet näyttävät kystat sivukammioiden ääriviivoja pitkin, jotka ovat mitokondrioiden sairauksille tyypillisiä piirteitä Punaiset nuolet näyttävät hemoglobiinin biohajoamistuotteet kammiojärjestelmän luumenissa (intraventrikulaarisen verenvuodon seuraukset). B - tomogrammi tehdään Flairissa aksiaalisessa tasossa. Valkoiset nuolet osoittavat kystat paraventrikulaarisilla alueilla ja aivokuoren ytimien projektiossa, mikä on ominaista mitokondrioiden sairauksille.

aiemmin kirjallisuudessa kuvattu. Toinen mutaatio löydettiin ensimmäistä kertaa potilaaltamme, eikä sen patogeenisuudesta ole epäilystäkään, koska se johtaa lukukehyksen siirtymiseen ja ennenaikaisen lopetuskodonin muodostumiseen.

42 vuorokauden ikäisenä lapsi kotiutettiin kohtalaisessa tilassa. Seurannassa havaittiin merkkejä keskushermoston lamasta, vaikeasta lihasten hypotensiosta, taipumusta ptoosiin, dekompensoitunutta metabolista maitohappoasidoosia, psykomotorista hidastuneisuutta, dysfagiaa, yksitoikkoista litteää painokäyrää, usein toistuvia hengitystieinfektioita, jotka myöhemmin johtivat sairauksien kehittymiseen. monielinten vajaatoiminta ja kuolema 11 kuukauden iässä.

Keskustelu

Havainnossamme todettiin prenataalisti oikeanpuoleinen hydronefroosi, aivojen subependymaaliset kystat ja osittainen suolitukos polyhydramnionin taustalla. Tämä kuvio synnytystä edeltävän ultraäänidiagnostiikan aikana on kuvattu FBXL4-geenin mutaatioille. Noin 10 %:ssa tapauksista polyhydramnion esiintyy synnynnäisten sairauksien, mukaan lukien perinnöllisten aineenvaihduntasairauksien, taustalla. M. Van Rij et ai. potilaalla diagnosoitiin myös vaikea polyhydramnion sikiön kehitysviikolla 30, ja aivojen rakenteen orgaaninen vaurio havaittiin pikkuaivojen hypoplasian, subependymaalisten kystojen ja aivojen cisterna magnan laajenemisen muodossa. Aivojen subependymaalisten kystojen synnytystä edeltävä havaitseminen raportoitiin myös T. Baroyn et ai. . Mitokondrioiden sairauksissa on myös kuvattu hydronefroosin synnytystä edeltäviä diagnoositapauksia.

Lapsen tila heikkeni jyrkästi ensimmäisen elämänpäivän lopussa "kevytjakson" jälkeen, esiintyi voimakasta masennuksen oireyhtymää, lihasten hypotensiota, hengityshäiriöitä (vaatii keinotekoista keuhkoventilaatiota), hemodynamiikan heikkenemistä, dekompensoitunutta aineenvaihduntaa. maitohappoasidoosi. Vastasyntyneen mtDNA-häviöoireyhtymän ilmentymä yli 80 prosentissa tapauksista on kuvattu voimakkaana masennusoireyhtymänä, lihasten hypotensiossa, enkefalopatiassa, dysfagiassa, johon liittyy regurgitaatiojaksoja yhdistettynä lisääntyneeseen laktaattitasoon ja metaboliseen asidoosiin, joka ilmenee kuukautisten jälkeen. "valojaksosta". Patogeneettisesti laktaatin tason nousu johtuu siitä tosiasiasta, että hengitysketjun toiminnallisen rikkomisen yhteydessä sytoplasman redox-tasapaino muuttuu, mikä johtaa Krebsin syklin toiminnan häiriintymiseen NADH:n ylimäärän vuoksi. suhteessa NAD+:aan. Tämä prosessi johtaa laktaatin pitoisuuden nousuun, laktaatin/pyruvaatin moolisuhteen kasvuun ja ketonikappaleiden pitoisuuteen veressä. Kirjallisuuden mukaan laktaattitaso lapsilla, joilla on tyypin 13 mtDNA-häviöoireyhtymä, vaihtelee välillä 6,3-21 mmol/l. Laktaattitaso aivo-selkäydinnesteessä nousee. Normaali laktaatti/pyruvaatti-koostumuksen moolisuhde on

asettaa<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Havaintomme mukaan hyperlaktatemia oli taudin johtava laboratorioominaisuus, mutta tämä oire ei ole kovin spesifinen. Syitä veren laktaattipitoisuuden nousuun voivat olla myös perinataalinen asfyksia, synnynnäiset sydänvauriot, sepsis, maksa- ja munuaissairaudet, rasvahappojen p-hapetushäiriöt, orgaaninen aciduria, biotiiniaineenvaihdunnan heikkeneminen, hiilihydraattiaineenvaihdunta jne. , mikä aiheuttaa suuria vaikeuksia patologian varhaisessa diagnosoinnissa.

