Mitoxondriyal kasalliklar haqida tushuncha. Ensefalomiyopatik mitoxondriyal DNKni yo'qotish sindromi. DNKni yo'qotish sindromi

Ko'p sonli surunkali kasalliklar mavjud bo'lib, ularning patogenetik aloqalaridan biri ikkilamchi mitoxondriyal etishmovchilikdir. Ularning ro'yxati to'liq emas va bugungi kungacha kengaymoqda.

Bu kasalliklarning barchasi polimorfik bo'lib, turli darajadagi zo'ravonliklarga ega bo'lishi mumkin va turli sohalardagi tibbiyot mutaxassislari - nevropatologlar, kardiologlar, neonatologlar, nefrologlar, jarrohlar, urologlar, otorinolaringologlar, pulmonologlar va boshqalarni qiziqtiradi.

Bizning ma'lumotlarga ko'ra, barcha nogiron bolalarning kamida uchdan birida o'z kasalliklarining simptomlar majmuasida hujayra energiyasining polisistemik buzilishi belgilari mavjud. Shuni ta'kidlash kerakki, so'nggi yillarda to'qimalar gipoksiyasining yuqori ehtimoli bilan kechadigan kasalliklarga chalingan bolalar soni sezilarli darajada oshdi.

Yaqinda Moskva pediatriya va pediatriya xirurgiyasi ilmiy-tadqiqot institutida genetik klinikaga yotqizilgan bolalarda jismoniy va neyropsik rivojlanishning ajratilmagan buzilishlari bilan olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ularning yarmida hujayra energiya almashinuvi buzilgan. Ushbu institut xodimlari birinchi marta bolalarda bunday patologiyalarda mitoxondriyal buzilishlar mavjudligini aniqladilar: biriktiruvchi to'qima kasalliklari (Marfan va Elers-Danlos sindromlari), tuberkulyar skleroz, o'sishning kechikishi bilan kechadigan bir qator endokrin bo'lmagan sindromlar (osteoxondrodisplaziya, Aarskog sindromi, Silver-Russell sindromi va boshqalar), mitoxondriyal etishmovchilikning bir qator kardiologik, irsiy, jarrohlik va boshqa kasalliklarning kechishiga ta'siri aniqlandi. Smolensk tibbiyot akademiyasi xodimlari bilan birgalikda kasallik davri 5 yildan ortiq bo'lgan bolalarda 1-toifa qandli diabetda dekompensatsiyalanuvchi mitoxondriyal etishmovchilik tasvirlangan.

Ekopatogen omillar ta'sirida yuzaga keladigan polistemik mitoxondrial disfunktsiyalar alohida e'tiborga loyiqdir. Ikkinchisi orasida ikkalasi ham yaxshi ma'lum (masalan, uglerod oksidi, siyanidlar, og'ir metallar tuzlari) va nisbatan yaqinda tavsiflangan (birinchi navbatda, bir qator dorilarning yon ta'siri - azidotimidin, valproatlar, aminoglikozidlar va boshqalar). Bundan tashqari, xuddi shu guruhga bir qator oziqlanish kasalliklari (birinchi navbatda, B vitaminlari etishmasligi) sabab bo'lgan mitoxondrial disfunktsiyalar kiradi.

Va nihoyat, alohida ta'kidlash kerakki, ko'plab tadqiqotchilarning fikriga ko'ra, mitoxondriyal disfunktsiyalar sonining ko'payishi, agar asosiy bo'lmasa, qarishning eng muhim mexanizmlaridan biridir. 2001 yilda Venetsiyada bo'lib o'tgan Mitoxondriyal patologiya bo'yicha xalqaro simpoziumda qarish bilan birga paydo bo'ladigan o'ziga xos mitoxondriyal DNK mutatsiyalari kashf etilgani haqida xabar berilgan. Ushbu mutatsiyalar yosh bemorlarda topilmaydi va qariyalarda ular tananing turli hujayralarida 50% dan ortiq chastotada aniqlanadi.

Patogenez.

