Mitokondriaalsete haiguste mõiste. Entsefalomüopaatiline mitokondriaalse DNA ammendumise sündroom. DNA ammendumise sündroom

On suur hulk kroonilisi haigusi, mille üheks patogeneetiliseks lüliks on sekundaarne mitokondriaalne puudulikkus. Nende nimekiri pole kaugeltki täielik ja täieneb tänaseni.

Kõik need häired on polümorfsed, võivad olla erineva raskusastmega ja pakkuda huvi erinevate valdkondade eriarstidele – neuropatoloogidele, kardioloogidele, neonatoloogidele, nefroloogidele, kirurgidele, uroloogidele, otorinolaringoloogidele, pulmonoloogidele jne.

Meie andmetel on vähemalt kolmandikul kõigist nende haiguste sümptomikompleksis olevatest puuetega lastest rakuenergia polüsüsteemse häire tunnused. Tuleb märkida, et viimastel aastatel on oluliselt suurenenud nende laste arv, kellel on haigused, millega kaasneb kudede hüpoksia suur tõenäosus.

Hiljuti Moskva pediaatria ja pediaatrilise kirurgia uurimisinstituudis läbiviidud uuringud geenikliinikusse viidud lastel, kellel esines diferentseerumata füüsilise ja neuropsüühilise arengu häireid, näitasid, et pooltel neist esines häireid raku energiavahetuses. Selle instituudi töötajad avastasid esimest korda mitokondriaalsete häirete esinemise selliste laste patoloogiate puhul: sidekoehaigused (Marfani ja Ehlers-Danlosi sündroomid), tuberoosskleroos, mitmed mitte-endokriinsed sündroomid, millega kaasneb kasvupeetus (osteokondrodüsplaasia, Aarskogi sündroom, Silver-Russelli sündroom jne), ilmnes mitokondriaalse puudulikkuse mõju mitmete kardioloogiliste, pärilike, kirurgiliste ja muude haiguste kulgemisele. Koos Smolenski Meditsiiniakadeemia töötajatega kirjeldati üle 5-aastase haigusperioodiga lastel I tüüpi suhkurtõve korral dekompenseerivat mitokondriaalset puudulikkust.

Erilist tähelepanu väärivad ökopatogeensetest teguritest põhjustatud polüsüsteemsed mitokondriaalsed düsfunktsioonid. Viimaste hulgas on nii hästi tuntud (näiteks süsinikmonooksiid, tsüaniidid, raskmetallide soolad) kui ka suhteliselt hiljuti kirjeldatud (peamiselt mitmete ravimite - asidotümidiini, valproaatide, aminoglükosiidide ja mõne muu - kõrvaltoimed). Lisaks kuuluvad samasse rühma mitokondriaalsed düsfunktsioonid, mis on põhjustatud mitmetest toitumishäiretest (peamiselt B-vitamiinide puudusest).

Lõpetuseks olgu eraldi mainitud, et paljude teadlaste hinnangul on mitokondriaalsete talitlushäirete arvu kasv kui mitte peamine, siis üks olulisemaid vananemise mehhanisme. 2001. aastal Veneetsias toimunud mitokondriaalse patoloogia rahvusvahelisel sümpoosionil teatati spetsiifiliste mitokondriaalse DNA mutatsioonide avastamisest, mis ilmnevad vananemisega. Neid mutatsioone noortel patsientidel ei leidu ja eakatel määratakse need erinevates keharakkudes sagedusega üle 50%.

Patogenees.

Hapniku tarnimise vähenemine närvirakku ägeda isheemia korral põhjustab mitokondrites mitmeid regulatiivseid funktsionaalseid ja metaboolseid muutusi, mille hulgas on juhtivat rolli mitokondriaalsete ensüümkomplekside (MFC) seisundi häired, mis põhjustavad nende pärssimist. aeroobse energia sünteesist. Organismi üldist reaktsiooni ägedale hapnikuvaegusele iseloomustab kiireloomuliste regulatiivsete kompensatsioonimehhanismide aktiveerimine. Neuronaalses rakus aktiveeruvad rakusisese signaaliülekande kaskaadmehhanismid, mis vastutavad geeniekspressiooni ja adaptiivsete tunnuste kujunemise eest. Selline aktiveerimine ilmneb juba pärast 2–5-minutilist hapnikunälga ja toimub MFC-1 pärssimisega seotud hingamise vähenemise taustal. Kinnitus rakusiseste signaalisüsteemide osalemisele adaptiivsetes protsessides, mis on vajalikud genoomist sõltuvate adaptiivsete reaktsioonide tekkeks, on proteiinkinaaside aktiveerimine - nende süsteemide lõpplülid, mito-KATP kanali avamine, võimendamine. sellega seotud ATP-sõltuva K+ transpordi ja suurenenud H2O2 tekke.

Selles adaptiivsete reaktsioonide etapis on võtmeroll nn varajaste geenide perekondadel, mille produktid reguleerivad hilise toimega geenide ekspressiooni. Praeguseks on kindlaks tehtud, et ajus on nende geenide hulgas NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, mis mängivad olulist rolli neuronite plastilisuse, õppimise, neuronite ellujäämise/surma protsessides. Kui eelkonditsioneerimine oli kaitsva toimega ja parandas hüpoksiatundlikes ajustruktuurides tugevast hüpoksiast põhjustatud häireid, täheldati kõigi nende geenide mRNA, aga ka mitokondriaalsete antioksüdantsete geenide mRNA ekspressiooni tõusu.

Pikema viibimisega vähendatud hapnikusisaldusega tingimustes kaasneb üleminek hapniku homöostaasi reguleerimise uuele tasemele, mida iseloomustab energia metabolismi säästmine (oksüdatiivse metabolismi ensüümide kineetiliste omaduste muutus, millega kaasneb tõus. oksüdatiivse fosforüülimise efektiivsuses, uute väikeste mitokondrite populatsiooni tekkimine koos ensüümide komplektiga, mis võimaldab neil selles uues režiimis töötada). Lisaks on nendes tingimustes kohanemine hüpoksiaga raku tasandil tihedalt seotud hüpoksiast põhjustatud hilise toimega geenide transkriptsioonilise ekspressiooniga, mis osalevad mitme rakulise ja süsteemse funktsiooni reguleerimises ning on vajalikud adaptiivsete tunnuste kujunemiseks. . On teada, et madala hapnikukontsentratsiooni korral juhib seda protsessi peamiselt spetsiifiline transkriptsioonifaktor, mis on põhjustatud hüpoksiast kõigis kudedes (HIF-1). See 1990. aastate alguses avastatud tegur toimib hapniku homöostaasi peamise regulaatorina ja on mehhanism, mille abil organism vastuseks kudede hüpoksiale kontrollib nende valkude ekspressiooni, mis vastutavad rakku hapniku kohaletoimetamise mehhanismi eest, s.t. reguleerib rakkude adaptiivseid reaktsioone kudede hapnikuga varustamise muutustele.

Praegu on selle jaoks tuvastatud üle 60 otsese sihtgeeni. Kõik need aitavad parandada hapniku kohaletoimetamist (erütropoees, angiogenees), metaboolset kohanemist (glükoosi transport, suurenenud glükolüütiline ATP produktsioon, ioonide transport) ja rakkude proliferatsiooni. HIF-1 reguleeritavad tooted toimivad erinevatel funktsionaalsetel tasanditel. Selle aktiveerimise lõpptulemus on O2 sisenemise suurenemine rakku.

HIF-1 identifitseerimine ja kloonimine võimaldas kindlaks teha, et tegemist on heterodimeerse redoks-tundliku valguga, mis koosneb kahest alaühikust: indutseeritult ekspresseeritud hapnikutundlikust HIF-1b subühikust ja konstitutiivselt ekspresseeritud HIF-1c subühikust (arüülsüsivesinike retseptori tuuma translokaator). -- ARNT). Heterodimeriseerides arüülkarboksüülretseptoriga (AHR), moodustab see funktsionaalse dioksiini retseptori. Tuntud on ka teised HIF-1b perekonna valgud: HIF-2b, HIF-3b. Kõik need kuuluvad aluseliste valkude perekonda, mis sisaldavad iga subühiku aminohappeterminaalses osas aluselist heliks-silmus-heeliks (bHLH) domeeni, mis on iseloomulik väga erinevatele transkriptsioonifaktoritele ning on vajalik dimeriseerumiseks ja seondumiseks. DNA.

HIF-1b koosneb 826 aminohappejäägist (120 kD) ja sisaldab kahte transkriptsioonidomeeni C-terminaalses otsas. Normoksilistes tingimustes toimub selle süntees madala kiirusega ja selle sisaldus on minimaalne, kuna see läbib kiire ubikvitineerimise ja lagunemise proteasoomide poolt. See protsess sõltub HIF-1b primaarstruktuuri ja selle spetsiifilise hapnikust sõltuva lagunemisdomeeni (ODDD) interaktsioonist von Hippel Lindau (VHL) valguga, mis on kudedes laialt levinud, kasvaja kasvu supressor, mis toimib valguna. ligaas..

Sellise regulatsiooni molekulaarne alus on selle kahe proliinijäägi P402 ja P564, mis on osa HIF-1b struktuurist, O2-sõltuv hüdroksüülimine ühe kolmest ensüümist, mida nimetatakse ühiselt prolüülhüdroksülaasi domeeni (PHD) valkudeks. " või "HIF-1b-prolüülhüdroksülaas", mis on vajalik HIF-1b seondumiseks VHL-valguga. Protsessi kohustuslikud komponendid on ka β-ketoglutaraat, C-vitamiin ja raud. Koos sellega toimub asparagiinijäägi hüdroksüülimine C-terminaalses transaktivatsioonidomeenis (C-TAD), mis viib HIF-1b transkriptsioonilise aktiivsuse pärssimiseni. Pärast proliini jääkide hüdroksüülimist ODDD-s ja asparagiinijäägis seondub HIF-1b VHL-valguga, mis muudab selle proteasomaalse lagunemise subühiku kättesaadavaks.

Ägeda hapnikuvaeguse tingimustes surutakse alla normoksiale omane hapnikust sõltuv prolüüljääkide hüdroksüülimise protsess. Seetõttu ei saa VHL seonduda HIF-1b-ga, selle lagunemine proteasoomide poolt on piiratud, mis teeb selle akumuleerumise võimalikuks. Seevastu p300 ja CBP võivad seonduda HIF-1b-ga, kuna see protsess ei sõltu asparaginüüli hüdroksüülimisest. See tagab HIF-1b aktiveerimise, selle translokatsiooni tuuma, dimeriseerumise HIF-1b-ga, mis viib konformatsiooniliste muutusteni, transkriptsioonilise aktiivse kompleksi (HRE) moodustumise, mis käivitab suure hulga HIF-1- aktiveerimise. sõltuvad sihtgeenid ja kaitsvate adaptiivsete valkude süntees vastuseks hüpoksiale.

Ülaltoodud intratsellulaarse signaaliülekande mehhanismid esinevad rakus selle hüpoksiaga kohanemise ajal. Disadaptatsiooni tekkimisel koguneb rakus märkimisväärne kontsentratsioon ROS-i ja aktiveeruvad selle apoptootilise surma protsessid.

Esimeste hulgas on eelkõige fosfatidüülseriini ülekandmine välismembraanikihti ja DNA fragmenteerimine ROS ja NO toimel. Selles membraanis on fosfatidüülseriin tavaliselt ainult sisemises lipiidikihis. Selle fosfolipiidi selline asümmeetriline jaotus on tingitud spetsiaalse transpordi-ATPaasi toimest, mis kannab fosfatidüülseriini plasmamembraani välimisest lipiidikihist sisemisse. See ATPaas on kas inaktiveeritud fosfatidüülseriini oksüdeeritud vormi poolt või lihtsalt "ei tunne ära" oksüdeeritud fosfolipiidi. Seetõttu põhjustab fosfatidüülseriini oksüdeerimine ROS-i toimel selle ilmumist plasmamembraani välimisse kihti. Ilmselt on olemas spetsiaalne retseptor, mis tuvastab välises lipiidikihis fosfatidüülseriini. Eeldatakse, et see retseptor saadab fosfatidüülseriini sidudes rakku signaali apoptoosi kohta.

Fosfatidüülseriinil on võtmeroll teatud tüüpi leukotsüütide poolt põhjustatud niinimetatud sunnitud apoptoosis. Need leukotsüüdid tunnevad "ära" raku, mille rakumembraani väliskihis on fosfatidüülseriin, mis käivitavad selle apoptoosi. Üks apoptogeensetest mehhanismidest, mida leukotsüüdid kasutavad, on see, et leukotsüüdid hakkavad sihtraku lähedal asuvasse rakkudevahelisse ruumi sekreteerima valke perforiini ja granüüme. Perforiin teeb sihtraku välismembraani augud. Gransüümid sisenevad rakku ja käivitavad selles apoptoosi.

