X połączone przykłady dziedziczenia. Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X. Klasyfikacja chorób dziedzicznych
W zaburzeniach sprzężonych z chromosomem X nieprawidłowy gen znajduje się na chromosomie X. Choroby sprzężone z chromosomem X różnią się znacznie od chorób autosomalnych.
Ponieważ kobiety dziedziczą dwie kopie chromosomu X, mogą być heterozygotyczne, a czasem homozygotyczne dla dowolnego allelu w określonym locus. Dlatego u kobiet geny sprzężone z chromosomem X pojawiają się w taki sam sposób, jak geny autosomalne. W wyniku inaktywacji chromosomu X (proces ten jest losowy i zachodzi we wczesnych stadiach embriogenezy u kobiet) w każdej komórce ciała aktywny jest tylko jeden chromosom X. Oznacza to, że u kobiet heterozygotycznych pod względem zmutowanego allelu sprzężonego z chromosomem X, normalny produkt genu jest wytwarzany w ilości 50% normalnego produktu, który występuje również u heterozygot w warunkach autosomalnych recesywnych. Zwykle taka ilość produktu genowego jest wystarczająca do normalnych manifestacji fenotypowych. Ponieważ samiec dziedziczy tylko jeden chromosom X, jest hemizygotą dla wszystkich genów chromosomu X i wszystkie geny ulegają ekspresji. W przypadku dziedzicznej transmisji zmutowanego genu sprzężonego z chromosomem X rozwijają się fenotypowe objawy choroby, ponieważ chromosom Y nie zawiera normalnych alleli, które mogą kompensować funkcję zmutowanego genu.
Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X
W przypadku dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X typu recesywnego charakterystyczne są następujące cechy:
- częstość występowania choroby jest znacznie wyższa u mężczyzn;
- u heterozygotycznych nosicielek fenotypowe objawy choroby są zwykle nieobecne;
- gen jest przekazywany z chorego człowieka wszystkim jego córkom, a syn którejkolwiek z jego córek ma 50% ryzyko odziedziczenia genu;
- zmutowany gen nie jest przekazywany z ojca na syna;
- zmutowany gen może być przenoszony przez szereg nosicielek, wtedy połączenie między wszystkimi chorymi mężczyznami nawiązywane jest przez nosicielki;
- znaczna część sporadycznych przypadków choroby jest wynikiem nowej mutacji.
Istnieją sytuacje, w których możliwy jest rozwój fenotypowych przejawów dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X u kobiet. Jeśli oboje rodzice są nosicielami genu recesywnego związanego z chromosomem X, dziewczynka może otrzymać zmutowany gen w stanie homozygotycznym. Jednak ze względu na fakt, że dziedziczenie sprzężone z chromosomem X typu recesywnego jest rzadkie, sytuacja ta jest mało prawdopodobna (z wyjątkiem blisko spokrewnionych małżeństw). Dziewczęta z zespołem Turnera, który charakteryzuje się zestawem chromosomów 45,X, są hemizygotyczne dla wszystkich genów zawartych w chromosomie X; w tym przypadku wszystkie geny zawarte we wszystkich loci chromosomu X ulegają ekspresji, podobnie jak u mężczyzn. Wreszcie, ponieważ inaktywacja chromosomu X jest losowa, u płodu podlega prawu normalnego rozkładu. Dlatego u niewielkiego odsetka kobiet możliwa jest prawie całkowita dezaktywacja jednego chromosomu X. Ten patologiczny (asymetryczny) wzór inaktywacji chromosomu X jest często obserwowany u kobiet z fenotypowymi objawami chorób recesywnych sprzężonych z chromosomem X.
Hemofilia A: typowy przykład dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X. Hemofilia A (klasyczna hemofilia) charakteryzuje się niedoborem czynnika krzepnięcia VIII, który prowadzi do przedłużającego się krwawienia po urazie, utraty zębów, niepowodzenia chirurgicznego, ponownego krwawienia po zatrzymaniu krwawienia pierwotnego oraz krwawienia opóźnionego. Początek objawów klinicznych i częstość epizodów krwawienia zależą od aktywności koagulacyjnej czynnika VIII; Istnieją ciężkie i łagodne formy choroby. Ciężkie przypadki są zwykle diagnozowane w okresie niemowlęcym, łagodne przypadki mogą nie zostać rozpoznane do okresu dojrzewania lub dorosłości. W wyniku asymetrycznej inaktywacji chromosomu X u 10% nosicielek może wystąpić łagodne krwawienie.
Rozpoznanie hemofilii A ustala się poprzez określenie niskiej aktywności krzepnięcia czynnika VIII, pod warunkiem, że poziom czynnika von Willebranda jest prawidłowy. Molekularne badania genetyczne identyfikują mutacje odpowiedzialne za rozwój choroby u około 90% pacjentów. Nie jest konieczne przeprowadzanie tego badania we wszystkich przypadkach, ale jest ono dość dostępne. Molekularne testy genetyczne są wykorzystywane do poradnictwa genetycznego członków rodziny z grupy ryzyka, a czasami do diagnozowania przypadków choroby o łagodnych objawach klinicznych.