O'tkir ishemiya sharoitida asab hujayralariga kislorod etkazib berishning pasayishi mitoxondriyalarda bir qator tartibga soluvchi funktsional va metabolik o'zgarishlarga olib keladi, ular orasida mitoxondrial ferment komplekslari (FK) holatidagi buzilishlar etakchi rol o'ynaydi va ular bostirilishiga olib keladi. aerob energiya sintezi. Organizmning o'tkir kislorod tanqisligiga umumiy munosabati shoshilinch tartibga soluvchi kompensatsion mexanizmlarning faollashishi bilan tavsiflanadi. Neyron hujayrada hujayra ichidagi signal uzatishning kaskad mexanizmlari faollashadi, ular genlarni ifodalash va adaptiv xususiyatlarni shakllantirish uchun javobgardir. Bunday faollashuv kislorod ochligidan 2-5 daqiqa o'tgach paydo bo'ladi va MFC-1 ni bostirish bilan bog'liq nafas olishning pasayishi fonida davom etadi. Genomga bog'liq adaptiv reaktsiyalarni shakllantirish uchun zarur bo'lgan adaptiv jarayonlarda hujayra ichidagi signalizatsiya tizimlarining ishtirokini tasdiqlash protein kinazlarining faollashishi - bu tizimlarning yakuniy bo'g'inlari, mito-KATP kanalining ochilishi, kuchaytirilishi hisoblanadi. u bilan bog'liq bo'lgan ATPga bog'liq K+ transporti va H2O2 hosil bo'lishining ko'payishi.

Moslashuvchan reaktsiyalarning ushbu bosqichida asosiy rol erta genlar deb ataladigan oilalarga beriladi, ularning mahsulotlari kech ta'sir qiluvchi genlarning ifodasini tartibga soladi. Bugungi kunga kelib, miyada bu genlar NGFI-A, c-jun, junB, c-fosni o'z ichiga olishi aniqlangan, ular neyronlarning plastisitivligi, o'rganish, neyronlarning omon qolishi/o'lishi jarayonlarida muhim rol o'ynaydi. Oldindan konditsionerlik himoya ta'siriga ega bo'lganda va gipoksiyaga sezgir miya tuzilmalarida og'ir gipoksiya tufayli yuzaga kelgan buzilishlarni tuzatganda, barcha bu genlarning mRNKlari, shuningdek, mitoxondrial antioksidant genlarning mRNKlari ifodalanishining ortishi kuzatildi.

Kislorod miqdorining kamayishi sharoitida uzoqroq qolish kislorod gomeostazini tartibga solishning yangi darajasiga o'tish bilan birga keladi, bu energiya almashinuvini tejash bilan tavsiflanadi (oksidlanish metabolizmi fermentlarining kinetik xususiyatlarining o'zgarishi, bu o'sish bilan birga keladi). oksidlovchi fosforillanish samaradorligida, bu yangi rejimda ishlashga imkon beruvchi fermentlar to'plamiga ega bo'lgan kichik mitoxondriyalarning yangi populyatsiyasining paydo bo'lishi). Bundan tashqari, bunday sharoitlarda hujayra darajasida gipoksiyaga moslashish ko'p hujayrali va tizimli funktsiyalarni tartibga solishda ishtirok etadigan va adaptiv xususiyatlarni shakllantirish uchun zarur bo'lgan gipoksiya bilan qo'zg'atilgan kech ta'sir qiluvchi genlarning transkripsiyaviy ifodasi bilan chambarchas bog'liq. . Ma'lumki, kislorodning past konsentratsiyasida bu jarayon birinchi navbatda barcha to'qimalarda gipoksiya (HIF-1) tomonidan qo'zg'atilgan o'ziga xos transkripsiya omili tomonidan boshqariladi. 1990-yillarning boshlarida kashf etilgan bu omil kislorod gomeostazining asosiy regulyatori vazifasini bajaradi va organizm to'qimalarning gipoksiyasiga javoban hujayraga kislorod yetkazib berish mexanizmi uchun mas'ul bo'lgan oqsillarning ifodasini nazorat qiluvchi mexanizmdir, ya'ni. to'qimalarning kislorod bilan ta'minlanishidagi o'zgarishlarga moslashuvchan hujayra reaktsiyalarini tartibga soladi.

Hozirgi vaqtda uning uchun 60 dan ortiq to'g'ridan-to'g'ri maqsadli genlar aniqlangan. Ularning barchasi kislorod yetkazib berish (eritropoez, angiogenez), metabolik moslashuv (glyukoza tashish, glikolitik ATP ishlab chiqarishni ko'paytirish, ionlarni tashish) va hujayra proliferatsiyasini yaxshilashga yordam beradi. HIF-1 tomonidan tartibga solingan mahsulotlar turli funktsional darajalarda ishlaydi. Ushbu faollashuvning yakuniy natijasi hujayra ichiga O2 kirishining ko'payishi hisoblanadi.