Teine viis, mida leukotsüüdid kasutavad sihtraku sundimiseks apoptoosi sisenema, on selle pommitamine superoksiidiga, mida toodetakse väljaspool leukotsüüti plasmamembraani spetsiaalse transmembraanse hingamisahela kaudu. See ahel oksüdeerib intratsellulaarset NADPH-d, millest elektronid kantakse flaviinile ja seejärel spetsiaalsele tsütokroom b-le, mida saab hapniku toimel oksüdeerida, vabastades superoksiidi väljaspool leukotsüüte. Superoksiid ja teised sellest moodustunud ROS-id oksüdeerivad sihtraku plasmamembraani fosfatidüülseriini, suurendades seeläbi selle fosfolipiidi poolt rakku saadetavat apoptootilist signaali.

Lisaks hõlmavad leukotsüüdid kasvaja nekroosifaktorit. TNF seondub oma retseptoriga sihtraku plasmamembraani välisküljel, mis aktiveerib mitu paralleelset rada apoptoosi vallandamiseks. Ühes neist moodustub pro-kaspaas-8-st aktiivne kaspaas-8. Kaspaas-8 on proteaas, mis lõhustab tsütosoolse Bid-valgu, moodustades selle aktiivse vormi tBid (kärbitud Bid). tBid muudab teise valgu Baxi konformatsiooni, põhjustades mitokondrite välismembraanis valku läbilaskva kanali moodustumist, mis viib nende väljumiseni membraanidevahelisest ruumist tsütosooli.

ROS-sõltuva apoptoosi radade mitmekesisust on illustreeritud joonisel fig. 1. Tõeline pilt on suure tõenäosusega veelgi keerulisem, kuna lisaks TNF-ile on ka teisi rakuväliseid apoptoosi indutseerijaid (tsütokiine), millest igaüks toimib oma retseptori kaudu. Lisaks on anti-apoptootilisi süsteeme, mis on apoptootiliste süsteemide vastu. Nende hulgas on Bcl-2 tüüpi valgud, mis pärsivad Baxi proapoptootilist aktiivsust; juba mainitud kaspaasi inhibiitorid (IAP); TNF-i poolt indutseeritud valk NFkB (tuumafaktor kB). NFkB sisaldab rühma geene, mille hulgas on neid, mis kodeerivad superoksiiddismutaasi ja muid antioksüdante ja apoptootilisi valke.

Kõik need raskused peegeldavad ilmselget asjaolu, et raku jaoks on "otsus sooritada enesetapp" äärmuslik meede, kui kõik muud võimalused oma ekslike tegude ärahoidmiseks on ammendatud.

Eespool öeldut arvesse võttes võime ette kujutada järgmist sündmuste stsenaariumi, mille eesmärk on kaitsta keha mitokondrite tekitatud ROS-i eest. Mitokondrites moodustunud ROS põhjustab pooride avanemise ja selle tulemusena tsütokroom C vabanemise tsütosooli, mis aktiveerib kohe täiendavad antioksüdantsed mehhanismid ja seejärel mitoptoosi. Kui ainult väike osa mitokondrite rakusisesest populatsioonist läheb mitoptoosi, ei saavuta tsütokroom C ja teiste mitokondriaalsete proapoptootiliste valkude kontsentratsioonid tsütosoolis apoptoosi aktiveerimiseks vajalikke väärtusi. Kui üha enam mitokondreid muutuvad ROS-i supertootjateks ja “avatud kuningakivideks”, siis need kontsentratsioonid suurenevad ja algab palju defektseid mitokondreid sisaldava raku apoptoos. Selle tulemusena puhastatakse kude rakkudest, mille mitokondrid toodavad liiga palju ROS-i.

Seega võime rääkida mitokondriaalsest düsfunktsioonist kui paljude neurodegeneratiivsete häirete uuest patobiokeemilisest mehhanismist. Praegu eristatakse kahte tüüpi mitokondriaalset düsfunktsiooni - esmane, mis tuleneb kaasasündinud geneetilisest defektist, ja sekundaarne, mis tekib erinevate tegurite mõjul: hüpoksia, isheemia, oksüdatiivne ja nitrosatiivne stress ning põletikueelsete tsütokiinide ekspressioon. Kaasaegses meditsiinis on järjest olulisemal kohal doktriin raku energia metabolismi polüsüsteemsetest häiretest, nn mitokondriaalsest patoloogiast ehk mitokondriaalsest düsfunktsioonist.

Mitokondriaalsed düsfunktsioonid on heterogeenne patoloogiate rühm, mis on põhjustatud mitokondrite geneetilistest, biokeemilistest ning struktuursetest ja funktsionaalsetest defektidest koos raku- ja koehingamise häirega. Mitokondriaalse düsfunktsiooni klassifikatsioonil on oma ajalugu. Üks esimesi oli ainevahetuse biokeemilistel defektidel põhinev skeem. Ka kliiniliste sündroomide süstematiseerimine ei olnud piisavalt sügav, nende hulgas eristati varem järgmist:

• 1) väljakujunenud mitokondriaalse iseloomuga sündroomid;
• 2) oletatavalt mitokondriaalse iseloomuga sündroomid;
• 3) sündroomid on mitokondriaalse patoloogia tagajärjed.

Esimene mainimine mitokondrite defektiga seotud haiguse kohta viitab 1962. aastale: R. Luft et al. kirjeldas haigusjuhtu, mille korral mittekilpnäärme hüpermetabolismiga patsiendil esines hingamise ja fosforüülimise konjugatsiooni rikkumine skeletilihaste mitokondrites. Järgnevatel aastatel kirjeldati mitokondriaalsete entsefalomüopaatiate kliinilisi, biokeemilisi ja morfoloogilisi aspekte. Selle suuna väljatöötamisel mängis olulist rolli modifitseeritud Gomori värvimise kasutamine, mille abil oli võimalik tuvastada skeletilihastes muutunud mitokondritega kiude - nn ragged-red fibers (RRF).

Hiljem, mitokondriaalse genoomi ja mDNA ehk tuuma DNA mutatsioonide avastamisega, oli võimalik rakendada geneetilist klassifitseerimise printsiipi primaarse, kaasasündinud mitokondriaalse düsfunktsiooni korral – algul lihtsustatud, seejärel keerulisemal kujul. Mitokondriaalse patoloogia võtmevaldkond on pärilikud sündroomid, mis põhinevad mitokondriaalsete valkude eest vastutavate geenide mutatsioonidel (Kearns-Sayre'i sündroomid, MELAS, MERRF, Pearson, Barth jne). Mitokondriaalsed düsfunktsioonid väljenduvad paljudes kliinilistes sümptomites. Need mutatsioonid võivad hõlmata tRNA-d, rRNA-d või struktuurseid geene ja võivad avalduda biokeemiliselt defektidena kogu elektronide transpordiahelas või üksikute ensüümide defektidena.

1990. aastatel tekitas paljude mitokondriaalsete defektide tuvastamine, mis põhjustavad kliiniliselt väga erinevaid häireid, kliinikud hämmingus seoses heterogeensete ja komplekssete sündroomide diagnoosimisega, mida iseloomustavad järgmised tunnused:

• - skeletilihased: madal koormustaluvus, hüpotensioon, proksimaalne müopaatia, sealhulgas näo- ja neelulihased, oftalmoparees, ptoos;
• - süda: südame rütmihäired, hüpertroofiline müokardiopaatia;
• - KNS: nägemisnärvi atroofia, pigmentosa retinopaatia, müokloonus, dementsus, insuldilaadsed episoodid, vaimsed häired;
• - perifeerne närvisüsteem: aksonaalne neuropaatia, seedetrakti motoorse aktiivsuse häired;
• -- endokriinsüsteem: diabeet, hüpoparatüreoidism, eksokriinse pankrease funktsiooni kahjustus, lühike kasv.

Kuna primaarne mitokondriaalne düsfunktsioon avaldub inimesel mitmete erinevate sümptomitega, on arstid püüdnud kombineerida mõningaid kõige levinumate sümptomite kombinatsioonide rühmi sündroomideks:

• MELAS – mitokondriaalne müopaatia, entsefalopaatia, laktatsidoos ja insuldilaadsed episoodid (mitokondriaalne müopaatia, entsefalopaatia, laktatsidoos, insuldilaadsed episoodid).
• CPEO / PEO – väline oftalmopleegia, oftalmopleegia pluss sündroom (okulomotoorsete lihaste kahjustusega seotud oftalmopleegia, oftalmopleegia pluss sündroom).
• KSS – Kearnsi – Sayre’i sündroom – retinopaatia, proksimaalsete lihaste nõrkus, südame rütmihäired ja ataksia (retinopaatia, proksimaalne lihasnõrkus, arütmia, ataksia).
• · MERRF – müoklooniline epilepsia, mis on seotud räbaldunud punaste kiududega.
• LHON – Leberi pärilik nägemisnärvi neuropaatia (kaasasündinud nägemisnärvi neuropaatia).
• · Leigi sündroom – infantiilne alaäge nekrotiseeriv entsefalopaatia (infantiilne subakuutne nekrotiseeriv entsefalopaatia).
• · NAPR – neuropaatia, ataksia ja pigmentaarne retinopaatia (neuropaatia, ataksia ja pigmentaarne retinopaatia).

postitust uuendatud 28.02.2019

Sissejuhatus(inimese mitokondrite omadused). Mitokondrite funktsioneerimise tunnuseks on oma mitokondriaalse genoomi olemasolu - 37 geeni sisaldav tsirkulaarne mitokondriaalne DNA (mtDNA), mille saadused osalevad energia tootmise protsessis mitokondrite hingamisahelas. mtDNA asub mitokondrite sisemembraanis ja koosneb viiest konjugeeritud ensüümikompleksist, milles on kokku 86 subühikut. Neid kodeerivad peamiselt tuumageenid (nDNA), kuid esimese ensüümikompleksi seitse alaühikut (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), üks kolmandast (tsütokroom b), kolm neljandast (COI) , COII, COIII) ja kahte viiendat (ATPaas 6 ja 8) kodeerivad mtDNA struktuurgeenid. Seega osalevad mitokondrite mitmekesiste biokeemiliste funktsioonide tagamises nii tuuma- (nDNA) kui ka mitokondriaalsete geenide (mtDNA) poolt kodeeritud ensümaatilised kompleksid (st valgud).

Märge! Peamised biokeemilised protsessid, mis on seotud energia metabolismiga ja toimuvad mitokondrites on: trikarboksüülhappe tsükkel (Krebsi tsükkel), rasvhapete beetaoksüdatsioon, karnitiini tsükkel, elektronide transport hingamisahelas ja oksüdatiivne fosforüülimine. Kõik need protsessid võivad olla häiritud ja põhjustada mitokondriaalset puudulikkust.

Mitokondriaalse haiguse põhjus (edaspidi MB). Mitokondriaalse genoomi peamised omadused on geenide tsütoplasmaatiline pärandumine, rekombinatsioonide puudumine (st geneetilise materjali ümberkorraldamine üksikute segmentide, piirkondade, DNA topeltheeliksite vahetamise kaudu) ja kõrge mutatsioonimäär. Mitokondriaalset genoomi iseloomustab väljendunud ebastabiilsus ja suur nukleotiidide asenduste määr, keskmiselt 10–17 korda kõrgem kui tuumageenide mutatsioonikiirus, ning somaatilisi mutatsioone esineb selles sageli isendi elu jooksul. Mitokondriaalse düsfunktsiooni alguse ja arengu vahetu põhjus seisneb oksüdatiivse fosforüülimise süsteemi defektides, parandusmehhanismide ebatäiuslikkuses, histoonide puudumises ja vabade hapnikuradikaalide olemasolus, mis on aeroobse hingamise kõrvalproduktid.