Hemofilia A ma wzorzec dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X. Ryzyko rozwoju choroby u rodzeństwa probanda zależy od tego, czy matka jest nosicielką zmutowanego genu. Ryzyko przeniesienia zmutowanego genu B8 od kobiety nosicielki wynosi 50% z każdą ciążą. Jeśli mutacja zostanie przekazana synom, rozwijają się fenotypowe objawy choroby; nosicielkami mutacji stają się córki, którym mutacja jest przekazywana. Dotknięte samce przekazują mutację wszystkim córkom, a nie synom.
Dziedziczenie typu dominującego sprzężone z chromosomem X
Choroby sprzężone z chromosomem X są uważane za dominujące, jeśli choroba regularnie występuje u heterozygotycznych nosicielek. Cechy charakterystyczne dominanty sprzężonej z chromosomem X:
- choroba objawia się fenotypowo u wszystkich córek i nie rozwija się u synów chorego człowieka;
- u synów i córek chorych kobiet ryzyko odziedziczenia choroby wynosi 50%;
- Rzadkie, dominujące choroby sprzężone z chromosomem X występują częściej u kobiet, ale u kobiet choroba ta charakteryzuje się łagodniejszymi (choć zmiennymi) objawami fenotypowymi.
Znanych jest tylko kilka chorób z dominującym dziedziczeniem sprzężonym z chromosomem X. Jednym z nich jest krzywica hipofosforanowa. Chociaż dotyczy to obu płci, choroba jest cięższa u mężczyzn. Niektóre rzadkie choroby sprzężone z chromosomem X występują prawie wyłącznie u kobiet, ponieważ hemizygota tego genu u płodów płci męskiej prowadzi do śmierci. Należą do nich nietrzymanie pigmentu, które objawia się uszkodzeniem skóry, włosów, zębów i paznokci. Zmiana skórna przechodzi charakterystyczne etapy, zaczynając od tworzenia się pęcherzy na skórze w okresie niemowlęcym, następnie pojawiają się brodawkowate wysypki (utrzymujące się przez kilka miesięcy), ostatecznie ustępując miejsca obszarom hiper- i hipopigmentacji. Obserwuje się łysienie, hipodoncję, nieprawidłowy kształt zębów i zmiany dystroficzne paznokci. U niektórych pacjentów występują anomalie naczyniowe siatkówki, które predysponują ich do wczesnego odwarstwienia siatkówki, opóźnienia psychoruchowego lub upośledzenia umysłowego. Rozpoznanie choroby nietrzymania pigmentu jest ustalane klinicznie, aw niektórych przypadkach potwierdzone biopsją skóry. Dotknięte samice mają 50% ryzyko przekazania zmutowanego allelu IKBKG potomstwu. Dotknięty płód męski jest niezdolny do życia. Szacowany odsetek urodzeń żywych wynosi 33% zdrowych dziewcząt, 33% chorych dziewcząt i 33% zdrowych chłopców.
Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X(Język angielski) Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X ) jest jednym z rodzajów dziedziczenia związanego z płcią. Dziedziczenie takie jest typowe dla cech, których geny znajdują się na chromosomie X i które występują tylko w stanie homozygotycznym lub hemizygotycznym. Ten rodzaj dziedziczenia ma wiele wrodzonych chorób dziedzicznych u ludzi, choroby te są związane z defektem któregokolwiek z genów zlokalizowanych na chromosomie X płci i pojawiają się, gdy nie ma innego chromosomu X z normalną kopią tego samego genu . W literaturze występuje skrót XR oznaczające dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X.
W przypadku chorób recesywnych sprzężonych z chromosomem X zwykle dotyczy to mężczyzn, natomiast w przypadku rzadkich chorób sprzężonych z chromosomem X jest to prawie zawsze prawdą. Wszystkie ich fenotypowo zdrowe córki są heterozygotycznymi nosicielkami. Wśród synów matek heterozygotycznych stosunek chorych do zdrowych wynosi 1 do 1.
Szczególnym przypadkiem dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X jest: w kratke spadek (angielski) dziedziczenie krzyżowe, Również dziedziczenie krzyżowe), w wyniku czego na córkach pojawiają się znaki ojców, a na synach znaki matek. Nazwę tego typu dziedziczenia nadał jeden z autorów chromosomowej teorii dziedziczenia, Thomas Hunt Morgan. Po raz pierwszy opisał ten rodzaj dziedziczenia dla cechy koloru oczu Drosophila w 1911 roku. Dziedziczenie krzyżowe występuje, gdy matka jest homozygotą pod względem cechy recesywnej zlokalizowanej na chromosomie X, a ojciec ma dominujący allel tego genu na jedynym chromosomie X. Identyfikacja tego typu dziedziczenia w analizie cięcia jest jednym z dowodów lokalizacji odpowiedniego genu na chromosomie X.
Osobliwości dziedziczenia cech recesywnych związanych z płcią u ludzi
U ludzi, podobnie jak u wszystkich ssaków, płeć męska jest heterogametyczna (XY), a płeć żeńska jest homogametyczna (XX). Oznacza to, że mężczyźni mają tylko jeden chromosom X i jeden Y, podczas gdy kobiety mają dwa chromosomy X. Chromosomy X i chromosomy Y mają małe regiony homologiczne (regiony pseudoautosomalne). Dziedziczenie cech, których geny znajdują się w tych regionach, jest podobne do dziedziczenia genów autosomalnych i nie jest rozważane w tym artykule.