HIF-1 ning identifikatsiyasi va klonlanishi uning ikki bo'linmadan iborat heterodimerik oksidlanish-qaytarilishga sezgir oqsil ekanligini aniqlashga imkon berdi: induksiyalangan kislorodga sezgir HIF-1b subbirligi va konstitutsiyaviy ifodalangan HIF-1c subbirligi (aril uglevodorod retseptorlari yadrosi). translokator). -- ARNT). Arilkarboksilik retseptorlari (AHR) bilan geterodimerizatsiyalanib, funktsional dioksin retseptorini hosil qiladi. HIF-1b oilasining boshqa oqsillari ham ma'lum: HIF-2b, HIF-3b. Ularning barchasi asosiy oqsillar oilasiga mansub bo'lib, har bir bo'linmaning aminokislota terminal qismida asosiy spiral-loop-spiral (bHLH) domenini o'z ichiga oladi, bu ko'plab transkripsiya omillariga xosdir va dimerizatsiya va bog'lanish uchun zarurdir. DNK.

HIF-1b 826 ta aminokislota qoldig'idan (120 kD) iborat va C-terminal uchida ikkita transkripsiya domenini o'z ichiga oladi. Normoksik sharoitda uning sintezi past tezlikda sodir bo'ladi va uning tarkibi minimaldir, chunki u proteazomalar tomonidan tez ubiquitinatsiya va parchalanishga uchraydi. Bu jarayon HIF-1b ning birlamchi strukturasi va uning o'ziga xos kislorodga bog'liq degradatsiya domenining (ODDD) to'qimalarda keng tarqalgan von Hippel Lindau (VHL) oqsili, oqsil vazifasini bajaradigan o'simta o'sishini bostiruvchisi bilan o'zaro ta'siriga bog'liq. ligaza..

Bunday tartibga solishning molekulyar asosi HIF-1b tuzilishining bir qismi bo'lgan ikkita prolin qoldig'i P402 va P564ning O2 ga bog'liq gidroksillanishidir, ular birgalikda "prolil gidroksilaza domenining oqsillari (PHD)" deb nomlanuvchi uchta fermentdan biri tomonidan amalga oshiriladi. ”, yoki “HIF-1b-prolilil gidroksilaz”, HIF-1b ning VHL oqsiliga ulanishi uchun zarurdir. Jarayonning majburiy komponentlari ham b-ketoglutarat, S vitamini va temirdir. Shu bilan birga, C-terminal transaktivatsiya domenida (C-TAD) asparagin qoldig'ining gidroksillanishi sodir bo'ladi, bu HIF-1b ning transkripsiya faolligini bostirishga olib keladi. ODDDdagi prolin qoldiqlari va asparagin qoldig'i gidroksillangandan so'ng, HIF-1b VHL oqsiliga bog'lanadi, bu esa proteazoma degradatsiyasining ushbu bo'linmasini mavjud qiladi.

O'tkir kislorod tanqisligi sharoitida normoksiyaga xos bo'lgan prolil qoldiqlarini gidroksillanishining kislorodga bog'liq jarayoni bostiriladi. Shu sababli VHL HIF-1b bilan bog'lana olmaydi, uning proteazomalar tomonidan degradatsiyasi cheklangan, bu uning to'planishiga imkon beradi. Aksincha, p300 va CBP HIF-1b bilan bog'lanishi mumkin, chunki bu jarayon asparaginil gidroksillanishiga bog'liq emas. Bu HIF-1b ning faollashishini, uning yadroga o'tishini, HIF-1b bilan dimerizatsiyasini ta'minlaydi, konformatsion o'zgarishlarga olib keladi, HIF-1-ning keng doirasini faollashtirishni qo'zg'atuvchi transkripsiya faol kompleksi (HRE) hosil bo'ladi. qaram maqsadli genlar va javob sifatida himoya adaptiv oqsillar sintezi. gipoksiya uchun.

Hujayra ichidagi signal uzatishning yuqoridagi mexanizmlari hujayrada uning gipoksiyaga moslashuvi vaqtida sodir bo'ladi. Agar disadaptatsiya boshlangan bo'lsa, hujayrada ROS ning sezilarli kontsentratsiyasi to'planadi va uning apoptotik o'lim jarayonlari faollashadi.

Birinchisi, xususan, fosfatidilserinning tashqi membrana qatlamiga o'tishi va ROS va NO ta'sirida DNKning parchalanishi. Ushbu membranada fosfatidilserin odatda faqat ichki lipid qatlamida mavjud. Ushbu fosfolipidning bunday assimetrik taqsimlanishi fosfatidilserinni plazma membranasining tashqi lipid qatlamidan ichki qatlamga o'tkazadigan maxsus transport ATPazasi ta'siriga bog'liq. Ushbu ATPaz fosfatidilserinning oksidlangan shakli bilan faolsizlanadi yoki oddiygina oksidlangan fosfolipidni "tanimaydi". Shuning uchun fosfatidilserinning ROS bilan oksidlanishi uning plazma membranasining tashqi qatlamida paydo bo'lishiga olib keladi. Ko'rinishidan, tashqi lipid qatlamida fosfatidilserinni aniqlaydigan maxsus retseptor mavjud. Ushbu retseptor fosfatidilserinni bog'lab, hujayra ichiga apoptoz signalini yuboradi deb taxmin qilinadi.