Mitokondriaalse genoomi mutatsioone iseloomustab nähtus [ !!! ] heteroplasmia, mille puhul (mitokondriaalse pärilikkuse spetsiifilisuse tõttu) toimub rakkude jagunemise tulemusena mutantse mtDNA jaotus (mis varieerub laias vahemikus - 1 kuni 99%) tütarrakkude vahel juhuslikult ja ebaühtlaselt, millised normaalset ja/või mutantset alleeli kandvad mtDNA koopiad. Samal ajal võivad keha erinevad kuded või sama koe naaberpiirkonnad erineda heteroplasmia astmelt, s.t. vastavalt nii mutantse kui ka normaalse mtDNA-ga mitokondrite keharakkudes esinemise astmele ja suhtele (järgmistes põlvkondades võib mõnel rakul olla ainult normaalne mtDNA, teises osas ainult mutantne ja kolmandas osas - mõlemat tüüpi mtDNA) . Mutantse mtDNA-ga mitokondrite sisaldus suureneb järk-järgult. Selle "lagiperioodi" (inglise keelest "lag" - viivitus) tõttu jõuavad tulevased patsiendid sageli suguküpseks (ja sünnitavad järglasi, kes kannavad peaaegu alati samu mutatsioone mtDNA-s). Kui mtDNA mutantsete koopiate arv rakus jõuab teatud kontsentratsiooniläve piirini, on energia metabolism rakkudes oluliselt häiritud ja avaldub haiguse vormis (märkus: päriliku MB tunnuseks on sageli igasuguste patoloogiliste haiguste täielik puudumine märgid patsiendi elu alguses).

Märge! Heteroplasmiat iseloomustab mutantse ja normaalse mtDNA samaaegne olemasolu samas rakus, koes või elundis, mis määrab MB manifestatsiooni raskusastme, olemuse ja vanuse. Ka muudetud mtDNA arv võib erinevate tegurite mõjul suureneda koos vanusega ja jõuda järk-järgult tasemeni, mis võib põhjustada haiguse kliinilisi ilminguid.

Vastavalt topeltmitokondriaalse genoomi ülaltoodud tunnustele võib MB pärandi tüüp olla erinev. Kuna mtDNA organismis on peaaegu eranditult ema päritolu, siis mitokondriaalse mutatsiooni kandmisel järglastele toimub sugupuus emapoolne pärand - haigestuvad kõik haige ema lapsed. Kui mitokondriaalse valgu sünteesi kodeerivas tuumageenis (nDNA) toimub mutatsioon, kandub haigus edasi klassikaliste Mendeli seaduste kohaselt. Mõnikord toimub mtDNA mutatsioon (tavaliselt deletsioon) de novo ontogeneesi varases staadiumis ja seejärel ilmneb haigus juhusliku juhtumina.

Märge! Praegu on teada, et enam kui 100 punktmutatsiooni ja mitusada mtDNA struktuurset ümberkorraldust on seotud iseloomulike neuromuskulaarsete ja muude mitokondriaalsete sündroomidega, mis ulatuvad vastsündinu eluperioodi surmavatest haigustest hilise algusega haigusteni.

Definitsioon. MB-d võib iseloomustada kui haigusi, mis on põhjustatud mitokondrite geneetilistest ja struktuur-biokeemilistest defektidest ning millega kaasneb kudede hingamise häire ja sellest tulenevalt süsteemne energia metabolismi defekt, mille tagajärjel on sihikule kõige enam energiast sõltuvad koed ja organid on erinevates kombinatsioonides mõjutatud: aju, skeletilihased ja müokard.(mitokondriaalsed entsefalomüopaatiad), pankreas, nägemisorgan, neerud, maks. Kliiniliselt võivad nende organite rikkumised ilmneda igas vanuses. Samal ajal raskendab sümptomite heterogeensus nende haiguste kliinilist diagnoosimist. MB välistamise vajadus tekib multisüsteemsete ilmingute korral, mis ei sobi tavapärasesse patoloogilisesse protsessi. Hingamisahela düsfunktsiooni sagedus on hinnanguliselt 1 juhtu 5-10 tuhande kohta kuni 4-5 juhtu 100 tuhande vastsündinu kohta.

Semiootika. MB neuromuskulaarset patoloogiat esindavad tavaliselt dementsus, krambid, ataksia, optiline neuropaatia, retinopaatia, sensorineuraalne kurtus, perifeerne neuropaatia ja müopaatia. Siiski on ligikaudu 1/3 MB patsientidest normaalne intelligentsus ja neuromuskulaarsed ilmingud puuduvad. MB hõlmab eelkõige Kearns-Sayre'i entsefalokardiomüopaatiat (pigmentoosne retiniit, väline oftalmopleegia, täielik südameblokaad); MERRF-i sündroom (müokloonuse epilepsia, "rebenenud" punased kiud); (mitokondriaalne entsefalomüopaatia, laktatsidoos, insuldilaadsed episoodid); Pearsoni sündroom (entsefalomüopaatia, ataksia, dementsus, progresseeruv väline oftalmopleegia); NAPR sündroom (neuropaatia, ataksia, pigmentoosne retiniit); ja mõned oftalmopaatilise müopaatia vormid. Kõiki neid vorme ühendab ühel või teisel määral väljendatud müopaatiline sündroom.

Märge! MB kaks peamist kliinilist tunnust on patoloogilises protsessis osalevate elundite ja kudede arvu suurenemine aja jooksul, samuti peaaegu vältimatu kesknärvisüsteemi kahjustus. Esmapilgul füsioloogiliselt ja morfoloogiliselt mitteseotud kliiniliste ilmingute, sealhulgas elundikahjustuste polümorfism koos erinevate avaldumisperioodidega ja haiguse sümptomite pideva progresseerumisega koos vanusega võimaldab kahtlustada [geneetilist] mtDNA mutatsiooni.

Märge! Kliinilises praktikas on suur tähtsus võimel eristada MB kliinilist pilti enamlevinud somaatilistest, autoimmuunsetest, endokriinsetest ja muudest patoloogilistest seisunditest, millest enamik on ravitavad. Enne mitokondriaalse patoloogia otsimiseks mõeldud spetsiifiliste geneetiliste ja biokeemiliste testide määramist patsiendile on vaja põhjalikult hinnata perekonna ajalugu, rutiinsete kliiniliste ja labori-instrumentaalsete uurimismeetodite andmeid.

Diagnostika . Mis tahes MB diagnoosimise algoritm peaks sisaldama järgmisi samme: [ 1 ] mitokondriaalse sündroomi või "seletamatu" multisüsteemse kahjustuse tüüpilise kliinilise pildi tuvastamine ja pärilik ajalugu, mis kinnitab emapoolset pärilikkuse tüüpi; [ 2 ] edasine diagnostiline otsing peaks olema suunatud mitokondriaalse düsfunktsiooni tavaliste markerite tuvastamisele: laktaadi/püruvaadi taseme tõus vereseerumis ja tserebrospinaalvedelikus, süsivesikute, valkude, aminohapete metabolismi häired, samuti kliiniline pilt, mis hõlmab vähemalt kolm neist süsteemidest patoloogilises protsessis: kesknärvisüsteem, kardiovaskulaarsüsteem, lihased, endokriinsed, neerud, nägemis- ja kuulmisorganid; [ 3 ] mitokondriaalse patoloogia kliiniliste ja kinnitatud laboratoorsete ning instrumentaalsete tunnuste korral tehakse vere lümfotsüütide PCR analüüs mtDNA punktmutatsioonide sihipäraseks otsimiseks; uuring, mida peetakse MB [tsütopaatia] diagnoosimise kuldstandardiks – skeletilihaste biopsia histokeemilise, elektronmikroskoopilise, immunoloogilise ja molekulaargeneetilise analüüsiga, milles on iseloomulikud muutused mis tahes MB puhul (vt allpool); [ 5 ] kõige tundlikumad testid MB diagnoosimisel on meetodid patoloogilise mtDNA heteroplasmia taseme hindamiseks erinevates organites ja kudedes: fluorestsents-PCR, kloonimine, denatureeriv kõrgjõudlusega vedelikkromatograafia, sekveneerimine, Southern blot hübridisatsioon jne.

Patsientide lihaste biopsia proovide histokeemiline uuring, sealhulgas trikroomvärvimine Gomory meetodil, näitab MB-le iseloomulikke muutusi - müofibrillide rebenenud punaseid kiude, mis sisaldavad suurt hulka prolifereeruvaid ja kahjustatud mitokondreid, moodustades lihaskiu perifeeriast aglomeraate. . Sel juhul peaks biopsias rebenenud punaste kiudude arv olema ≥ 2%. Ensüüm-histokeemiline analüüs näitab tsütokroom C-oksüdaasi puudulikkust 2 ja 5% müofibrillidest (alla 50-aastastel ja vanematel kui 50-aastastel patsientidel) nende koguarvust biopsiaproovides. Suktsinaatdehüdrogenaasi (SDH) aktiivsuse histokeemiline analüüs näitab müofibrillide (räbaldunud sinised kiud) CDH-positiivset värvumist, mis kombinatsioonis lihaseid verega varustavate arterite seinte SDH-positiivse värvimisega näitab müotsüütide mitokondrite suurt kahjustust. Lihase biopsia proovide elektronmikroskoopia läbiviimisel määratakse patoloogilised kandmised, mitokondrite struktuursed ümberkorraldused, muutused nende kujus, suuruses ja arvus.

Märge! Vaatamata märkimisväärsele edusammule pärast mtDNA geneetiliste mutatsioonide avastamist, on enamikul kliinilises praktikas kasutatavatest diagnostikameetoditest üksikute MB-de suhtes madal spetsiifilisus. Seetõttu koosnevad konkreetse MB diagnostilised kriteeriumid esiteks spetsiifiliste kliiniliste ja morfoloogiliste mustrite kombinatsioonist.

Ravi põhimõtted . MB (tsütopaatia) ravi on eranditult sümptomaatiline ja selle eesmärk on vähendada haiguse progresseerumise kiirust ja parandada patsientide elukvaliteeti. Sel eesmärgil määratakse patsientidele standardne ravimite kombinatsioon, sealhulgas koensüüm Q10, idebenoon - CoQ10 sünteetiline analoog, kreatiin, foolhape, vitamiinid B2, B6, B12 ja muud ravimid, mis parandavad rakkude redoksreaktsioone (elektronikandjad ravimid). hingamisahel ja energia metabolismi ensümaatiliste reaktsioonide kofaktorid). Need ühendid stimuleerivad ATP molekulide sünteesi ja vähendavad vabade radikaalide protsesside aktiivsust mitokondrites. Samal ajal ei ole süstemaatilise ülevaate kohaselt enamikku MB-s kasutatavatest antioksüdantide ja metaboolse toimega ravimitest hinnatud suurtes randomiseeritud platseebokontrolliga uuringutes. Seetõttu on raske hinnata nende terapeutilise toime raskust ja oluliste kõrvaltoimete esinemist.

Lisateavet MB kohta leiate järgmistest allikatest:

artikkel "Neuromuskulaarne patoloogia mitokondriaalsetes haigustes" L.A. Saykova, V.G. Pustozerid; St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education of Roszdrav (ajakiri "Bulletin of the St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education" 2009) [loe];

artikkel "Mittepõletikulise geneesi kroonilised haigused ja inimese mitokondriaalse genoomi mutatsioonid" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A. Yu. Postnov; Skolkovo innovatsioonikeskus. Ateroskleroosi uurimisinstituut, Moskva; Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia üldpatoloogia ja patofüsioloogia uurimisinstituut GBOU, Moskva; Kliinilise Kardioloogia Instituut. A.L.Mjasnikova FGBU RKNPK Vene Föderatsiooni tervishoiu- ja sotsiaalarengu ministeeriumist (ajakiri "Kardioloogiabülletään" nr 1, 2012) [loe];

artikkel "Mitokondrite DNA ja inimese pärilik patoloogia" N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Riikliku institutsiooni meditsiinibioloogia osakond "Krimmi Riiklik Meditsiiniülikool, mis sai nime I.I. S.I. Georgievski", Simferopol (ajakiri "Tauride Medical and Biological Bulletin" nr 4, 2010) [loe];

artikkel "Mitokondrite genoom ja inimese mitokondriaalsed haigused" I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaja, R.I. Sukernik; Keemiabioloogia ja Fundamentaalmeditsiini Instituut, Venemaa Teaduste Akadeemia Siberi filiaal, Novosibirsk (ajakiri "Molecular Biology" nr 5, 2010) [loe];

artikkel "Mitokondrite meditsiini väljavaated" D.B. Zorov, N.K. Isaev, E. Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskva Riiklik Ülikool M.V. Lomonosov, A.I. nimeline füüsikalise ja keemilise bioloogia instituut. A.N. Belozersky, Mitoinseneri uurimisinstituut, Laseruuringute Keskus, Biotehnika ja bioinformaatika teaduskond; Venemaa Riiklik Teadusuuringute Meditsiiniülikool. N.I. Pirogov (ajakiri "Biokeemia" nr 9, 2013) [loe];

artikkel "Insuldid mitokondriaalsete haiguste korral" N.V. Pizov; Närvihaiguste osakond neurokirurgia ja meditsiinigeneetika kursustega, SBEI HPE "Jaroslavli riiklik meditsiiniakadeemia" (ajakiri "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" nr 2, 2012) [loe];