Cechy połączone z chromosomem X mogą być recesywne lub dominujące. Cechy recesywne nie pojawiają się u osobników heterozygotycznych w obecności cechy dominującej. Ponieważ samce mają tylko jeden chromosom X, samce nie mogą być heterozygotyczne dla tych genów, które znajdują się na chromosomie X. Z tego powodu u mężczyzn możliwe są tylko dwa stany cechy recesywnej sprzężonej z chromosomem X:
- jeśli na jedynym chromosomie X determinującym daną cechę lub zaburzenie znajduje się allel, mężczyzna przejawia taką cechę lub zaburzenie i wszystkie jego córki otrzymują od niego ten allel wraz z chromosomem X (synowie otrzymają chromosom Y);
- jeśli nie ma takiego allelu w jedynym chromosomie X, to ta cecha lub zaburzenie nie objawia się u mężczyzny i nie jest przenoszone na potomstwo.
Ponieważ kobiety mają dwa chromosomy X, istnieją trzy możliwe warunki dla cech recesywnych sprzężonych z chromosomem X:
- allel determinujący tę cechę lub zaburzenie jest nieobecny na obu chromosomach X - cecha lub zaburzenie nie objawia się i nie jest przenoszone na potomstwo;
- allel, który determinuje cechę lub zaburzenie występuje tylko na jednym chromosomie X – cecha lub zaburzenie zwykle się nie objawia, a po odziedziczeniu około 50% potomstwa otrzymuje od niego ten allel wraz z chromosomem X (pozostałe 50 % potomstwa otrzyma kolejny chromosom X) ;
- allel determinujący daną cechę lub zaburzenie występuje na obu chromosomach X - cecha lub zaburzenie objawia się i jest w 100% przekazywane potomstwu.
Niektóre zaburzenia dziedziczne recesywne sprzężone z chromosomem X mogą być tak poważne, że prowadzą do śmierci płodu. W takim przypadku wśród członków rodziny i ich przodków może nie być ani jednego znanego pacjenta.
Kobiety, które mają tylko jedną kopię mutacji, nazywane są nosicielkami. Zazwyczaj taka mutacja nie jest wyrażana w fenotypie, to znaczy nie przejawia się w żaden sposób. Niektóre choroby z dziedziczeniem recesywnym sprzężonym z chromosomem X nadal mają pewne objawy kliniczne u nosicielek ze względu na mechanizm kompensacji dawki, w wyniku którego jeden z chromosomów X zostaje przypadkowo dezaktywowany w komórkach somatycznych, a jeden allel X ulega ekspresji w niektórych komórkach organizmu , aw innych - inny.
Niektóre ludzkie choroby recesywne sprzężone z chromosomem X
Wspólny
Powszechne choroby recesywne sprzężone z chromosomem X:
- Dziedziczne naruszenie widzenia barw (ślepota barw). Około 8% mężczyzn i 0,5% kobiet w Europie Północnej cierpi z powodu różnego stopnia osłabienia percepcji czerwono-zielonej.
- Rybia łuska sprzężona z chromosomem X. Suche, szorstkie plamy pojawiają się na skórze pacjentów z powodu nadmiernego nagromadzenia sulfonowanych steroidów. Występuje u 1 na 2000-6000 mężczyzn.
- Dystrofia mięśniowa Duchenne'a. Choroba, której towarzyszy degeneracja tkanki mięśniowej i prowadząca do śmierci w młodym wieku. Występuje u 1 na 3600 noworodków płci męskiej.
- Hemofilia A (klasyczna hemofilia). Choroba związana z niedoborem krzepliwości krwi czynnika VIII występuje u jednego na 4000-5000 mężczyzn.
- Hemofilia B. Choroba związana z niedoborem czynnika krzepnięcia IX występuje u jednego na 20-25 000 mężczyzn.
- Dystrofia mięśniowa Beckera. Choroba jest podobna do dystrofii mięśniowej Duchenne'a, ale jest nieco łagodniejsza. Występuje u 3-6 na 100 000 noworodków płci męskiej.
- Zespół Kabuki - mnogie wady wrodzone (wady serca, niedobór wzrostu, utrata słuchu, anomalie dróg moczowych) oraz upośledzenie umysłowe. Częstość występowania wynosi 1:32000.
- Zespół niewrażliwości na androgeny (zespół Morrisa) – osoba z kompletnym zespołem ma wygląd żeński, rozwiniętą pierś i pochwę, pomimo kariotypu 46XY i niezstąpionych jąder. Częstość występowania wynosi od 1:20400 do 1:130000 noworodków z kariotypem 46,XY.
Rzadki
- Choroba Brutona (wrodzona agammaglobulinemia). Pierwotny humoralny niedobór odporności. Występuje wśród chłopców z częstotliwością 1:100 000 - 1:250 000.
- Zespół Wiskotta-Aldricha - wrodzony niedobór odporności i małopłytkowość. Częstość występowania: 4 przypadki na 1 000 000 urodzeń mężczyzn.
- Zespół Lowe'a (zespół oczno-mózgowy) - anomalie szkieletowe, różne schorzenia nerek, jaskra i zaćma od wczesnego dzieciństwa. Występuje z częstotliwością 1:500 000 noworodków płci męskiej.