Fosfatidilserin ma'lum bir turdagi leykotsitlar keltirib chiqaradigan majburiy apoptozda asosiy rol o'ynaydi. Hujayra membranasining tashqi qatlamida fosfatidilserin bo'lgan hujayra bu leykotsitlar tomonidan "tanib olinadi" va bu uning apoptozini boshlaydi. Leykotsitlar tomonidan qo'llaniladigan apoptojenik mexanizmlardan biri shundaki, leykotsitlar maqsadli hujayra yaqinidagi hujayralararo bo'shliqqa perforin va granzim oqsillarini ajrata boshlaydi. Perforin maqsadli hujayraning tashqi membranasida teshiklar hosil qiladi. Granzimlar hujayra ichiga kirib, unda apoptozni qo'zg'atadi.

Leykotsit tomonidan maqsadli hujayrani apoptozga majburlash uchun qo'llaniladigan yana bir usul plazma membranasining maxsus transmembranli nafas olish zanjiri orqali uni leykotsitdan tashqarida hosil bo'lgan superoksid bilan bombardimon qilishdir. Bu zanjir hujayra ichidagi NADPH ni oksidlaydi, undan elektronlar flavinga, so'ngra maxsus sitoxrom b ga o'tadi, u kislorod bilan oksidlanib, superoksidni leykotsitdan tashqariga chiqarishi mumkin. Superoksid va undan hosil bo'lgan boshqa ROS maqsadli hujayraning plazma membranasi fosfatidilserini oksidlaydi va shu bilan bu fosfolipid tomonidan hujayraga yuboriladigan apoptotik signalni kuchaytiradi.

Bundan tashqari, leykotsitlar o'simta nekrozi omilini o'z ichiga oladi. TNF maqsadli hujayraning plazma membranasining tashqi tomonidagi retseptorlari bilan bog'lanadi, bu apoptozni tetiklash uchun bir nechta parallel yo'llarni faollashtiradi. Ulardan birida pro-kaspaza-8 dan faol kaspaza-8 hosil bo'ladi. Kaspaza-8 proteaza bo'lib, sitozolik Bid oqsilini uning faol shakli tBid (kesilgan Bid) hosil qilish bilan parchalaydi. tBid boshqa oqsil - Baxning konformatsiyasini o'zgartirib, mitoxondriyaning tashqi membranasida oqsil o'tkazuvchan kanal hosil bo'lishiga olib keladi, bu ularning membranalararo bo'shliqdan sitozolga chiqishiga olib keladi.

ROSga bog'liq apoptoz yo'llarining xilma-xilligi rasmda ko'rsatilgan. 1. Haqiqiy rasm, ehtimol, yanada murakkabroq, chunki TNFdan tashqari apoptozning boshqa hujayradan tashqari induktorlari (sitokinlar) mavjud bo'lib, ularning har biri o'z retseptorlari orqali ta'sir qiladi. Bundan tashqari, proapoptotik tizimlarga qarshi bo'lgan anti-apoptotik tizimlar mavjud. Ular orasida Baxning proapoptotik faolligini inhibe qiluvchi Bcl-2 tipidagi oqsillar mavjud; yuqorida aytib o'tilgan kaspaz inhibitörleri (IAP); protein NFkB (yadro omil kB) TNF tomonidan qo'zg'atilgan. NFkB genlar guruhini o'z ichiga oladi, ular orasida superoksid dismutaza va boshqa antioksidant va antiapoptotik oqsillarni kodlovchi genlar mavjud.

Bu barcha qiyinchiliklar hujayra uchun "o'z joniga qasd qilish qarori" uning noto'g'ri xatti-harakatlarining oldini olish uchun barcha imkoniyatlar tugaganidan keyin o'ta chora ekanligini ko'rsatadi.