artikkel "Tuuma poolt kodeeritud mitokondriaalsete haiguste diagnoosimine ja ennetamine lastel" E.A. Nikolajev; Moskva Pediaatria Kliiniline Uurimisinstituut (ajakiri "Venemaa perinatoloogia ja pediaatria bülletään" nr 2, 2014) [loe];

artikkel "Epilepsia mitokondriaalsete haigustega lastel: diagnoosimise ja ravi tunnused" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Venemaa Riiklik Teadusuuringute Meditsiiniülikool. N.I. Pirogov Venemaa tervishoiu ja sotsiaalarengu ministeeriumist, Moskva (ajakiri "Epilepsia ja paroksüsmaalsed seisundid" nr 2, 2012) [loe];

artikkel "Mitokondrite patoloogia ja vaimsete häirete patogeneesi probleemid" V.S. Suhhorukov; Moskva Rosmedtekhnologii Pediaatria ja Pediaatrilise Kirurgia Uurimisinstituut (Journal of Neurology and Psychiatry, nr 6, 2008) [loe];

artikkel "Mitokondrite entsefalomüopaatiate diagnoosimise algoritm" S.N. Illarioškin (ajakiri Närvihaigused nr 3, 2007) [loe];

artikkel "Mitokondrite häirete ravi tegelikud küsimused" V.S. Suhhorukov; Venemaa tervishoiuministeeriumi föderaalne riigieelarveline asutus "Moskva pediaatria ja pediaatrilise kirurgia uurimisinstituut" (ajakiri "Effective Pharmacotherapy. Pediatrics" nr 4, 2012 [loe]);

artikkel "Leukoentsefalopaatia koos ajutüve, seljaaju domineeriva kahjustusega ja suurenenud laktaadisisaldusega MR-spektroskoopias (kliiniline vaatlus)" V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolajeva; Petersburg Pediatric Medical University, Peterburi, Venemaa (ajakiri "Neurosurgery and neurology of lapsepõlve" nr 1, 2013) [loe];

õppevahend meditsiiniülikoolide meditsiinidiagnostika teaduskonna kolmanda kursuse üliõpilastele "Pärilikud mitokondriaalsed haigused" T.S. Ugolnik, I. V. Manaenkova; Õppeasutus "Gomel State Medical University", patoloogilise füsioloogia osakond, 2012 [loe];

kiire: Mitokondriaalsed haigused(neurodegeneratsioon) - saidile, millel on 17 linki allikatele (artiklid, esitlused jne).

© Laesus De Liro

Mitte nii kaua aega tagasi huvitasid mitokondriaalse düsfunktsiooni küsimused ainult teadlasi ja üksikuid raviarste. Juba mõnda aega on biomeditsiinilist lähenemist kasutavad arstid ja ASD-ga laste vanemad hakanud sellest üha enam rääkima.

Mitokondriaalne kompleks on rakkude osa, mis vastutab energia tootmise eest. Mitokondriaalset düsfunktsiooni peetakse paljude autismi ilmingute üheks võimalikuks põhjuseks.

Märgin kohe, et mitokondrite kohta on lihtsalt tohutult palju andmeid, mis tuleb süstematiseerida, üldistada ja luua töötav mudel. Geneetika, keerulised keemilised reaktsioonid, elektronide liikumine ja rakumembraanide läbilaskvus – kõik need küsimused on olulised ASD-ga patsientide mitokondrite funktsioneerimise tõhususe probleemiga.

Paljudel autismiga lastel on sarnased sümptomid, mis võivad olla tingitud ebapiisav raku energia:

• Silelihaste madal aktiivsus. See kahjustab eriti seedetrakti tööd, mis toob kaasa refluksi (maosisu tagasivool söögitorusse), düskineesiaid, kõhukinnisust ja pärmseente vohamist, mis on tingitud toidu pikaajalisest soolestikus viibimisest.
• Üldine lihasnõrkus. See toob kaasa kohmakuse ja halva motoorika, mis omakorda põhjustab arengupeetust.
• Keha detoksikatsiooni efektiivsuse vähenemine. Detoksikatsiooni teostavad organid, näiteks maks, nõuavad väga palju energiat. . Kui ei, siis kõiki toksiine ei töödelda. Selle tulemusena mürgitatakse keha järjest rohkem ning toidu ja veega kaasas olevad potentsiaalselt kahjulikud ained avaldavad ootamatult tugevat mõju.
• Närvisüsteemi ebapiisav varustamine energiaga. See põhjustab sensoorses süsteemis signaalide moonutamist. Kui närviimpulsid ajust lihastesse liiguvad suurte raskustega, takistab see veelgi liigutuste sujuvust ja selgust.
• Ajurakkude energiapotentsiaali vähenemine. Piisavast energiast ilma jäänud aju ei suuda oma funktsioone täielikult täita: toota ja omastada neurotransmittereid, kasvatada uusi rakke, vabaneda vanadest ja edastada signaale. Selle tulemusena võib täheldada probleeme mälu ja keskendumisvõimega.

Kui lapsel ilmnevad loetletud sümptomid, siis on arsti ülesanne kontrollida kõigi kehasüsteemide toimimist ja otsustada, kas mitokondrite talitluse laboratoorsed uuringud on vajalikud.

Loe ka Dieedi mõju autismi kulgemisele: kust ja kuidas otsida võimalusi paranemiseks

Võib eeldada, et mitte kõik ASD-ga kaasnevad tingimused pole pöördumatud. Teatud puudujääkide, sealhulgas mitokondriaalse düsfunktsiooni, küllastumine annab lapse kehale energiat, millest tal väga puudus on.

Selle tulemusena saame jälgida peaaegu kõigi kehasüsteemide töö paranemist, mis suurendab patsiendi õppimisvõimet ja hõlbustab tema integreerumist ühiskonda.

Mitokondrite toimimise halvenemist põhjustavate tegurite ja ainete loetelu:

• infektsioonid, eriti viiruslikud;
• põletikuline protsess;
• soojus;
• dehüdratsioon;
• pikaajaline nälg;
• äärmuslik kuumus või külm;

• paratsetamool;
• mittesteroidsed põletikuvastased ravimid;
• antipsühhootikumid;
• antidepressandid;
• epilepsiavastased ravimid;
• anesteesia;
• raskemetallid;
• insektitsiidid;
• sigaretisuits.

ASD-ga laste vanemad peaksid vältima järgmist:

1. Alkoholi tarbimine laste poolt
2. Laste hoidmine sigaretisuitsu läheduses
3. Söömine naatriumglutamaadiga (peaaegu kõik töödeldud toidud, mida võib supermarketite riiulitelt leida)
4. Paratsetamooli kõrge palavikuga kasutamine (võtke selle asemel ibuprofeeni, mis on ohutum)
5. Antipsühhootikumide võtmine.

Siin on nimekiri antibiootikumid mis kahjustavad mitokondriaalse süsteemi toimimist:

• Linesoliid
• Rifampitsiin
• Tetratsükliin
• Kloramfenikool
• Imipeneem
• Penitsilliin
• Tsefalosporiinid

• Kinoloonid (tsiprofloksatsiin, levofloksatsiin, ofloksatsiin)
• Makroliidid (asitromütsiin, klaritromütsiin, erütromütsiin)
• Sulfaniilamiidi ko-trimoksasool

Mitokondriaalseid häireid saab kõige paremini ravida:

1. Ketogeenne dieet (rohke rasvasisaldus, piisav valgusisaldus, vähe süsivesikuid)
2. Vitamiinide ja toidulisandite kasutamine olukorra parandamiseks:

• Vitamiin B12 subkutaansete süstide kujul
• B-vitamiinide kompleks, näiteks B-50. Need on kõik B-vitamiinid, igaüks 50 mg
• S-adenosüülmetioniin (SAM, ademetioniin)
• L-tsüsteiin ja glutatioon
• Koensüüm Q10
• Ginkgo biloba ekstrakt
• Antioksüdantide kompleksid, mis sisaldavad vitamiine A, C, E ning mineraalaineid seleeni ja tsinki

Arstid hakkasid jälgima, kuidas mitokondriaalsed haigused avalduvad 20. sajandil. Püüdes kindlaks teha, mis võib põhjustada mitokondriaalseid haigusi, on eksperdid tuvastanud enam kui 50 tüüpi haigusi, mis on seotud mitokondreid mõjutavate häiretega.

Sõltuvalt põhjustest on mitokondriaalsete haiguste kolm peamist alarühma, nimelt:

• Mitokondriaalse DNA mutatsioonidest põhjustatud haigused. Sellised defektid on seotud erinevate elementide punktmutatsiooniga ja on päritud peamiselt emalt. Samuti võib struktuurne nihestus põhjustada haigusi. Sellesse haiguste kategooriasse kuuluvad Kearns-Sayre'i, Pearsoni, Leberi jne pärilikud sündroomid.
• Tuuma DNA taseme defektidest põhjustatud haigused. Mutatsioonid põhjustavad mitokondriaalse funktsiooni häireid. Lisaks võivad need põhjustada negatiivseid muutusi tsüklilises biokeemilises protsessis osalevates ensüümides, eelkõige organismi rakkude hapnikuga varustamisel. Nende hulka kuuluvad Lufti ja Alpersi sündroomid, diabeetilised haigused jne.
• Haigused, mis on põhjustatud defektidest tuuma DNA tasemel ja selle tulemusena põhjustavad mitokondriaalse DNA sekundaarset deformatsiooni. Sekundaarsete muutuste loend sisaldab maksapuudulikkust ja sündroome, nagu De Toni-Debre-Fanconi tuvastatud.

Sümptomid

Pika aja jooksul ei pruugi mutatsioonid ja sellest tulenevalt mitokondriaalsed haigused alaealisel patsiendil avalduda. Kuid aja jooksul suureneb ebatervislike organellide kogunemine, mille tulemusena hakkavad ilmnema esimesed märgid konkreetsest haigusest.

Kuna mitokondriaalse rühma haigused esindavad tervet rühma patoloogiaid, erinevad nende haiguste tunnused oluliselt sõltuvalt sellest, millised lapse keha organid ja süsteemid on kahjustatud. Arvestades seost mitokondriaalsete defektide ja energiafunktsiooni vahel, saab tuvastada erilise vastuvõtlikkuse närvi- ja lihassüsteemi kahjustustele.

Lihassüsteemi patoloogia iseloomulike tunnuste hulgas võib ära tunda:

• Motoorse aktiivsuse piiramine või täielik puudumine, mis on tingitud suutmatusest sooritada tavalisi tegevusi lihasnõrkuse või, nagu seda seisundit nimetatakse, müopaatia tõttu.
• Vähendatud vererõhk.
• Valusündroom või lihasspasmid, millega kaasneb tugev valu.

Lastel avalduvad eelkõige peavalu, intensiivne ja korduv oksendamine ning nõrkus pärast minimaalset füüsilist pingutust.

Kui me räägime närvisüsteemi kahjustusest, ilmnevad järgmised ilmingud:

• psühhomotoorse arengu mahajäämus;
• võimetus sooritada toiminguid, millega laps varem toime tuli - arengu taandareng;
• krambihood;
• apnoe ja tahhüpnoe perioodilised ilmingud;
• sagedane teadvusekaotus ja koomasse langemine;
• muutused happe-aluse tasakaalu tasemes;
• kõnnaku muutus.

Vanematel lastel võite märgata tuimust, halvatust, tundlikkuse kaotust, insuldilaadseid krampe, tahtmatute liigutuste kujul esinevaid patoloogiaid jne.

Meeleelundite kaasatus väljendub nägemisfunktsiooni halvenemises, ptoosis, kataraktis, võrkkesta ja nägemisvälja defektides, kuulmiskahjustuses või neurosensoorse iseloomuga täielikus kurtuses. Elundite kahjustused lapse kehas avalduvad südame-, maksa-, neeru-, kõhunäärmeprobleemidena. Endokriinsüsteemiga seotud haiguste puhul märgitakse siin:

• kasvu ja seksuaalse arengu aeglustumine,
• glükoosi tootmise vähenemine organismis,
• kilpnäärme talitlushäired,
• muud ainevahetusprobleemid.

Mitokondriaalsete haiguste diagnoosimine lapsel

Mitokondriaalsete haiguste esinemise diagnoosimiseks uurib arst anamneesi, viib läbi füüsilise läbivaatuse, uurides eelkõige lapse jõudu ja vastupidavust. Lisaks on ette nähtud neuropatoloogi läbivaatus, mis hõlmab nägemise, reflekside, kõne ja kognitiivsete võimete hindamist. Spetsiaalsete analüüside - lihaste biopsia, MRS ja nii edasi - abil kinnitage kahtlused. Koos geneetikute konsultatsiooniga tehakse ka kompuuter- ja magnetresonantstomograafiat ning DNA diagnostikat.