- Zespół Allana-Herndona-Dudleya jest rzadkim zespołem, występującym tylko u mężczyzn, w którym poporodowy rozwój mózgu jest zaburzony. Zespół jest spowodowany mutacją w genie MCT8, który koduje białko transportujące hormon tarczycy. Po raz pierwszy opisana w 1944 roku.
Klasyfikacja chorób dziedzicznych (roboczych).
Klasyfikacja chorób dziedzicznych
Zanim zaczniemy mówić o klasyfikacji chorób dziedzicznych, należy podkreślić, że obok chorób dziedzicznych występują również choroby wrodzone, choroby rodzinne i sporadyczne.
Wrodzony to choroby, z którymi rodzi się dziecko, mogą być dziedziczne i niedziedziczne. Niektóre z nich powstają wyłącznie pod wpływem czynników środowiskowych na organizm kobiety w ciąży i płodu - działanie teratogenne (są to leki i szkodliwe chemikalia, promieniowanie jonizujące, infekcja itp.).
choroby rodzinne- może wystąpić u wszystkich lub kilku członków rodziny, ale może to być spowodowane nie czynnikiem genetycznym, ale ogólnym środowiskiem życia, warunkami życia, odżywianiem itp. (np. rodzina górników, rodzina hodowców gołębi itp.)
choroby sporadyczne- są związane z pierwotnym wystąpieniem mutacji.
- Choroby genetyczne
- Choroby wieloczynnikowe (choroby z dziedziczną predyspozycją)
- Choroby chromosomowe
- Choroby genetyczne komórek somatycznych
- Choroby o niekonwencjonalnym typie dziedziczenia (choroby mitochondrialne, choroby ekspansji powtórzeń trinukleotydowych, choroby imprintingu genomowego, disomie jednorodzicielskie).
Choroby genetyczne (ok 4,5 tys.)
Powodem są mutacje genów. Wzory ich dziedziczenia odpowiadają zasadom Mendelejewa dotyczącym podziału na potomstwo. Jednocześnie zakłada się, że mówimy o pełnej postaci patologii dziedzicznej, tj. geny patologiczne są obecne we wszystkich komórkach ciała.
Schematycznie ogólną patogenezę mutacji genów można przedstawić w następujący sposób:
Mutacja → zmutowany gen → patologiczny produkt pierwotny (jakościowy lub ilościowy) → łańcuch kolejnych procesów biochemicznych → zmiany na poziomie komórki → narząd → organizm.
Pierwotne skutki mutacji genów na poziomie molekularnym mogą objawiać się w 4 wariantach (np. metabolizm) (opisane szczegółowo w podręczniku – s. 115):
1. Brak syntezy białek. Przykład: fenyloketonuria (brak enzymu hydroksylazy fenyloalaniny - kumulacja fenyloalaniny)
2. Synteza nieprawidłowego białka. Przykład: anemia sierpowata (hydrofilowa glutamina → do hydrofobowej waliny, nie pełni funkcji akceptora tlenu, krystalizuje przy braku tlenu - czerwone krwinki mają kształt półksiężyca)
3. Niewystarczająca synteza białek. Przykład: β-talasemia (hemoglobinopatia) - hamowanie syntezy Hb łańcucha β, łańcuch α jest syntetyzowany normalnie, natomiast synteza normalnej Hb A zmniejsza się, natomiast synteza HbA2 i HbF wzrasta.
4. Nadmierna synteza białek. Przykład: pierwotna hemochromatoza (nadmierna synteza globiny, przeciążenie erytrocytów hemoglobiną i odpowiednio żelazem, → hemosyderoza narządów miąższowych).
Jest to ta sama zasada patogenezy (tj. zmutowany gen → patologiczny produkt pierwotny) dla morfogenetycznych genów kontrolnych, w których mutacje prowadzą do wystąpienia wad wrodzonych (polidaktylii (dodatkowe palce lub palce) itp.).
Zmiany molekularne ujawniają się na poziomie komórkowym. Komórka niejako zadaje cios pierwotnemu patologicznemu działaniu genu. W tym przypadku celem są struktury komórkowe (błony komórkowe, lizosomy itp.).
Przykład: glikogenozy (choroby magazynowania). Charakteryzują się akumulacją polimerów glikogenu w komórkach wątroby i mięśni. Mechanizm jest związany z naruszeniem procesów glikogenolizy z powodu braku enzymów rozszczepiających glikogen.
Inny przykład, w którym celem jest błona komórkowa: naruszenie syntezy receptorów androgenowych prowadzi w obecności genotypu męskiego (XY) do rozwoju fenotypu żeńskiego (jest to zespół feminizacji jąder).
Kolejny poziom patogenezy chorób genowych to poziom organów. Pochodzi z molekularnego i komórkowego poziomu zmian patologicznych.
Przykład: alkaptonuria. Mechanizm rozwoju determinowany jest odkładaniem się kwasu homogentyzynowego gromadzącego się we krwi w chrząstce stawowej i zastawkach serca, co prowadzi do sztywności stawów i wad serca.
Klasyfikacja chorób genowych:
1. autosomalny - dominujący i recesywny.
2. związane z płcią – dominujące i recesywne.
Choroby genów autosomalnych dominujących W dominujących chorobach autosomalnych patologiczny gen znajduje się w autosomie i objawia się nawet w stanie heterozygotycznym.