Yuqoridagilarni hisobga olgan holda, tanani mitoxondriya tomonidan ishlab chiqarilgan ROS dan himoya qilish uchun mo'ljallangan voqealarning quyidagi stsenariysini tasavvur qilishimiz mumkin. Mitoxondriyalarda hosil bo'lgan ROS teshikning ochilishiga va natijada sitozolga sitoxrom C ning chiqishiga olib keladi, bu darhol qo'shimcha antioksidant mexanizmlarni faollashtiradi, keyin esa mitoptoz. Agar mitoxondriyaning hujayra ichidagi populyatsiyasining ozgina qismi mitoptozga o'tsa, sitozoldagi sitoxrom C va boshqa mitoxondrial proapoptotik oqsillarning kontsentratsiyasi apoptozni faollashtirish uchun zarur bo'lgan qiymatlarga etib bormaydi. Agar tobora ko'proq mitoxondriyalar ROS superproduserlari va "ochiq qirollik toshlari" ga aylansa, bu konsentratsiyalar ortadi va ko'plab nuqsonli mitoxondriyalarni o'z ichiga olgan hujayraning apoptozi boshlanadi. Natijada, to'qima mitoxondriyalari juda ko'p ROS ishlab chiqaradigan hujayralardan tozalanadi.

Shunday qilib, biz mitoxondriyal disfunktsiyani keng ko'lamli neyrodegenerativ kasalliklarning yangi patobiokimyoviy mexanizmi sifatida gapirishimiz mumkin. Hozirgi vaqtda mitoxondriyal disfunktsiyaning ikki turi ajralib turadi - birlamchi, tug'ma genetik nuqson natijasida va ikkilamchi, turli omillar ta'sirida paydo bo'ladi: gipoksiya, ishemiya, oksidlovchi va nitrozativ stress va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ifodasi. Zamonaviy tibbiyotda mitoxondrial patologiya yoki mitoxondrial disfunktsiya deb ataladigan hujayra energiya almashinuvining polisistemik buzilishlari haqidagi ta'limot tobora muhim o'rin egallaydi.

Mitoxondriyal disfunktsiyalar - bu hujayra va to'qimalarning nafas olishi buzilgan mitoxondriyalarning genetik, biokimyoviy va strukturaviy va funktsional nuqsonlari natijasida kelib chiqqan turli xil patologiyalar guruhi. Mitoxondriyal disfunktsiyaning tasnifi o'z tarixiga ega. Birinchilardan biri metabolizmdagi biokimyoviy nuqsonlarga asoslangan sxema edi. Klinik sindromlar bo'yicha tizimlashtirish ham etarlicha chuqur emas edi, ular orasida ilgari quyidagilar ajratilgan:

• 1) belgilangan mitoxondrial tabiatning sindromlari;
• 2) mitoxondrial xarakterga ega bo'lgan sindromlar;
• 3) sindromlar mitoxondriyal patologiyaning oqibatlari.

Mitoxondriyadagi nuqson bilan bog'liq kasallik haqida birinchi eslatma 1962 yilga to'g'ri keladi: R. Luft va boshqalar. qalqonsimon bo'lmagan gipermetabolizmi bo'lgan bemorda skelet mushaklari mitoxondriyalarida nafas olish va fosforlanish kon'yugatsiyasining buzilishi bo'lgan kasallik holatini tasvirlab berdi. Keyingi yillarda mitoxondrial ensefalomiopatiyalarning klinik, biokimyoviy va morfologik jihatlari tasvirlangan. Ushbu yo'nalishning rivojlanishida o'zgartirilgan Gomori bo'yashidan foydalanish muhim rol o'ynadi, uning yordamida skelet mushaklaridagi o'zgartirilgan mitoxondriyaga ega bo'lgan tolalarni - yirtiq-qizil tolalar (RRF) deb ataladigan narsalarni aniqlash mumkin edi.

Keyinchalik, mitoxondriyal genom va mDNK yoki yadro DNK mutatsiyalarining kashf etilishi bilan birlamchi, tug'ma mitoxondrial disfunktsiyani tasniflashning genetik printsipini qo'llash mumkin bo'ldi - avval soddalashtirilgan shaklda, keyin esa murakkabroq. Mitoxondriyal patologiyaning asosiy sohasi mitoxondriyal oqsillar uchun mas'ul bo'lgan genlardagi mutatsiyalarga asoslangan irsiy sindromlardir (Kearns-Sayre sindromlari, MELAS, MERRF, Pearson, Barth va boshqalar). Mitoxondriyal disfunktsiyalar klinik belgilarning keng doirasi bilan namoyon bo'ladi. Ushbu mutatsiyalar tRNK, rRNK yoki strukturaviy genlarni o'z ichiga olishi mumkin va biokimyoviy ravishda butun elektron tashish zanjiridagi nuqsonlar yoki alohida fermentlardagi nuqsonlar sifatida ifodalanishi mumkin.