Tüsistused

Mitokondriaalsete defektide oht sõltub haiguse tüübist. Näiteks kui lihassüsteem on kahjustatud, tekib täielik halvatus ja puue, sealhulgas intellektuaalne taandareng.

Ravi

Mida sa teha saad

Vanemate esmaabi sõltub sellest, millised on haiguse ilmingud. Igal juhul, kui on vähimgi kahtlus ja kõrvalekalded normist, tuleb pöörduda spetsialisti poole ja uurida, mida selle esinemise korral haigusega ette võtta.

Mida teeb arst

Olenemata haiguse tüübist saab seda ravida energiavahetust normaliseerivate ravimite manustamisega. Samuti määratakse lapsele sümptomaatiline ja eriravi konkreetse haiguse korral ette nähtud viisil. Füüsilised harjutused ja füsioteraapia protseduurid aitavad kiiremini ravida patoloogiaid või normaliseerida patsiendi seisundit.

Ärahoidmine

Mitokondriaalseid haigusi ei saa vältida, sest need tekivad geneetilisel tasandil. Ainus viis riske mõnevõrra minimeerida on tervislike eluviiside juhtimine ilma halbade harjumusteta.

Märksõnad

VASTSÜNDINUD LAPSED / MITOKONDRI HAIGUS / MTDNA JÄÄTMETE SÜNDROOMI TÜÜP 13 / ENTSEFALOMÜOPAATIA/ LAKTAATATSIDOOS / Vastsündinute avaldus/ GENE FBXL4 / VASTSÜDINUD / MITOKONDRIAALNE HÄIRE / 13 TÜÜPI MTDNA KAHANDAMISE SÜNDROOM/ ENTSEFALOMÜOPAATIA / LAKTAATSIDOOS / NEONONATALNE MANIFESTATION / FBXL4 GEEN

annotatsioon teaduslik artikkel kliinilisest meditsiinist, teadusliku töö autor - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Varajase lapse kliiniline vaatlus vastsündinu manifestatsioon haruldane pärilik mitokondriaalse DNA ammendumise sündroomi (mtDNA) 13. tüüpi haigus, mis on laboratoorselt kinnitatud Venemaal. Mutatsioonid geenis FBXL4 põhjustavad häireid mtDNA replikatsioonis ja mitokondriaalse hingamisahela komplekside aktiivsuse vähenemist, mille tulemusena rikutakse erinevate organite ja süsteemide, eelkõige lihassüsteemi ja aju funktsionaalset seisundit. Antenataalselt diagnoositi lapsel paremal hüdronefroos, aju subependümaalsed tsüstid, osaline soolesulgus polühüdramnioni taustal. Seisund halvenes järsult esimese elupäeva lõpupoole. Esines sepsise kliiniline sümptomite kompleks, väljendunud depressiooni sündroom, lihaste hüpotensioon, dekompenseeritud metaboolne laktatsidoos, mitokondriaalsete markerite kontsentratsiooni suurenemine vereplasmas ja uriinis, samuti muutused aju basaalganglionides. Diferentsiaaldiagnostika viidi läbi pärilike haigustega, lähtudes laktatsidoosiga "sepsiselaadse" sümptomite kompleksi tüübist: aminohapete, orgaaniliste hapete ainevahetushäirete rühm, rasvhapete β-oksüdatsiooni defektid, mitokondriaalsed haigused. hingamisahel, glükogeenihaigus. mtDNA ammendumise sündroom tüüp 13 on ebasoodsa prognoosiga, kuid täpne diagnoos on meditsiinilise geeninõustamise jaoks ülimalt oluline ja aitab ära hoida haige lapse taassündi peres.

Seotud teemad teaduslikud tööd kliinilises meditsiinis, teadustöö autor - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

• Mitokondriaalne desoksüguanosiinkinaasi puudulikkus

  2009 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Zakharova Jekaterina Jurjevna, Tsygankova Polina Georgievna, Chegletsova Elena Vladimirovna, Gotye Sergei Vladimirovich, Tsirulnikova Olga Martenovna

• Subakuutne nekrotiseeriv entsefalomüeliit. Kliinilised vaatlused

  2016 / Onegin E.V., Berdovskaja A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Subakuutne nekrotiseeriv entsefalomüopaatia

  2009 / Mihhailova Svetlana Vitalievna, Zahharova Jekaterina Jurjevna, Kharlamov Dmitri Aleksejevitš, Iljina Jelena Stepanovna, Suhhorukov Vladimir Sergejevitš, Balina Jelena Albertovna, Luzin Anatoli Vladimirovitš, Tsygankova Polina Georgievna

• Gamma polümeraasi geeni mutatsioonidest põhjustatud mitokondriaalsete entsefalomüopaatiate kliiniline polümorfism

  2012 / Mihhailova Svetlana Vitalievna, Zahharova Jekaterina Jurjevna, Tsygankova Polina Georgievna, Abrukova Anna Viktorovna, Politova Ekaterina Alekseevna, Balabanova Vera Antonidovna, Petšatnikova N.L., Savvin Dmitry Anatoljevitš, Varden Pilovi Aleksandri Anatoljevitš, Kholovitš

• Epilepsia melase sündroomi korral

  2009 / Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Nikiforova N.V., Mihhailova S.V., Chadaev V.A., Alikhanov A.A., Ryzhkov B.N., Petrukhin A.S.

• Ensüümide tsütokeemilise aktiivsuse uuringu diagnostiline väärtus pärilike mitokondriaalsete haiguste korral

  2017 / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Väga pika ahelaga rasvhapete dehüdrogenaasi atsüül-koensüümi puudus

  2014 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Nikitina Irina Vladimirovna, Orlovskaya Irina Vladimirovna, Zakharova Jekaterina Jurjevna, Baidakova Galina Viktorovna, Ionov Oleg Vadimovich, Amirkhanova Dzhenneta Yunusovna, Levadnaya Anna Viktorovna

• Mitokondriaalsed haigused laste neuroloogilises praktikas (kliiniline juhtum)

  2014 / Prygunova Tatjana Mihhailovna, Radaeva Tatjana Mihhailovna, Stepanova Jelena Jurievna

• Insuldid mitokondriaalsete haiguste korral

  2012 / Pizova N.V.

• Haruldased mitokondriaalsed DNA variandid entsefalomüopaatiaga lapsel

  2016 / Voronkova Anastasia Sergeevna, Litvinova Natalia Aleksandrovna, Nikolaeva Jekaterina Aleksandrovna, Suhhorukov Vladimir Sergejevitš

Artiklis kirjeldatakse Venemaal laboratoorselt kinnitatud haruldase geneetilise haiguse mitokondriaalse DNA ammendumise sündroomi varajase vastsündinu ilmingu kliinilist juhtumit. FBXL4 mutatsioonid, mis kodeerib orb mitokondriaalset F-box valku, mis on seotud mitokondriaalse DNA (mtDNA) säilitamisega, põhjustades lõpuks mtDNA replikatsiooni katkemise ja mitokondriaalse hingamisahela komplekside aktiivsuse vähenemise. See on kliiniliselt mõjutatud kudede, eelkõige lihassüsteemi ja aju kõrvalekallete põhjus. Meie puhul diagnoositi sünnieelne hüdronefroos paremal, aju subpendimaalsed tsüstid, osaline soolesulgus, millega kaasnes polühüdramnion. Beebi seisund sündides oli rahuldav ja halvenes järsult esimese elupäeva lõpus. Kliiniline esitus hõlmab sepsiselaadsete sümptomite kompleksi, vastsündinu depressiooni, lihaste hüpotooniat, püsivat dekompenseeritud laktatsidoosi, mitokondriaalsete markerite kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas ja uriinis ning muutusi aju basaalganglionides. Aju pildistamine magnetresonantstomograafia (MRI) abil näitas globaalset mahu vähenemist, eriti subkortikaalses ja periventrikulaarses valgeaines, märkimisväärse ebanormaalse signaaliga kahepoolsetes basaalganglionides ja ajutüves koos sellega seotud hilinenud müeliniseerumisega. Diferentsiaaldiagnostika viidi läbi pärilike haigustega, mis esinevad "sepsiselaadsete" sümptomite kompleksina, millega kaasnes laktatsidoos: aminohapete, orgaaniliste hapete metaboolsete häirete rühm, rasvhapete ß-oksüdatsioonidefektid, hingamisteede mitokondriaalse ahela häired ja glükogeeni säilitamise haigus. Diagnoos kinnitati pärast 62 mütokondrite geeni järjestusanalüüsi NGS-i (Next Generation Sequencing) abil. Teatatud haigus on ebasoodsa prognoosiga, kuid täpne diagnoos on geeninõustamisel väga oluline ja aitab vältida haige lapse taassündi perre.

Teadusliku töö tekst teemal "Mitokondrite DNA depletsiooni sündroomiga patsiendi kliiniline vaatlus"

Mitokondriaalse DNA ammendumise sündroomiga patsiendi kliiniline vaatlus

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3, L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1FGBU "Sünnitusabi, günekoloogia ja perinatoloogia teaduskeskus, mis on nimetatud akadeemik V.I. Kulakov» Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumist, Moskva;

2FGBNU "Meditsiinigeeniuuringute keskus", Moskva;

3FGAOU HE esimene Moskva Riiklik Meditsiiniülikool. NEED. Sechenov Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumist, Moskva, Venemaa

Mitokondriaalse DNA ammendumise kliiniline juhtum

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3,

L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1 "Sünnitusabi, günekoloogia ja perinatoloogia uurimiskeskus" Vene Föderatsiooni tervishoiuministeerium 2FSBI "Meditsiinigeneetika uurimiskeskus"

3 Esimene Moskva Riiklik Meditsiiniülikool I.M. Sechenov tervishoiuministeeriumist

Artiklis esitatakse Venemaal laboratoorselt kinnitatud haruldase päriliku haiguse - mitokondriaalse DNA ammendumise sündroomi (mtDNA) 13. tüüpi - varajase vastsündinu ilminguga lapse kliiniline vaatlus. Mutatsioonid geenis FBXL4 põhjustavad häireid mtDNA replikatsioonis ja mitokondriaalse hingamisahela komplekside aktiivsuse vähenemist, mille tulemusena rikutakse erinevate organite ja süsteemide, eelkõige lihassüsteemi ja aju funktsionaalset seisundit. Antenataalselt diagnoositi lapsel paremal hüdronefroos, aju subependümaalsed tsüstid, osaline soolesulgus polühüdramnioni taustal. Seisund halvenes järsult esimese elupäeva lõpupoole. Esineb sepsise kliiniliste sümptomite kompleks, väljendunud depressiooni sündroom, lihaste hüpotensioon, dekompenseeritud metaboolne laktatsidoos, mitokondriaalsete markerite kontsentratsiooni suurenemine vereplasmas ja uriinis, samuti muutused basaalganglionide piirkonnas. ajust. Diferentsiaaldiagnostika viidi läbi pärilike haigustega, mis kulgesid vastavalt "sepsiselaadse" sümptomikompleksi tüübile laktatsidoosiga: aminohapete, orgaaniliste hapete ainevahetushäirete rühm, rasvhapete p-oksüdatsiooni defektid, mitokondriaalsete hingamisteede haigused. ahel, glükogeenihaigus. 13. tüüpi mtDNA ammendumissündroom on ebasoodsa prognoosiga, kuid täpne diagnoos on meditsiinilise geneetilise nõustamise jaoks ülimalt oluline ja aitab ära hoida haige lapse taassündi peres.

Märksõnad: vastsündinud, mitokondriaalne haigus, 13. tüüpi mtDNA depletsiooni sündroom, entsefalomüopaatia, laktatsidoos, vastsündinu manifestatsioon, FBXL4 geen.