Cechy przenoszenia dominujących chorób autosomalnych:
2. Przeniesienie cechy patologicznej jest możliwe od każdego z rodziców.
3. Częstość występowania poszczególnych zmian u potomków pacjenta – 50%.
4. Występują w każdym pokoleniu (przy założeniu 100% penetracji).
Penetracja jest prawdopodobieństwem fenotypowych przejawów patologicznego genu, zdolnością genu do włamania się do cechy. Pokazuje, jaki % nosicieli patologicznego genu ujawnia odpowiedni fenotyp. Przy wysokiej penetracji wszyscy ludzie, którzy otrzymają nieprawidłowy gen, zachorują, tj. liczba nosicieli tego genu będzie równa liczbie pacjentów. Przy słabej penetracji liczba nosicieli patologicznego genu przekroczy liczbę pacjentów. Jednak klinicznie zdrowy nosiciel patologicznego genu może przekazać go swoim potomkom. W ten sposób choroby przeskakują z pokolenia na pokolenie.
Niepełna penetracja jest determinowana przez środowisko genotypowe genu, tj. osoba może być nosicielem patologicznego genu, ale gen może się nie ujawnić ze względu na modyfikujący wpływ na nią innych genów genotypu. W tym przypadku mówi się o niepełnej penetracji i różnej ekspresji.
wyrazistość to stopień ekspresji patologicznego genu. Przykład: sześciopalczasty, ale szósty palec jest krótką, słabą manifestacją odziedziczonej cechy.
Przykłady chorób autosomalnych dominujących: skrócenie palców, wielopalcowość, mnogie polipowatość jelit, wrodzona opadanie powiek, achondroplazja, wrodzona ślepota nocna (której nie można leczyć witaminą A, ponieważ występuje ślepota nocna leczona witaminą A), choroba Marfana (portret Lincolna , arachnodaktylia - pajęcze palce, podwichnięcie soczewki ), pląsawica Huntingtona (objawiająca się w wieku 35-40 lat, ma 2 główne zespoły: pląsawica - hiperkinetyczne drganie tułowia, twarz, powłóczysty chód, objaw zaburzeń mowy spowodowany drganiem języka i podniebienia, otępienie - otępienie) itp. Ekspresja w pląsawicy Huntingtona może być różna, od oczopląsu do otępienia całkowitego - wskazuje to na polimorfizm kliniczny chorób dziedzicznych.
Choroby genów autosomalnych recesywnych. Pojawiają się tylko w stanie homozygotycznym.
Cechy przenoszenia recesywnych chorób autosomalnych:
1. Mężczyźni i kobiety są w równym stopniu dotknięci.
2. Rodzice pacjenta są fenotypowo zdrowi, są heterozygotami, nosicielami patologicznego genu, który jest wykrywany tylko w przypadku urodzenia chorego dziecka.
3. Jednocześnie ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 25%.
4. Jeśli jedno z rodziców jest chore, dzieci są zwykle zdrowe.
5. Często rodzice chorego dziecka są krewnymi (bardziej prawdopodobne, że są nosicielami tego samego genu recesywnego). Według WHO dziś miliony ludzi na naszej planecie zawierają małżeństwa spokrewnione. W naszym kraju zjawisko to jest szeroko rozpowszechnione w Azji, gdzie spokrewnionych jest 20% wszystkich małżeństw. W co 60. takiej rodzinie rodzi się dziecko z dziedziczną patologią. Na Zachodzie powszechne są również małżeństwa wewnątrzrodzinne, a częstotliwość chorób dziedzicznych jest wysoka, na przykład w rolniczych regionach Finlandii.
Przykłady: enzymopatie - dziedziczne wady metabolizmu węglowodanów (na przykład galaktozemia), lipidów (na przykład sfingolipidozy), aminokwasów (na przykład fenyloketonuria, bielactwo); witaminy, enzymy erytrocytów, defekty biosyntezy hormonów, choroby kolagenowe.
Inny przykład: kanałopatia – mukowiscydoza – postać płucna i jelitowa. (charakteryzuje się tworzeniem gęstej wydzieliny w gruczołach, która zatyka przewody gruczołowe, w wyniku czego powstają cysty).
Dominujące choroby sprzężone z chromosomem X.
Cechy przenoszenia dominujących chorób związanych z płcią:
1. Dotyczy to zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Ale chore kobiety są 2 razy więcej niż chorzy mężczyźni.
2. Wszystkie córki chorego ojca będą chore, synowie będą zdrowi.
3. Jeśli matka jest homozygotą pod względem tej cechy, to zachoruje całe potomstwo, jeśli jest heterozygotą, zachoruje 50% synów i córek, tj. 50% dzieci.
4. Przeciętnie heterozygotyczne kobiety są mniej ciężko chore niż hemizygotyczni mężczyźni.
Przykłady: wada szkliwa zębów, anomalia mieszków włosowych (hiperkeratoza przymieszkowa, prowadzi do całkowitej lub częściowej utraty rzęs, brwi, włosów na głowie - ciężkie postacie tylko u mężczyzn) itp.
Funkcje transmisji:
1. Przeniesienie patologicznego genu pochodzi od ojca córki, wszystkie córki chorego ojca są fenotypowo zdrowymi nosicielkami.