1990-yillar davomida klinik jihatdan juda xilma-xil kasalliklarni keltirib chiqaradigan ko'plab mitoxondriyal nuqsonlarning aniqlanishi klinisyenlarni quyidagi xususiyatlar bilan tavsiflangan heterojen va murakkab sindromlarni tashxislashda hayratda qoldirdi:

• - skelet mushaklari: jismoniy mashqlarga past bardoshlik, gipotenziya, proksimal miyopatiya, shu jumladan yuz va faringeal mushaklar, oftalmoparez, ptozis;
• - yurak: yurak aritmi, gipertrofik miokardyopatiya;
• - CNS: optik asab atrofiyasi, pigmentozaning retinopatiyasi, miyoklonus, demans, insultga o'xshash epizodlar, ruhiy kasalliklar;
• - periferik asab tizimi: aksonal neyropatiya, oshqozon-ichak traktining motor faolligining buzilishi;
• -- endokrin tizim: qandli diabet, gipoparatiroidizm, me'da osti bezining ekzokrin funktsiyasining buzilishi, bo'yi pastligi.

Birlamchi mitoxondriyal disfunktsiya odamda turli xil alomatlar bilan namoyon bo'lganligi sababli, klinisyenler simptomlarning eng keng tarqalgan kombinatsiyalarining ayrim guruhlarini sindromlarga birlashtirishga harakat qilishdi:

• MELAS - mitoxondrial miopatiya, ensefalopatiya, laktik asidoz va insultga o'xshash epizodlar (mitoxondrial miyopatiya, ensefalopatiya, laktik atsidoz, insultga o'xshash epizodlar).
• CPEO / PEO - Tashqi oftalmoplegiya, Oftalmoplegiya plyus sindromi (okulomotor mushaklarning shikastlanishi bilan bog'liq oftalmoplegiya, oftalmoplegiya plyus sindromi).
• KSS - Kearns - Sayre sindromi - retinopatiya, proksimal mushaklar kuchsizligi, yurak aritmi va ataksiya (retinopatiya, proksimal mushaklar kuchsizligi, aritmiya, ataksiya).
• · MERRF -- Yirtilgan qizil tolalar bilan bog'liq bo'lgan miyoklonik epilepsiya.
• LHON - Leber irsiy optik neyropatiya (ko'rish nervining konjenital neyropatiyasi).
• · Leig sindromi -- infantil subakut nekrotizan ensefalopatiya (chaqaloq subakut nekrotizan ensefalopatiya).
• · NAPR -- Neyropatiya, ataksiya va pigmentli retinopatiya (neyropatiya, ataksiya va pigmentar retinopatiya).

post yangilangan 28.02.2019

Kirish(odam mitoxondriyalarining xususiyatlari). Mitoxondriyalar faoliyatining o'ziga xos xususiyati o'zlarining mitoxondrial genomlari - 37 ta genni o'z ichiga olgan dumaloq mitoxondriyal DNK (mtDNK) mavjudligi, ularning mahsulotlari mitoxondriyalarning nafas olish zanjirida energiya ishlab chiqarish jarayonida ishtirok etadi. mtDNK mitoxondriyaning ichki membranasida joylashgan bo'lib, jami 86 ta bo'linmaga ega bo'lgan besh konjugatsiyalangan ferment kompleksidan iborat. Ular asosan yadro genlari (nDNK) tomonidan kodlangan, lekin birinchi ferment kompleksining ettita bo'linmasi (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), uchinchidan biri (sitoxrom b), to'rtinchidan uchtasi (COI) , COII, COIII) va beshinchi ikkitasi (ATPase 6 va 8) mtDNK strukturaviy genlari tomonidan kodlangan. Shunday qilib, yadro (nDNK) va mitoxondrial genlar (mtDNK) tomonidan kodlangan ferment komplekslari (ya'ni oqsillar) mitoxondriyaning turli xil biokimyoviy funktsiyalarini ta'minlashda ishtirok etadi.

Eslatma! Energiya almashinuvi bilan bog'liq bo'lgan va mitoxondriyalarda sodir bo'ladigan asosiy biokimyoviy jarayonlar quyidagilardir: trikarboksilik kislota aylanishi (Krebs tsikli), yog' kislotalarining beta-oksidlanishi, karnitin sikli, nafas olish zanjirida elektron tashish va oksidlovchi fosforillanish. Bu jarayonlarning har biri bezovtalanishi va mitoxondriyal etishmovchilikni keltirib chiqarishi mumkin.