Potilasta tutkittaessa havaittiin epäsuhta dekompensoituneen maitohappoasidoosin aiheuttaman infektioprosessin kliinisten oireiden ja systeemisen tulehdusvasteen negatiivisten merkkien välillä yhdistettynä infektiopesäkkeiden ja bakteremian puuttumiseen. Posidromihoidon taustalla lapsen tila parani jonkin verran, mutta neurologiset häiriöt ja voimakas maitohappoasidoosi jatkuivat, mikä mahdollisti aineenvaihduntahäiriön epäilyn. Aminohappospektrin tutkimuksessa paljastettiin lisääntynyt alaniinin, leusiinin ja ornitiinin pitoisuus, jota esiintyy usein maitohappoasidoosissa. Laktaattitaso virtsassa sekä Krebsin syklin metaboliitit (fumaarihappo, pyruvaatti, sukkinaatti) nousivat merkittävästi, mikä on ominaista myös useille mitokondriosairauksille. Samanlaisia ​​muutoksia virtsan orgaanisissa hapoissa kuvaili M.C. Van Rij et ai. kliinisissä havainnoissa

lapsi, jolla on mtDNA-häviöoireyhtymä tyyppi 13.

Potilaallamme FGF-21:n pitoisuus plasmassa ylitti normaalin ylärajan 2 kertaa ja GDF-15:n pitoisuus oli yli 7 kertaa suurempi. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia ​​viimeaikaisten julkaisujen kanssa, joiden mukaan GDF-15 on herkempi mitokondriopatologian merkki. MtDNA-depletio-oireyhtymän maksa-aivomuodoissa molempien markkerien taso nousee keskimäärin 15 kertaa normaalirajan yläpuolelle. 8 ikäisenä lapselle tehtiin aivojen magneettikuvaus, joka paljasti mitokondriaalisen sairauden enkefalomyopaattisen muodon erittäin spesifisiä merkkejä: aivokuoren ytimien symmetrisiä vaurioita kystisten muutosten muodossa.

Näin ollen tämä artikkeli esittelee tapauksen potilaasta, jolla on vastasyntyneen mitokondriaalinen sairaus, tyypin 13 mtDNA:n ehtymisoireyhtymä, joka johtuu FBXL4-geenin mutaatioista. Ensimmäiset taudin merkit olivat epäspesifisiä ja olivat luonteeltaan sepsiksen kaltaisia ​​oireyhtymiä, jotka ilmenivät sen jälkeen, kun lapsen tilassa oli vähän aikaa. Aivojen magneettikuvauksessa havaittiin selvä masennusoireyhtymä, lihasten hypotensio sekä jatkuva maitohappoasidoosi, mitokondrioiden biomarkkerien FGF-21 ja GDF-15 tason nousu veriplasmassa ja symmetrisiä vaurioita aivokuoren alaisissa rakenteissa. Tällä hetkellä mtDNA depletion -oireyhtymän patogeneettistä hoitoa ei ole, mutta potilaan genotyypin tunnistaminen antaa pohjan synnytystä edeltävälle diagnoosille, joka auttaa estämään sairaan lapsen uudelleensyntymisen perheeseen.

KIRJALLISUUS (viitteet)

1. Wallace DC. Mitokondrioiden sairaudet ihmisillä ja hiirillä. Tiede 1999; 283: 1482-1488.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Mitokondriohäiriöiden hoito. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4:1-42. DOI: 10.1002/14651858. CD004426.pub3

3. Maypek E. Synnynnäiset aineenvaihduntavirheet – varhainen havaitseminen, tärkeimmät oireet ja hoitovaihtoehdot. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. Mitokondrioiden sairauksien epidemiologia - menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115-120.

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina R. et ai. Vastasyntyneen mitokondrioiden häiriöt 129 potilaalla: kliiniset ja laboratorioominaisuudet ja uusi lähestymistapa diagnoosiin. J Inherit Metab Dis 2012; 35:749-759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Vastasyntyneillä esiintyvät mitokondriaaliset oksidatiiviset fosforylaatiohäiriöt: kliiniset ilmenemismuodot sekä entsymaattiset ja molekyylidiagnoosit. Pediatria 2015; 122:1003-1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502

7. Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. mito-

chordiaalinen toiminto. Curr Opin Pediatr 2008; 20:471-482. DOI: 10.1097/M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W, Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. et ai. Polyhydramnion ja pikkuaivojen surkastuminen: FBXL4-geenin mutaatioiden aiheuttama mitokondriaalisen enkefalomyopatian syntymää edeltävä esitys. Clin Case Rep 2016; 4(4):425-428. DOI: 10,1002/ccr3,511

9. Koene S., Smeitinka J. Mitokondriaalinen lääketiede. Kliininen ohje. ensimmäinen painos. Alankomaat. Khondrion ja Nijmegen, 2011; 135.