2. Kobieta nosicielka przekaże nieprawidłowy gen 50% swoich dzieci.
3. Chory człowiek może otrzymać tylko patologiczny gen od swojej matki.
4. Kobieta nosicielka może otrzymać patologiczny gen zarówno od matki, jak i od ojca.
5. Kobiety rzadko chorują. Czemu? Urodzenie chorej córki jest możliwe tylko w przypadku małżeństwa hemizygotycznego ojca i heterozygotycznej matki, dochodzi do homozygozacji - choroba jest ciężka, część płodów zostaje usunięta, część noworodków umiera w 1. roku życia .
6. U homozygotycznej chorej matki chorować będą tylko synowie, nosicielkami będą córki.
Przykłady: hemofilia A, B; ślepota barw, rybia łuska sprzężona z płcią agammaglobulinemia -choroba Bruttona, brak G-6-PD, zespół Lescha-Nyhana - rzadka anomalia metabolizmu puryn związana z niedoborem enzymu hipoksantyna-guanina-fosforybozylotransferaza (ciężka hiperurykemia, zaburzenia neurologiczne, węzły dnawe, idiotyzm, niezłomne pragnienie samookaleczenia - odgryzanie palików palców, czubek języka).
8. Pojęcie „powiązania” genów. Dziedziczenie cech sprzężone z chromosomem X u ludzi.
Zjawisko polegające na lokalizacji genów na jednym chromosomie. Połączenie genów zostało po raz pierwszy odkryte w 1906 roku przez W. Batsona i R. Penneta w eksperymentach na krzyżowaniu słodkiego groszku. Później powiązanie genów zostało szczegółowo zbadane przez T. Morgana i wsp. w eksperymentach z Drosophila. Powiązanie genów wyraża się w fakcie, że allele połączonych genów, które znajdują się w tej samej grupie sprzężeń, mają tendencję do wspólnego dziedziczenia. Prowadzi to do powstania gamet w predzie hybrydowej. z „rodzicielskimi” kombinacjami alleli. Aby wskazać powiązanie genów, stosuje się symbole AB/av lub AB/Ab sprzężenia dominujących (lub recesywnych) alleli ze sobą AB/av. faza sprzężenia, a sprzężenia dominujących alleli z recesywnym AB/AB – faza odpychania. W obu przypadkach sprzężenie genów skutkuje niższą częstością osobników z „nierodzicielskimi”, zrekombinowanymi kombinacjami cech, niż można by się spodziewać po niezależnym dziedziczeniu cech. Przy całkowitym sprzężeniu genów powstają tylko dwa typy gamet (z początkowymi kombinacjami sprzężonych genów), przy niepełnym sprzężeniu powstają nowe kombinacje alleli sprzężonych genów. Niepełne sprzężenie genów jest wynikiem krzyżowania pomiędzy połączonymi genami, dlatego też całkowite sprzężenie genów jest możliwe w organizmach, w których komórki krzyżowanie normalnie nie zachodzi (np. komórki rozrodcze samców Drosophila). Zatem całkowite sprzężenie genów jest raczej wyjątkiem od reguły niepełnego sprzężenia genów. Ponadto pełne sprzężenie genów może być naśladowane przez zjawisko plejotropii. W niektórych przypadkach w mejozie regularnie dochodzi do nielosowej dywergencji chromosomów niehomologicznych do jednego bieguna, co prowadzi do powstawania głównie gamet. z pewnymi kombinacjami alleli niepołączonych genów. Różne pary genów w obrębie tej samej grupy sprzężeń charakteryzują się różnym stopniem sprzężenia w zależności od odległości między nimi. Im większa odległość między genami w chromosomie, tym mniejsza siła adhezji między nimi i tym częściej powstają rekombinowane typy gamet. Badanie sprzężenia genów i związanego dziedziczenia cech było jednym z potwierdzeń chromosomowej teorii dziedziczności i początkowym impulsem do analizy i rozwoju teorii krzyżowania.
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X
Ponieważ chromosom X jest obecny w kariotypie każdej osoby, cechy odziedziczone związane z chromosomem X pojawiają się u obu płci. Samice otrzymują te geny od obojga rodziców i przekazują je potomstwu poprzez gamety. Samce otrzymują chromosom X od matki i przekazują go potomstwu płci żeńskiej.
Istnieje dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X i recesywne sprzężone z chromosomem X. U ludzi dominująca cecha sprzężona z chromosomem X jest przekazywana przez matkę całemu potomstwu. Mężczyzna przekazuje swoją dominującą cechę sprzężoną z chromosomem X tylko swoim córkom. Cecha recesywna sprzężona z chromosomem X u kobiet pojawia się tylko wtedy, gdy otrzymują odpowiedni allel od obojga rodziców. U mężczyzn rozwija się po otrzymaniu od matki allelu recesywnego. Kobiety przekazują allel recesywny potomstwu obu płci, podczas gdy mężczyźni przekazują go tylko swoim córkom.
W przypadku dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X możliwy jest pośredni charakter manifestacji cechy u heterozygot.
Geny sprzężone z Y są obecne tylko w męskim genotypie i są przekazywane z pokolenia na pokolenie z ojca na syna.