Tsiteerimiseks: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Mitokondriaalse DNA ammendumise sündroomiga patsiendi kliiniline vaatlus. Rosvestn perinatool ja lastearst 2017; 62:(5): 55-62. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Kokkuvõte: Artiklis kirjeldatakse Venemaal laboratoorselt kinnitatud haruldase geneetilise haiguse - mitokondriaalse DNA ammendumise sündroomi - varajase vastsündinu manifestatsiooni kliinilist juhtumit. FBXL4 mutatsioonid, mis kodeerib orb mitokondriaalset F-box valku, mis on seotud mitokondriaalse DNA (mtDNA) säilitamisega, põhjustades lõpuks mtDNA replikatsiooni katkemise ja mitokondriaalse hingamisahela komplekside aktiivsuse vähenemise. See on kliiniliselt mõjutatud kudede, eelkõige lihaskonna ja aju kõrvalekallete põhjus. Meie puhul diagnoositi sünnieelne hüdronefroos, aju subpendimaalsed tsüstid, osaline soolesulgus, millega kaasnes polühüdramnion. Beebi seisund kl. sünd oli rahuldav ja halvenes järsult esimese elupäeva lõpul. Kliiniline esitus hõlmab sepsiselaadsete sümptomite kompleksi, vastsündinu depressiooni, lihaste hüpotooniat, püsivat dekompenseeritud laktatsidoosi, mitokondriaalsete markerite kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas ja uriinis ning muutusi aju basaalganglionides. Aju pildistamine magnetresonantstomograafia (MRI) abil näitas globaalset mahu vähenemist, eriti subkortikaalses ja periventrikulaarses valgeaines, märkimisväärse ebanormaalse signaaliga kahepoolsetes basaalganglionides ja ajutüves koos sellega seotud hilinenud müeliniseerumisega. Diferentsiaaldiagnostika viidi läbi pärilike haigustega, mis esinevad "sepsiselaadse" sümptomite kompleksina, millega kaasnes laktatsidoos: aminohapete, orgaaniliste hapete ainevahetushäirete rühm, rasvhapete p-oksüdatsioonihäired, respiratoorse mitokondriaalse ahela häired ja glükogeeni säilitamise haigus. Diagnoos kinnitati pärast 62 mütokondrite geeni järjestusanalüüsi NGS-i (Next Generation Sequencing) abil. Teatatud haigus on ebasoodsa prognoosiga, kuid täpne diagnoos on geeninõustamisel väga oluline ja aitab vältida haige lapse taassündi perre.

Märksõnad: vastsündinud, mitokondriaalne häire, 13 tüüpi mtDNA depletsiooni sündroom, entsefalomüopaatia, laktatsidoos, vastsündinu manifestatsioon, FBXL4 geen.

Tsiteerimiseks: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. FBXL4-ga seotud entsefalomüopaatilise mitokondriaalse DNA kahanemise kliiniline juhtum. Ros Vestn Perinatal i Pediatr 2017; 62:(5): 55-62 (vene keeles). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Mitokondrid on keerulised organellid, mis mängivad raku homöostaasis võtmerolli. Nad on ATP molekulide kujul rakusisese energia sünteesi peamiseks allikaks, on tihedalt seotud kaltsiumi ja vabade radikaalide metabolismi protsessidega ning osalevad ka apoptoosis. Nendest funktsioonidest sõltuvad koed ja elundid on esimesed, kes haigestuvad mitokondriaalsete haiguste all – see mõjutab kõige enam lihaskudet, närvi- ja endokriinsüsteemi. Enamik mitokondriaalseid haigusi on olemuselt progresseeruvad, põhjustades puude ja enneaegset surma. Need haigused on klassifitseeritud haruldasteks, esinemissagedusega 1–1,5: 5000–10 000 vastsündinut. Mitokondriaalsed haigused võivad areneda igas vanuses. Umbes 30% juhtudest avaldub vastsündinu perioodil.

Geneetilise klassifikatsiooni järgi jaotatakse mitokondriaalsed haigused järgmistesse rühmadesse: 1) mitokondriaalse DNA (mtDNA) punktmutatsioonidest põhjustatud haigused - emapoolse pärilikkusega sündroomid MELAS, MERRF, LHON, NARP; 2) üksikutest suurtest mtDNA ümberkorraldustest põhjustatud haigused – Kearns-Sayre’i, Pearsoni sündroomid; 3) struktuurvalkude tuumageenide mutatsioonidega seotud haigused

Kirjavahetusaadress: Degtyareva Anna Vladimirovna - meditsiiniteaduste doktor, juhataja. aastal akadeemik V.I. nimelise sünnitusabi, günekoloogia ja perinatoloogia teaduskeskuse neonatoloogia ja pediaatria osakonna kliinilises töös. Kulakova, prof. Esimese Moskva Riikliku Meditsiiniülikooli neonatoloogia osakond, mis sai nime I.M. Sechenova, ORCID 0000-0003-0822-751X Stepanova Ekaterina Vladimirovna - Akadeemik V.I. nimelise sünnitusabi, günekoloogia ja perinatoloogia teaduskeskuse resident. Kulakova Dorofeeva Jelena Igorevna - meditsiiniteaduste kandidaat, juhataja. Akadeemik V.I. nimelise sünnitusabi, günekoloogia ja perinatoloogia teaduskeskuse neonatoloogia ja pediaatria osakonna vastsündinute kirurgia osakonna kliinilisest tööst. Kulakova

Narogan Marina Viktorovna - meditsiiniteaduste doktor, juhtiv professor teaduslik koostööpartner Akadeemik V.I. nimelise sünnitusabi, günekoloogia ja perinatoloogia teaduskeskuse vastsündinute ja enneaegsete imikute patoloogia osakond, neonatoloogia ja pediaatria osakond. Kulakova, prof. Esimese Moskva Riikliku Meditsiiniülikooli neonatoloogia osakond, mis sai nime I.M. Sechenova Lyubov Vitalievna Ushakova - meditsiiniteaduste kandidaat, akadeemik V. I. nimelise sünnitusabi, günekoloogia ja perinatoloogia teaduskeskuse neonatoloogia ja pediaatria osakonna neonatoloogia ja pediaatria osakonna teadusliku konsultatsioonipediaatria osakonna neuroloog. Kulakova

Puchkova Anna Aleksandrovna - Ph.D., juhataja. Akadeemik V.I. nimelise sünnitusabi, günekoloogia ja perinatoloogia teaduskeskuse neonatoloogia ja pediaatria osakonna pediaatria teadusliku nõuandva osakonna kliinilisest tööst. Kulakova

Bychenko Vladimir Gennadievitš - meditsiiniteaduste kandidaat, juhataja. Akadeemik V.I. nimelise sünnitusabi, günekoloogia ja perinatoloogia teaduskeskuse kiirgusdiagnostika osakond. Kulakova 117997 Moskva, st. Akadeemik Oparin, 4

Itkis Julia Sergeevna - meditsiinilise geeniuuringute keskuse teadur

Krylova Tatjana Dmitrievna - meditsiinilise geeniuuringute keskuse labori geneetik

Bychkov Igor Olegovitš - meditsiinilise geeniuuringute keskuse 115478 Moskva aspirant, st. Moskvorechye, 1

mitokondrite hingamisahel, - Lee sündroom, infantiilne entsefalomüopaatia, mis on pärilik autosoomselt retsessiivselt või X-seotud; 4) kandevalkude ja mitokondriaalse hingamisahela komplekside komplekteerijate tuumageenide mutatsioonidega seotud haigused - Lee sündroom, autosoomselt retsessiivselt või X-seotud infantiilsed entsefalomüopaatiad; 5) haigused, mis on seotud mtDNA biogeneesi eest vastutavate tuumageenide mutatsioonidega – autosoom-retsessiivset tüüpi pärilikkusega mtDNA depletsiooni sündroomid.

Mitokondriaalsete haiguste üheks biokeemiliseks markeriks on kõrge laktaadisisaldus veres. Selle patoloogia kahtlusega esimese rea uuringute kompleks sisaldab aminohapete, atsüülkarnitiinide ja orgaaniliste hapete sisalduse määramist veres ja uriinis. Viimasel ajal on näidatud kõrget informatsioonisisaldust fibroblastide kasvufaktori-21 (FGF-21) ja kasvu diferentseerumisfaktori-15 (GDF-15) kontsentratsiooni määramisel vereplasmas, kuid nende biomarkerite tõhusus teatud rühmade diagnoosimisel. mitokondriaalseid haigusi uurivad mitmed teadlaste rühmad. Mitokondriaalse haiguse lõplik diagnoos pannakse paika molekulaargeneetilise analüüsi tulemuste põhjal.

Praegu ei ole mitokondriaalsete haiguste jaoks tõhusaid ravimeetodeid. Sümptomaatiline ravi põhineb metaboolsete ravimite nagu koensüüm Q10, kreatiinmonohüdraat, riboflaviin, idebenoon, karnitiin, tiamiin, dikloroatsetaat jne kasutamisel. Erilist tähelepanu tuleks pöörata ka lapse toitumisele; Soovitatav on minna üle madala valgusisaldusega dieedile, mille toidus on palju rasva. Valproehappe preparaatide ja barbituraatide kasutamine on vastunäidustatud.

mtDNA ammendumise sündroomid on kliiniliselt ja geneetiliselt heterogeenne haiguste rühm, mis pärineb autosomaalselt retsessiivselt ja on põhjustatud mutatsioonidest geenides, mis säilitavad mtDNA biogeneesi ja terviklikkuse. Selliste häirete korral väheneb mtDNA koopiate arv mõjutatud kudedes ilma selle struktuursete kahjustusteta. Kliiniliselt eristatakse kolme mtDNA koopiaarvu vähenemisega seotud haiguste vormi: entsefalomüopaatiline, müopaatiline ja hepatotserebraalne. Teada on 20 geeni, mille mutatsioonid põhjustavad mtDNA raiskamise sündroome: ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, RRM2B, SLC251,2. TFAM, TK2, TYMP. Vene Föderatsioonis diagnoositi meditsiinilise geeniuuringute keskuse pärilike ainevahetushaiguste laboris 36 patsienti.

mtDNA kahanemise sündroomid mutatsioonidega geenides POLG ja TWINKLE (entsefalomüopaatilised ja hepatotserebraalsed vormid), DGUOK ja MPV17 (hepatotserebraalne vorm), mis moodustasid olulise osa kõigist mitokondriaalsete haiguste varajastest vormidest.

13. tüüpi mtDNA depletsiooni sündroom (MIM http://omim.org/entry/615471 615471) on põhjustatud mutatsioonidest FBXL4 geenis, mis paikneb lookuses 6q16.1-q16.27. Seda häiret kirjeldas esmakordselt 2013. aastal P.E. Bonnen ja X. Gai iseseisvalt. Hetkel on maailmas teada 26 kliinilist vaatlust. FBXL4 geen kodeerib valku (F-box ja leutsiinirikas korduv 4 valk), mis on üks ubikvitiini valgu ligaasi kompleksi alaühikuid, millel on oluline roll defektsete valkude hävitamisel rakus, sealhulgas mitokondrites. Selle valgu täpne funktsioon ei ole teada, kuid rakukultuurides on näidatud, et kahjustatud mitokondrites väheneb ATP süntees ja mtDNA replikatsioon on häiritud, mis lõpuks viib selle koopiate vähenemiseni kudedes ja mitokondriaalse hingamisahela katkemiseni.

Enamasti avaldub 13. tüüpi mtDNA ammendumissündroom varajases neonataalses perioodis, kuid on kirjeldatud ka hilisemat avaldumist kuni 24 kuu vanuseni. Seda haigust iseloomustavad entsefalopaatia, hüpotensioon, laktatsidoos, tõsine arengupeetus ja muutused aju magnetresonantstomograafial (MRI) basaalganglionides. Vastavalt M. Huemeri jt. , FBXL4 geeni mutatsioonidega patsientidel täheldatakse selliseid fenotüüpseid tunnuseid nagu kitsas ja pikk nägu, väljaulatuv otsmik, paksud kulmud, kitsad palpebraallõhed, lai ninasild ja sadulnina.

Prognoos on äärmiselt ebasoodne, enamik lapsi sureb esimese 4 eluaasta jooksul. Haiguse diagnoosi seadmine on meditsiinilise geneetilise nõustamise ja võimaliku sünnieelse diagnoosimise seisukohalt väga oluline.

Käesoleva väljaande eesmärk on anda kliiniline kirjeldus Venemaal esimesest FBXL4 geeni mutatsioonidest põhjustatud mitokondriaalse haiguse juhtumist ning määrata kindlaks peamised kriteeriumid mtDNA depletsiooni sündroomide diagnoosimiseks varases lapsepõlves.

Patsient ja uurimismeetodid

Tüdruk sündis ja oli dünaamilise vaatluse all Sünnitusabi, Günekoloogia ja Perinatoloogia Teaduskeskuses. IN JA. Kulakov. Viidi läbi põhjalik kliiniline, laboratoorne ja instrumentaalne uuring. Mõned biokeemilised ja molekulaargeneetilised uuringud viidi läbi pärilikkuse laboris

meditsiinilise geeniuuringute keskuse ainevahetushaigused. Uriinis leiduvaid orgaanilisi happeid analüüsiti gaasikromatograafiaga massispektromeetrilise detekteerimisega trimetüülsilüüleetritena. Proovide ettevalmistamine viidi läbi vastavalt M. Lefevere pakutud meetodile. Analüüs viidi läbi seadmega 7890A/5975C (Agilent Technologies, USA) HP-5MS kolonniga (30 m x 0,25 mm x 4 um). Saadud tulemused arvutati sisestandardi meetodil. Mitokondriaalsete markerite FGF-21 ja GDF-15 kontsentratsiooni vereplasmas mõõdeti Biovendori (Tšehhi Vabariik) ensüümi immuunanalüüsi meetodil põhinevate komplektidega.