10. T. D. Krylova, T. Yu. Proshlyakova, G. V. Baidakova, Yu. S. Itkis, M. V. Kurkina ja E. Yu. Biomarkkerit soluorganellisairauksien diagnosoinnissa ja hoidon seurannassa. Lääketieteellinen genetiikka 2016; 15(7):3-10.

11. Liang C., Ahmad K., Sue C.M. Mitokondriotautien laajeneva kirjo: muutoksia diagnostisessa paradigmassa. Biochim Biophys Acta 2014; 1840(4): 1360-1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Need-ham M. Fibroblastikasvutekijä 21 on mitokondrioiden sairauden herkkä biomarkkeri. Neurologia. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826. DOI: 10.1212/01. wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. et ai. Mitokondrioiden proteiinikokoelma selventää monimutkaisen I sairauden biologiaa. Cell 2008; 134(1): 112-123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016

14. Danilenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaya L.N., Levdansky O.D., Davydenko O.G. Mitokondrioiden ehtymisoireyhtymät neurologisessa käytännössä: kliiniset ominaisuudet ja DNA-diagnostiikka. Neurologia ja neurokirurgia (Itä-Eurooppa) 2013; 19(3):97-111.

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitokondriaalisen DNA:n ylläpitovirheet. Biochim Biophys Acta 2017; 1863(6): 1539-1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. A. V. Degtyareva, E. Yu. Mitokondrioiden deoksiguanosiinikinaasin puutos. Venäjän valtion lääketieteellisen yliopiston tiedote 2009; 1:27-30.

17. Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V. Gammapolymeraasigeenin mutaatioiden aiheuttama mitokondrioiden enkefalomyopatioiden kliininen polymorfismi. Roswestn ped ja perinatoli 2012; 57:4(2):54-61.

18. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. et ai. FBXL4:n mutaatiot aiheuttavat mitokondriaalista enkefalopatiaa ja häiriötä mitokondrioiden DNA:n ylläpidossa. Am J Hum Genet 2013; 93:471-481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. et ai. Mutaatiot FBXL4:ssä, koodaus

Vastaanotettu 20.5.17

raportoitava tuki.

mitokondriaalinen proteiini, aiheuttaa varhain alkavaa mitokondriaalista enkefalomyopatiaa. Am J Hum Genet 2013; 93:482-495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Kliiniset, morfologiset, biokemialliset, kuvantamis- ja tulosparametrit 21 yksilöllä, joilla oli FBXL4-mutaatioihin liittyvä mitokondrioiden ylläpitovika. J Inherit Metab Dis 2015; 38(5): 905-914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Red-path S. Detailed Biochemical and Bioenergetic Characterization of FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion. JIMD Reports 2016; 27:1-9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y, Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. et ai. Uusi mutaatio FBXL4:ssä norjalaislapsella, jolla on enkefalomyopaattinen mitokondrion DNA:n ehtymisoireyhtymä 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. et ai. Nisäkkäiden F-box-proteiinien perhe. Curr Biol 1999; 9:1180-1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​​​Saili A. Epätavallinen hyperlaktatemiatapaus vastasyntyneellä. Harjoittelija J STD & AIDS 2012; 24(12): 986-988. DOI: 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Virtsan orgaanisten happojen metabolinen profilointi yksi- ja monipylväskapillaarikaasukromatografialla. J Chromatogr Sci 1989; 27(1):23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Uuden koko FH-geenin deleetion havaitseminen proposituksessa, mikä johtaa myöhempään synnytystä edeltävään diagnoosiin sisaruksella, jolla on fumaraasin puutos. Am J Med Genet osa A 2012; 158A: 155-158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hydramnios: poikkeamien esiintyvyys ja ultraäänihavaitseminen. Obstet Gynecol 2002; 100:134-139.

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. et ai. Tapaus synnynnäisestä glykogeenin varastointisairaudesta tyyppi IV, jossa on uusi GBE1-mutaatio. J Child Neurol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodriguez M. A., Ramos F. et ai. GDF-15 on kohonnut lapsilla, joilla on mitokondriosairauksia, ja sen aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriö. PLoS ONE 2016; 11(2): e0148709.