Mitoxondriyal kasallikning sababi (keyingi o'rinlarda MB). Mitoxondriyal genomning asosiy xossalari genlarning sitoplazmatik merosi, rekombinatsiyalarning yo'qligi (ya'ni, alohida segmentlar, hududlar, DNK qo'sh spirallari almashinuvi orqali genetik materialning qayta tashkil etilishi) va yuqori mutatsiya tezligi. Mitoxondriyal genom aniq beqarorlik va nukleotidlar almashinuvining yuqori tezligi bilan ajralib turadi, bu yadro genlarining mutatsiya tezligidan o'rtacha 10-17 baravar yuqori va somatik mutatsiyalar ko'pincha odamning hayoti davomida sodir bo'ladi. Mitoxondriyal disfunktsiyaning boshlanishi va rivojlanishining bevosita sababi oksidlovchi fosforlanish tizimidagi nuqsonlar, ta'mirlash mexanizmlarining nomukammalligi, gistonlarning yo'qligi va aerob nafas olishning qo'shimcha mahsuloti bo'lgan erkin kislorod radikallarining mavjudligidadir.

Mitoxondriyal genomdagi mutatsiyalar quyidagi hodisa bilan tavsiflanadi. !!! ] geteroplazma, bunda (mitoxondriyal irsiyatning o'ziga xosligi tufayli) hujayra bo'linishi natijasida mutant mtDNKning qiz hujayralar o'rtasida taqsimlanishi (keng darajada - 1 dan 99% gacha), tasodifiy va notekis ravishda sodir bo'ladi. normal va/yoki mutant allelni tashuvchi mtDNK nusxalari. Shu bilan birga, tananing turli to'qimalari yoki bir xil to'qimalarning qo'shni hududlari heteroplazma darajasida farq qilishi mumkin, ya'ni. mutant va normal mtDNKga ega bo'lgan mitoxondriya tanasi hujayralarida mavjudligi darajasi va nisbati bo'yicha (keyingi avlodlarda ba'zi hujayralar faqat normal mtDNKga, boshqa bir qismida faqat mutantga va uchinchi qism - mtDNKning ikkala turiga ega bo'lishi mumkin) . Mutantli mtDNKga ega mitoxondriyalarning tarkibi asta-sekin o'sib boradi. Ushbu "kechikish davri" (inglizcha "kechikish" dan - kechikish) tufayli kelajakdagi bemorlar ko'pincha jinsiy etuklikka erishadilar (va deyarli har doim mtDNKda bir xil mutatsiyalarga ega bo'lgan nasl beradi). Hujayradagi mtDNKning mutant nusxalari soni ma'lum bir kontsentratsiya chegarasiga yetganda, hujayralardagi energiya almashinuvi sezilarli darajada buziladi va kasallik shaklida namoyon bo'ladi (eslatma: irsiy MB ning xususiyati ko'pincha biron bir patologik holatning to'liq yo'qligi hisoblanadi. bemorning hayotining boshida belgilar).

Eslatma! Geteroplazma bir hujayra, to'qima yoki organda mutant va normal mtDNKning bir vaqtning o'zida mavjudligi bilan tavsiflanadi, bu MB namoyon bo'lishining zo'ravonligi, tabiati va yoshini belgilaydi. O'zgartirilgan mtDNK soni ham turli omillar ta'sirida yoshga qarab ko'payishi va asta-sekin kasallikning klinik ko'rinishini keltirib chiqaradigan darajaga yetishi mumkin.

Qo'sh mitoxondrial genomning yuqoridagi xususiyatlariga ko'ra, MB irsiyatining turi har xil bo'lishi mumkin. Tanadagi mtDNK deyarli faqat onadan kelib chiqqanligi sababli, mitoxondrial mutatsiya naslga o'tganda, nasl-nasabda onalik meros turi sodir bo'ladi - kasal onaning barcha bolalari kasal bo'lishadi. Agar mitoxondriyal oqsil sintezini kodlovchi yadro genida (nDNK) mutatsiya yuzaga kelsa, kasallik klassik Mendel qonunlariga muvofiq uzatiladi. Ba'zida mtDNK mutatsiyasi (odatda deletsiya) ontogenezning dastlabki bosqichida de novo sodir bo'ladi va keyin kasallik o'zini sporadik holat sifatida namoyon qiladi.

Eslatma! Hozirgi vaqtda 100 dan ortiq nuqta mutatsiyalari va bir necha yuz mtDNK strukturaviy o'zgarishlari hayotning neonatal davridagi o'limdan kech boshlangan kasalliklargacha bo'lgan xarakterli nerv-mushak va boshqa mitoxondrial sindromlar bilan bog'liqligi ma'lum.