Niniejsza broszura zawiera informacje o tym, czym jest dziedziczenie sprzężone z chromosomem X i jak dziedziczone są choroby sprzężone z chromosomem X.
Czym są geny i chromosomy?
Nasze ciało składa się z milionów komórek. Większość komórek zawiera pełny zestaw genów. Ludzie mają tysiące genów. Geny można porównać do instrukcji, które służą do kontrolowania wzrostu i koordynowania pracy całego organizmu. Geny odpowiadają za wiele cech naszego ciała, takich jak kolor oczu, grupa krwi czy wzrost.
Rysunek 1: Geny, chromosomy i DNA
Geny znajdują się na nitkowatych strukturach zwanych chromosomami. Zwykle większość komórek ciała zawiera 46 chromosomów. Chromosomy przekazują nam rodzice - 23 od mamy i 23 od taty, więc często wyglądamy jak nasi rodzice. Mamy więc dwa zestawy 23 chromosomów, czyli 23 pary chromosomów. Ponieważ geny znajdują się na chromosomach, dziedziczymy dwie kopie każdego genu, po jednej kopii od każdego rodzica. Chromosomy (stąd geny) składają się ze związku chemicznego zwanego DNA.
Ryc. 2: 23 pary chromosomów rozłożone według wielkości; chromosom numer 1 jest największy. Ostatnie dwa chromosomy to chromosomy płci.
Chromosomy (patrz Ryc. 2), ponumerowane od 1 do 22, są takie same u samców i u samic. Takie chromosomy nazywane są autosomami. Chromosomy 23 pary różnią się u kobiet i mężczyzn i nazywane są chromosomami płci. Istnieją 2 warianty chromosomów płci: chromosom X i chromosom Y. Normalnie kobiety mają dwa chromosomy X (XX), jeden z nich jest przekazywany od matki, drugi od ojca. Zwykle mężczyźni mają jeden chromosom X i jeden chromosom Y (XY), przy czym chromosom X jest odziedziczony po matce, a chromosom Y od ojca. Tak więc na rysunku 2 pokazano męskie chromosomy, ponieważ ostatnia, 23. para jest reprezentowana przez kombinację XY.
Czasami zmiana (mutacja) zachodzi w jednej kopii genu, która zakłóca normalne działanie genu. Taka mutacja może prowadzić do rozwoju choroby genetycznej (dziedzicznej), ponieważ zmieniony gen nie przekazuje niezbędnych informacji dla organizmu. Choroby sprzężone z chromosomem X są spowodowane zmianami w genach chromosomu X.
Co to jest dziedziczenie sprzężone z chromosomem X?
Chromosom X zawiera wiele genów, które są bardzo ważne dla wzrostu i rozwoju organizmu. Chromosom Y jest znacznie mniejszy i zawiera mniej genów. Jak wiecie, kobiety mają dwa chromosomy X (XX), więc jeśli jedna kopia genu na chromosomie X zostanie zmieniona, to normalna kopia na drugim chromosomie X może zrekompensować funkcję zmienionego. W takim przypadku kobieta jest zwykle zdrową nosicielką choroby sprzężonej z chromosomem X. Nosicielem jest osoba, która nie ma objawów choroby, ale ma zmienioną kopię genu. W niektórych przypadkach kobiety mogą wykazywać umiarkowane objawy choroby.
Samce mają jeden chromosom X i jeden Y, więc gdy jedna kopia genu na chromosomie X zostanie zmieniona, nie ma normalnej kopii genu, która zrekompensowałaby tę funkcję. Oznacza to, że taki człowiek będzie chory. Choroby dziedziczone w opisany powyżej sposób nazywane są recesywnymi sprzężonymi z chromosomem X. Przykładami takich chorób są hemofilia, dystrofia mięśniowa Duchenne'a i zespół łamliwego chromosomu X.
Dominujące dziedziczenie sprzężone z chromosomem X
Większość chorób sprzężonych z chromosomem X ma charakter recesywny, ale w rzadkich przypadkach choroby sprzężone z chromosomem X są dziedziczone jako dominujące. Oznacza to, że jeśli kobieta ma jedną zmienioną i jedną normalną kopię genu, to wystarczy, aby choroba się ujawniła. Jeśli mężczyzna odziedziczy zmienioną kopię genu chromosomu X, rozwinie się u niego choroba, ponieważ mężczyźni mają tylko jeden chromosom X. Kobiety dotknięte chorobą mają 50% (1 na 2) szans na urodzenie chorego dziecka, podobnie jest w przypadku córek i synów. Chory człowiek sprawi, że wszystkie jego córki będą chore, a wszyscy synowie będą zdrowi.
W jaki sposób dziedziczone są choroby sprzężone z chromosomem X?
Jeśli kobieta nosicielka ma syna, może przekazać albo chromosom X z normalną kopią genu, albo chromosom X ze zmienioną kopią genu. Zatem każdy syn ma 50% (1 na 2) szans na odziedziczenie zmienionej kopii genu i zachorowanie. Jednocześnie istnieje takie samo 50% (1 na 2) prawdopodobieństwo, że syn odziedziczy normalną kopię genu, co oznacza, że nie zachoruje. To prawdopodobieństwo jest takie samo dla każdego syna (ryc. 3).