DNA eraldati täisverest, kasutades Isoogene komplekte (Venemaa) vastavalt tootja protokollile. 62 tuuma mitokondriaalse geeni sekveneerimine viidi läbi NGS (Next Generation Sequencing) meetodil Ion Torrent PGM™ System for Next-Generation Sequencing seadmel (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific). DNA proovide proovide ettevalmistamine viidi läbi Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 reaktiivikomplektiga (praimerite kogumi disain, kasutades Ampliseq tehnoloogiat) vastavalt tootja protokollile. Sekveneeritud fragmentide joondamise visualiseerimine inimese genoomi Human.hg19 võrdlusjärjestusega viidi läbi IGV programmi abil. Tuvastatud muudatustele märgiti ANNOVAR programmi abil. Varem kirjeldamata mutatsioonide ennustavat funktsionaalset tähtsust hinnati erinevate avatud lähtekoodiga programmide (PolyPhen2, Mutation taster, SIFT) abil. Tuvastatud variandid filtreeriti populatsioonides esinemissageduse järgi vastavalt avatud andmebaasides ExAc, 1000 genoomi jne esitatud andmetele. Mutatsioone ja polümorfismide andmebaasides (HGMD, Ensemble, dbSNP) analüüsiti muid nukleotiidiasendusi peale referentsjärjestuse. . FBXL4 geenis tuvastatud mutatsioonid kontrolliti otsese automaatse sekveneerimisega geenianalüsaatoril ABI3500 (Thermo Fisher Scientific), kasutades BigDye Terminator v.1.1 (Thermo Fisher Scientific). Polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) jaoks kasutati spetsiifilisi oligonukleotiidpraimereid (järjestus on saadaval nõudmisel). Andmete joondamine ja võrdlemine viidi läbi vastavalt NM_012160 ärakirjale.

Kliiniline vaatlus

Laps sündis õigeaegselt somaatiliselt tervele naisele, kellel oli koormatud sünnitus-günekoloogiline ja nakkushaigus. Abielu ei ole seotud. Peres kasvab üks terve laps. Rasedus kulges esimesel trimestril salpingo-ooforiidi ägenemisega, pulpitiga temperatuuri tõusuga kuni 38°C ja lõppes spontaanse sünnitusega.

Laps sündis kehakaaluga 2555 g, pikkusega 49 cm, Apgari skooriga 8/9 punkti. Antenataalselt diagnoositi parema külje hüdronefroos, aju subependümaalsed tsüstid ja osaline soolesulgus polühüdramnioni taustal. Esimesed elutunnid olid "suhtelise heaolu perioodi" iseloomuga, kuid sünnieelset patoloogiat arvestades viidi laps ülevaatusele kirurgia-, elustamis- ja vastsündinute intensiivravi osakonda.

Esimese elupäeva lõpuks seisund halvenes järsult, ilmnes väljendunud depressiooni sündroom, lihaste hüpotensioon, hemodünaamika halvenemine, hingamishäired, mis nõudsid kopsude kunstlikku ventilatsiooni. Vastavalt vere happe-aluse oleku ja gaasi koostisele täheldati dekompenseeritud metaboolset laktatsidoosi (pH 7,12; pCO2 12,6 mm Hg; pO2 71,9 mm Hg; BE -24,2 mmol/l; laktaat 19,0 mmol/l). Anamneesi andmete põhjal ei olnud võimalik välistada nakkusliku protsessi olemasolu ning lapsele määrati antibakteriaalne ja immunomoduleeriv ravi. Vere kliinilises analüüsis täheldati leukotsütoosi koos valemi nihkega vasakule, hemoglobiinisisalduse vähenemisega, trombotsüütide tase oli normväärtuste piires (tabel 1).

Samas olid süsteemse põletikureaktsiooni markerid (C-reaktiivne valk ja prokaltsitoniin) negatiivsed (vastavalt 0,24 mg/l ja 10 ng/ml), nakkuskoldeid uuringu käigus ei tuvastatud. Kaasasündinud kopsupõletiku välistamiseks tehti röntgenuuring, mille tulemusel konkreetseid muutusi ei tuvastatud. Lumbaalpunktsiooni tulemuste põhjal oli meningiit välistatud. Ka uriini kliiniline analüüs ei näidanud

Tabel 1. Patsiendi kliinilise vereanalüüsi parameetrid

põletikulised muutused. Lisaks saadi vere ja uriini mikrobioloogiliste kultuuride, neelu kaapimiste ja TORCH-nakkuse seroloogilise testimise negatiivsed tulemused.

Neuroloogilises seisundis esines raske depressiooni sündroom, meningeaalsed sümptomid puudusid, esines vahelduv lahknev strabismus, raske difuusne lihashüpotensioon. Ravi hõlmas metaboolset ravimit naatriummegluminaatsuktsinaati (Reamberin) ja atsetüülkoliini ja fosfatidüülkoliini sünteesi stimulaatorit - koliinalfostseraadi (Cholitilin). Käimasoleva sündroomijärgse ravi taustal oli positiivne trend, 8. elupäevaks eemaldati laps hingamisravist. Kliinilise vereanalüüsi tulemuste järgi põletikulised muutused peatusid, põletikumarkerid C-reaktiivne valk ja prokaltsitoniin jäid normi piiridesse. Lapsel jäid aga alles raske lihaste hüpotensiooni, kesknärvisüsteemi depressiooni sündroomi ja laktatsidoosi tunnused (9,5 mmol/l). Oluline on märkida, et laktaadi tase ei langenud kunagi normaalväärtustele ja oli kogu haiglas viibimise aja laineline (joonis 1).

Lahknevus raske dekompenseeritud laktatsidoosiga sepsise kliiniliste tunnuste, süsteemse põletikulise vastuse negatiivsete markerite ja ravivastuse vahel oli põhjus kahtlustada ainevahetushäiret. Diferentsiaaldiagnostika valik hõlmas vastsündinute perioodil esinevaid haigusi vastavalt laktatsidoosiga "sepsiselaadse" sümptomite kompleksi tüübile: aminohapete, orgaaniliste hapete ainevahetushäirete rühm, rasvhapete p-oksüdatsiooni defektid, hingamisteede häired. haigused

Parameetrid 2. elupäev Võrdlusväärtused (1.-7. elupäev) 8. elupäev Võrdlusväärtused (> 7 elupäeva)

Erütrotsüüdid, -1012/l 4,03 5,5-7,0 4,42 4,5-5,5

Hemoglobiin, g/l 137 160-190 136 180-240

Hematokrit 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Trombotsüüdid, -199/l 236 218-419 213 218-419

Leukotsüüdid, -109/l 49,11 5,0-30,0 11,72 8,5-14,0

Neutrofiilid, -109/l 27,514 6-20 4,342 1,5 - 7,0

Neutrofiilide indeks 0,44< 0,25 0,16 < 0,25

Stab, % 16 5-12 6 1-5

Segmenteeritud, % 56 50-70 47 35-55

Eosinofiilid, % 0 1-4 3 1-4

Monotsüüdid, % 9 4-10 18 6-14

Lümfotsüüdid, % 10 16-32 32 30-50

mitokondriaalse ahela ja glükogeeni I tüüpi haigus (Girke tõbi). Last testiti koos toitmisega, mis põhines glükoosi ja laktaadi kontsentratsiooni määramisel veres pärast näljast pausi ja 20-30 minutit pärast toitmist. Selle uuringu tulemuste kohaselt vähenes tühja kõhu veresuhkru tase ja tõusis laktaadi tase; pärast toitmist täheldati glükoositaseme tõusu ja laktateemia märkimisväärset suurenemist (tabel 2).

Esimese valiku uuringurühma kuulusid testid, mis määrasid aminohapete ja atsüülkarnitiinide spektri veres ning orgaaniliste hapete sisalduse uriinis, samuti plasma mitokondriaalsete biomarkerite FGF-21 ja GDF-15. Verest leiti suurenenud alaniini, leutsiini ja ornitiini sisaldus (tabel 3). Atsüülkarnitiinide spekter veres oli normi piires, mis võimaldas rasvhapete ß-oksüdatsiooni defektide rühmast välja jätta haigused. Uriinianalüüs näitas laktaadi, fumaarhappe, 3-hüdroksübutüraadi, püruvaadi, suktsinaadi ja 4-hüdroksüfenüülpüruvaadi taseme tõusu (vt tabel 3). Need muutused võivad viidata mitokondritele

Tabel 2. Proovi tulemused söötmisega

Riis. 1. Vere laktaadi kontsentratsiooni dünaamika (mmol/l). Joonis fig. 1. Vere laktaadi kontsentratsiooni dünaamika.

nom rikkumine ja fumaaratsiduuria.

Viidi läbi molekulaargeneetiline uuring FH geeni nukleotiidjärjestuse kohta, mille mutatsioonid põhjustavad fumaaratsiduuria teket. Mingeid kõrvalekaldeid normist ei tuvastatud.

Mitokondriaalsete markerite FGF-21 ja GDF-15 kontsentratsioon vereplasmas tõusis ja oli vastavalt 720 pg/ml (normaalne 0-330 pg/ml) ja 15715 pg/ml (normaalne 0-2000 pg/ml).

8 elupäevaselt tehti lapsele aju MRT, mille tulemusel selgus subkortikaalsete tuumade sümmeetriline kahjustus tsüstiliste muutuste näol, mis on väga kõrge.

Parameeter Enne sööki 20-30 minutit pärast sööki

BE, mmol/l - 6,2 - 7,7

Glükoos, mmol/l 2,1 2,7

Laktaat, mmol/l 5,8 9,2

p CO2, mmHg 33,4 29,2

Tabel 3. Patsiendi aminohapete tase veres ja orgaaniliste hapete sisaldus uriinis

Parameeter Normaalsuse alumine piirnorm Patsiendi normaalväärtuse ülemine piir

Aminohapped veres, nmol/l

Alaniin 85 750 1139 327

Leutsiin 35 300 405,533

Ornitiin 29 400 409,205

Orgaanilised happed uriinis, mol kreatiniini mooli kohta

Laktaat 0,00 25,00 82,9

Fumaarhape 0,00 2,00 274,2

3-hüdroksübutüraat 0,00 3,00 18.2

Püruvaat 0,00 12,00 13,7

Suktsinaat 0,50 16,00 103,4

4-hüdroksüfenüülpüruvaat 0,00 2,00 39,5

mitokondriaalsete haiguste patognoomiline tunnus. Samuti selgusid aju külgvatsakeste hemorraagia tagajärjed (joonis 2).

Arvestades kliiniliste ja laboratoorsete sümptomite kompleksi, kahtlustati infantiilsete entsefalomüopaatiate rühma kuuluvat mitokondriaalset haigust. Sihtjärjestuse abil analüüsiti lapsel 62 tuumageeni kodeerivat järjestust, mille mutatsioonid viivad mitokondriaalse patoloogia tekkeni. FBXL4 geenis tuvastati kaks ühendi heterosügootset mutatsiooni c.A1694G:p. D565G (8. eksonis) ja c.627_633del:p.V209fs (4. eksonis). Mutatsioon c.A1694G:p.D565G

Riis. 2. 8 elupäevase lapse aju MRT. A - T2 kaalutud kujutis aksiaaltasandil. Valged nooled näitavad külgmiste vatsakeste kontuuridel tsüste, mis on mitokondriaalsete haiguste iseloomulik tunnus. Punased nooled, mis asuvad väga konserveerunud piirkonnas, näitavad hemoglobiini biolagunemise saadusi vatsakeste LRR-i (leutsiinirikka korduse) domeeni ja süsteemi luumenis (intraventrikulaarse hemorraagia tagajärjed).