Jeśli kobieta nosicielka ma córkę, przekaże chromosom X z normalną kopią genu lub chromosom X ze zmienioną kopią. Tak więc każda córka ma 50% (1 na 2) szans na odziedziczenie zmienionej kopii genu, w którym to przypadku będzie nosicielką, tak jak jej matka. Z drugiej strony istnieje taka sama 50% szansa (1 na 2), że córka odziedziczy normalną kopię genu, w którym to przypadku będzie zdrowa i nie będzie nosicielką (ryc. 3).
Rysunek 3: W jaki sposób choroby recesywne sprzężone z chromosomem X są przenoszone przez kobiety nosicielki
Rysunek 4: Jak choroby recesywne sprzężone z chromosomem X są przenoszone przez dotkniętych chorobą mężczyzn?
Jeśli mężczyzna z chorobą sprzężoną z chromosomem X ma córkę, zawsze da jej zmienioną kopię genu. Dzieje się tak, ponieważ mężczyźni mają tylko jeden chromosom X i zawsze przekazują go swoim córkom. W ten sposób wszystkie jego córki będą nosicielkami (ryc. 4). Córki z reguły są zdrowe, ale zagrożone są chorymi synami.
Jeśli mężczyzna z chorobą sprzężoną z chromosomem X ma syna, nigdy nie da mu zmienionej kopii genu. Wynika to z faktu, że mężczyźni zawsze przekazują chromosom Y swoim synom (jeśli przekażą chromosom X, będą mieli córkę). W ten sposób wszyscy synowie mężczyzny z chorobą sprzężoną z chromosomem X będą zdrowi (ryc. 4).
Co się stanie, jeśli pacjent jako pierwszy w rodzinie zachoruje?
Czasami dziecko z zaburzeniem genetycznym sprzężonym z chromosomem X może być pierwszym w rodzinie, u którego zdiagnozowano to zaburzenie. Może to wynikać z faktu, że w plemniku lub komórce jajowej, z której rozwinęło się to dziecko, wystąpiła nowa mutacja (zmiana) w genie. W takim przypadku żaden z rodziców dziecka nie będzie nosicielem choroby. Prawdopodobieństwo posiadania przez tych rodziców innego dziecka z tą samą chorobą jest bardzo małe. Jednak chore dziecko, które ma zmieniony gen, może w przyszłości przekazać go swoim dzieciom.
Test nosicielski i diagnostyka prenatalna (badanie w ciąży)
W przypadku osób, u których w rodzinie występowała recesywna choroba dziedziczna sprzężona z chromosomem X, istnieje kilka opcji testowania. Test na nosicielstwo można wykonać u kobiet w celu ustalenia, czy są one nosicielkami mutacji (zmian) w określonym genie na chromosomie X. Informacje te mogą być przydatne podczas planowania ciąży. W przypadku niektórych chorób sprzężonych z chromosomem X można przeprowadzić diagnostykę prenatalną (tj. diagnozę w czasie ciąży) w celu ustalenia, czy dziecko odziedziczyło chorobę (więcej informacji można znaleźć w broszurach Biopsja kosmówki i amniopunkcja).
Inni członkowie rodziny
Jeśli ktoś z Twojej rodziny ma chorobę sprzężoną z chromosomem X lub jest nosicielem, możesz porozmawiać o tym z innymi członkami rodziny. Da to kobietom z Twojej rodziny możliwość, jeśli zechcą, poddania się badaniu (specjalne badanie krwi) w celu ustalenia, czy są nosicielkami choroby. Ta informacja może być również ważna dla krewnych w diagnozowaniu choroby. Może to być szczególnie ważne dla tych krewnych, którzy mają lub będą mieli dzieci.
Niektórym osobom może być trudno rozmawiać o swojej chorobie genetycznej z innymi członkami rodziny. Mogą obawiać się niepokojenia członków rodziny. W niektórych rodzinach ludzie doświadczają z tego powodu trudności w komunikacji i tracą wzajemne zrozumienie z bliskimi.
Genetycy są zwykle doświadczeni w radzeniu sobie z takimi sytuacjami rodzinnymi i mogą pomóc w omówieniu problemu z innymi członkami rodziny.
O czym należy pamiętać
- Kobiety, które są nosicielami choroby sprzężonej z chromosomem X, mają 50% szans na przekazanie zmienionej kopii genu swoim dzieciom. Jeśli syn odziedziczy zmodyfikowaną kopię po matce, zachoruje. Jeśli córka odziedziczy zmodyfikowaną kopię od matki, będzie nosicielką choroby, tak jak jej matka.
- Mężczyzna z zaburzeniem recesywnym sprzężonym z chromosomem X zawsze przekazuje zmienioną kopię genu swojej córce, a ona będzie nosicielką. Jednakże, jeśli jest to zaburzenie dominujące sprzężone z chromosomem X, jego córka będzie dotknięta chorobą. Mężczyzna nigdy nie przekazuje zmienionej kopii genu swojemu synowi.
- Zmieniony gen nie może być poprawiony – pozostaje zmieniony na całe życie.
- Zmieniony gen nie jest zaraźliwy, na przykład jego nosicielem może być dawca krwi.
- Ludzie często czują się winni z powodu choroby genetycznej w swojej rodzinie. Należy pamiętać, że nie jest to niczyja wina ani konsekwencja czyichś działań.