B - tomogramm tehti Flair režiimis aksiaaltasandil. Valged nooled näitavad tsüste paraventrikulaarsetes piirkondades ja subkortikaalsete tuumade projektsioonis, mis on tüüpiline mitokondriaalsete haiguste korral. Joonis fig. 2. Lapse aju MRT vanuses 8 elupäeva A - T2 kaalutud pilt aksiaaltasandil Valged nooled näitavad külgvatsakeste kontuuride tsüstid, mis on mitokondriaalsete haiguste iseloomulik tunnus Punased nooled näitavad hemoglobiini biolagunemise produktid vatsakeste süsteemi valendikus (intraventrikulaarse hemorraagia tagajärjed) B - tomogramm tehakse Flairis aksiaaltasandil Valged nooled näitavad tsüste paraventrikulaarsetes piirkondades ja subkortikaalsete tuumade projektsioonis, mis on iseloomulik mitokondriaalsetele haigustele.

varem kirjanduses kirjeldatud. Teine mutatsioon leiti meie patsiendil esimest korda ja selle patogeensuses pole kahtlust, kuna see viib lugemisraami nihkeni ja enneaegse stoppkoodoni moodustumiseni.

42 päeva vanuselt lasti laps keskmises seisundis koju. Järelkontrollis esinesid kesknärvisüsteemi depressiooni nähud, raske lihaste hüpotensioon, kalduvus ptoosi tekkeks, dekompenseeritud metaboolne laktatsidoos, psühhomotoorne aeglustumine, düsfaagia, monotoonne lame kaalukõver, sagedased korduvad hingamisteede infektsioonid, mis hiljem viisid hulgiorganpuudulikkus ja surm.11 elukuu vanuselt.

Arutelu

Meie vaatluse käigus diagnoositi sünnituseelselt hüdronefroos paremal pool, aju subependümaalsed tsüstid ja osaline soolesulgus polühüdramnioni taustal. Seda pilti sünnieelse ultraheli diagnostika ajal kirjeldatakse FBXL4 geeni mutatsioonide puhul. Ligikaudu 10% juhtudest esineb polühüdramnion kaasasündinud haiguste, sealhulgas pärilike ainevahetushaiguste taustal. M. Van Rij et al. patsiendil diagnoositi ka rasked polühüdramnionid 30. lootearengu nädalal ning leiti ajustruktuuri orgaaniline kahjustus väikeaju hüpoplaasia, subependüümsete tsüstide ja aju tsisterna magna laienemise näol. Aju subependümaalsete tsüstide sünnieelsest tuvastamisest teatati ka T. Baroy et al. . Mitokondriaalsete haiguste puhul on kirjeldatud ka hüdronefroosi sünnieelset diagnoosimist.

Lapse seisund halvenes järsult 1. elupäeva lõpuks pärast "kerge perioodi" perioodi, ilmnes väljendunud depressiooni sündroom, lihaste hüpotensioon, hingamishäired (vajavad kunstlikku kopsuventilatsiooni), hemodünaamika halvenemine, dekompenseeritud ainevahetus. laktatsidoos. MtDNA ammendumise sündroomi vastsündinute ilmingut kirjeldatakse enam kui 80% juhtudest kui väljendunud depressiooni sündroomi, lihaste hüpotensiooni, entsefalopaatia, düsfaagia koos regurgitatsiooniepisoodidega kombinatsioonis laktaadi suurenenud taseme ja metaboolse atsidoosiga, mis tekib pärast perioodi. "valgusperioodist". Patogeneetiliselt on laktaadi taseme tõus tingitud asjaolust, et hingamisahela funktsionaalse rikkumisega muutub tsütoplasmas redoks-tasakaal, mis põhjustab NADH liigse tõttu Krebsi tsükli toimimise häireid. NAD+ suhtes. See protsess põhjustab laktaadi kontsentratsiooni tõusu, laktaadi / püruvaadi molaarsuhte ja ketokehade kontsentratsiooni suurenemist veres. Kirjanduse andmetel jääb 13. tüüpi mtDNA kurnatuse sündroomiga laste laktaadi tase vahemikku 6,3–21 mmol/L. Tserebrospinaalvedelikus suureneb laktaadi tase. Laktaadi/püruvaadi koostise normaalne molaarsuhe on

paneb<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Meie tähelepanekute kohaselt oli hüperlaktateemia haiguse juhtiv laboritunnus, kuid see sümptom ei ole väga spetsiifiline. Vere laktaadi kontsentratsiooni tõusu põhjusteks võivad olla ka perinataalne asfüksia, kaasasündinud südamerikked, sepsis, maksa- ja neeruhaigused, rasvhapete p-oksüdatsiooni defektid, orgaaniline atsiduuria, biotiini metabolismi häired, süsivesikute ainevahetus jne. , mis tekitab suuri raskusi patoloogia varajasel diagnoosimisel.

Patsiendi uurimisel ilmnes lahknevus dekompenseeritud laktatsidoosiga nakkusprotsessi kliiniliste tunnuste ja süsteemse põletikulise vastuse negatiivsete markerite vahel koos infektsioonikoldete ja baktereemia puudumisega. Posidroomteraapia taustal oli lapse seisund mõnevõrra paranenud, kuid püsisid neuroloogilised häired ja raske laktatsidoos, mis võimaldas kahtlustada ainevahetushaigust. Aminohapete spektri uurimisel ilmnes alaniini, leutsiini ja ornitiini suurenenud kontsentratsioon, mida sageli leitakse laktatsidoosi korral. Laktaadi, aga ka Krebsi tsükli metaboliitide (fumaarhape, püruvaat, suktsinaat) tase uriinis tõusis oluliselt, mis on iseloomulik ka mitmetele mitokondriaalsetele haigustele. Sarnaseid muutusi uriinis orgaanilistes hapetes kirjeldas M.C. Van Rij et al. kliinilises vaatluses

13. tüüpi mtDNA raiskamise sündroomiga laps.

Meie patsiendil ületas FGF-21 kontsentratsioon plasmas normi ülemise piiri 2 korda ja GDF-15 kontsentratsioon oli üle 7 korra suurem. Need andmed on kooskõlas hiljutiste väljaannetega, et GDF-15 on mitokondriaalse patoloogia tundlikum marker. MtDNA depletsiooni sündroomi hepato-aju vormide korral tõuseb mõlema markeri tase keskmiselt 15 korda üle normi piiri. 8-aastaselt tehti lapsele aju MRT, mis näitas mitokondriaalse haiguse entsefalomüopaatilise vormi väga spetsiifilisi tunnuseid: subkortikaalsete tuumade sümmeetrilisi kahjustusi tsüstiliste muutuste kujul.

Seega käsitletakse käesolevas artiklis FBXL4 geeni mutatsioonide põhjustatud mitokondriaalse haiguse (tüüp 13 mtDNA depletsiooni sündroomi) vastsündinute juhtumit. Esimesed haigusnähud olid mittespetsiifilised ja omasid sepsiselaadset sümptomite kompleksi, mis ilmnes pärast seda, kui lapse seisundis oli teatud aeglustunud. Aju MRT-s esines väljendunud depressiooni sündroom, lihaste hüpotensioon, samuti püsiv laktatsidoos, mitokondriaalsete biomarkerite FGF-21 ja GDF-15 taseme tõus vereplasmas ning sümmeetrilised kahjustused subkortikaalsetes struktuurides. Hetkel puudub mtDNA depletsiooni sündroomi patogeneetiline ravi, kuid patsiendi genotüübi tuvastamine annab aluse sünnieelsele diagnoosile, mis aitab ära hoida haige lapse taassündi peres.

KIRJANDUS (VIITED)

1. Wallace DC. Mitokondriaalsed haigused inimestel ja hiirtel. Teadus 1999; 283: 1482-1488.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Mitokondriaalsete häirete ravi. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4:1-42. DOI: 10.1002/14651858. CD004426.pub3

3. Maypek E. Ainevahetuse kaasasündinud vead – varajane avastamine, peamised sümptomid ja ravivõimalused. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. Mitokondriaalsete häirete epidemioloogia - minevik, olevik ja tulevik. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115-120.

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina R. jt. Mitokondriaalsete häirete vastsündinu algus 129 patsiendil: kliinilised ja laboratoorsed omadused ning uus lähenemisviis diagnoosimisele. J Inherit Metab Dis 2012; 35:749-759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Vastsündinutel esinevad mitokondriaalsed oksüdatiivsed fosforüülimise häired: kliinilised ilmingud ning ensümaatilised ja molekulaarsed diagnoosid. Pediaatria 2015; 122:1003-1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502

7. Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. mito-

akordi funktsioon. Curr Arvamus Pediatr 2008; 20:471-482. DOI: 10.1097/M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W, Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. et al. Polühüdramnion ja väikeaju atroofia: mitokondriaalse entsefalomüopaatia sünnieelne esitus, mis on põhjustatud FBXL4 geeni mutatsioonidest. Clin Case Rep 2016; 4(4):425-428. DOI: 10,1002/ccr3,511

9. Koene S., Smeitink J. Mitokondriaalne meditsiin. Kliiniline juhend. esimene trükk. Holland. Khondrion ja Nijmegen, 2011; 135.

10. T. D. Krylova, T. Yu. Proshlyakova, G. V. Baidakova, Yu. S. Itkis, M. V. Kurkina ja E. Yu. Biomarkerid rakuorganellihaiguste diagnoosimisel ja ravi jälgimisel. Meditsiiniline geneetika 2016; 15(7):3-10.

11. Liang C., Ahmad K, Sue C.M. Mitokondriaalse haiguse laienev spekter: nihked diagnostilises paradigmas. Biochim Biophys Acta 2014; 1840(4): 1360-1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Need-ham M. Fibroblasti kasvufaktor 21 on mitokondriaalse haiguse tundlik biomarker. Neuroloogia. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826. DOI: 10.1212/01. wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. et al. Mitokondriaalse valgu kogumik selgitab I kompleksse haiguse bioloogiat. Cell 2008; 134(1): 112-123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016

14. Danilenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaja L.N., Levdanski O.D., Davidenko O.G. Mitokondriaalse ammendumise sündroomid neuroloogilises praktikas: kliinilised tunnused ja DNA diagnostika. Neuroloogia ja neurokirurgia (Ida-Euroopa) 2013; 19(3):97-111.

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitokondriaalse DNA hooldusdefektid. Biochim Biophys Acta 2017; 1863(6): 1539-1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. A. V. Degtyareva, E. Yu. Mitokondriaalne desoksüguanosiinkinaasi puudulikkus. Venemaa Riikliku Meditsiiniülikooli bülletään 2009; 1:27-30.

17. Mihhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V. Gamma polümeraasi geeni mutatsioonidest põhjustatud mitokondriaalsete entsefalomüopaatiate kliiniline polümorfism. Roswestn ped ja perinatool 2012; 57:4(2):54-61.

18. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. et al. FBXL4 mutatsioonid põhjustavad mitokondriaalset entsefalopaatiat ja mitokondriaalse DNA säilimise häireid. Am J Hum Genet 2013; 93:471-481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. et al. Mutatsioonid FBXL4-s, kodeering

Saabunud 20.05.17

toetusest tuleb teatada.

mitokondriaalne valk, mis põhjustab varajase algusega mitokondriaalset entsefalomüopaatiat. Am J Hum Genet 2013; 93:482-495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Kliinilised, morfoloogilised, biokeemilised, pildistamise ja tulemuste parameetrid 21 inimesel, kellel on FBXL4 mutatsioonidega seotud mitokondriaalne hooldusdefekt. J Inherit Metab Dis 2015; 38(5): 905-914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Red-path S. Detailed Biochemical and Bioenergetic Characterization of FBXL4-Related Encephalomyopathic Mitochondrial DNA Depletion. JIMD aruanded 2016; 27:1-9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y, Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. et al. Uudne mutatsioon FBXL4-s entsefalomüopaatilise mitokondriaalse DNA ammendumise sündroomiga Norra lapsel 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. jt. Imetajate F-boxi valkude perekond. Curr Biol 1999; 9:1180-1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​​​Saili A. Ebatavaline hüperlaktateemia juhtum vastsündinul. Praktikant J STD ja AIDS 2012; 24(12): 986-988. DOI: 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Uriini orgaaniliste hapete metaboolne profileerimine ühe- ja mitmekolonnilise kapillaargaasikromatograafia abil. J Chromatogr Sci 1989; 27(1):23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Uudse FH terve geeni deletsiooni tuvastamine proosituses, mis viib järgneva sünnieelse diagnoosini fumaraasi puudulikkusega vennaskonnas. Am J Med Genet A osa 2012; 158A: 155-158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hüdramnionid: anomaalia levimus ja ultraheli tuvastamine. Obstet Gynecol 2002; 100:134-139.

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. et al. IV tüüpi kaasasündinud glükogeeni säilitamise haiguse juhtum uudse GBE1 mutatsiooniga. J Child Neurol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodriguez M. A., Ramos F. jt. GDF-15 on kõrgenenud mitokondriaalsete haigustega lastel ja on põhjustatud mitokondriaalsest düsfunktsioonist. PLoS ONE 2016; 11(2): e0148709.