Ta'rif. MBni mitoxondriyalarning genetik va strukturaviy-biokimyoviy nuqsonlari natijasida kelib chiqqan va to'qimalarning nafas olishining buzilishi va natijada energiya almashinuvining tizimli nuqsoni bilan kechadigan kasalliklar sifatida tavsiflash mumkin, buning natijasida energiyaga eng ko'p qaram bo'lgan to'qimalar va maqsadli. organlar turli kombinatsiyalarda ta'sirlanadi: miya, skelet mushaklari va miokard.(mitoxondrial ensefalomiopatiyalar), oshqozon osti bezi, ko'rish organi, buyraklar, jigar. Klinik jihatdan bu organlarda buzilishlar har qanday yoshda sodir bo'lishi mumkin. Shu bilan birga, simptomlarning heterojenligi ushbu kasalliklarning klinik tashxisini murakkablashtiradi. MBni istisno qilish zarurati odatiy patologik jarayonga mos kelmaydigan ko'p tizimli namoyishlar mavjudligida paydo bo'ladi. Nafas olish zanjiri disfunktsiyasining chastotasi 5-10 mingga 1 dan 100 ming yangi tug'ilgan chaqaloqqa 4-5 gacha baholanadi.

Semiotika. MBdagi nerv-mushak patologiyasi odatda demans, tutqanoqlar, ataksiya, optik neyropatiya, retinopatiya, sensorinöral karlik, periferik neyropatiya va miyopatiya bilan ifodalanadi. Shu bilan birga, MB bemorlarning taxminan 1/3 qismi normal aqlga ega va nerv-mushak ko'rinishlari yo'q. MB, xususan, Kearns-Sayre ensefalokardiyomiyopati (retinit pigmentoza, tashqi oftalmoplegiya, to'liq yurak blokirovkasi); MERRF sindromi (miyoklonus epilepsiya, "yirtilgan" qizil tolalar); (mitoxondrial ensefalomiopatiya, laktik atsidoz, insultga o'xshash epizodlar); Pearson sindromi (ensefalomiopatiya, ataksiya, demans, progressiv tashqi oftalmoplegiya); NAPR sindromi (neyropatiya, ataksiya, retinit pigmentozasi); va oftalmopatik miyopatiyaning ayrim shakllari. Bu shakllarning barchasi u yoki bu darajada ifodalangan miyopatik sindrom bilan birlashtirilgan.

Eslatma! MB ning ikkita asosiy klinik belgilari vaqt o'tishi bilan patologik jarayonda ishtirok etuvchi a'zolar va to'qimalarning sonining ko'payishi, shuningdek, markaziy asab tizimining deyarli muqarrar zararlanishidir. Klinik ko'rinishlarning polimorfizmi, shu jumladan organlarning shikastlanishi, birinchi qarashda, fiziologik va morfologik jihatdan bir-biriga bog'liq bo'lmagan, turli namoyon bo'lish davrlari va kasallik belgilarining yoshga qarab barqaror rivojlanishi bilan birgalikda [genetik] mtDNK mutatsiyasiga shubha qilish imkonini beradi.

Eslatma! Klinik amaliyotda MB ning klinik ko'rinishini ko'proq tarqalgan somatik, autoimmun, endokrin va boshqa patologik holatlardan farqlash qobiliyati katta ahamiyatga ega, ularning aksariyati davolanadi. Bemorga mitoxondriyal patologiyani qidirishga qaratilgan o'ziga xos genetik va biokimyoviy testlarni tayinlashdan oldin, oila tarixini, muntazam klinik va laboratoriya-instrumental tekshirish usullari ma'lumotlarini to'liq baholash kerak.

Diagnostika . Har qanday MB diagnostikasi algoritmi quyidagi bosqichlarni o'z ichiga olishi kerak: [ 1 ] mitoxondriyal sindromning tipik klinik ko'rinishini yoki "tushunib bo'lmaydigan" multisistemik lezyonni va onaning meros turini tasdiqlovchi irsiy tarixni aniqlash; [ 2 ] keyingi diagnostik qidiruv mitoxondriyal disfunktsiyaning umumiy belgilarini aniqlashga qaratilgan bo'lishi kerak: qon zardobida va miya omurilik suyuqligida laktat / piruvat darajasining oshishi, uglevod, oqsil, aminokislotalar almashinuvining buzilishi, shuningdek, klinik ko'rinish. patologik jarayonda ushbu tizimlarning kamida uchtasi: CNS, yurak-qon tomir tizimi, mushak, endokrin, buyrak, ko'rish va eshitish organlari; [ 3 ] mitoxondriyal patologiyaning klinik va tasdiqlangan laboratoriya va instrumental belgilari bo'lsa, mtDNK nuqta mutatsiyalarini maqsadli izlash uchun qon limfotsitlarining PCR tahlili o'tkaziladi; MB diagnostikasi uchun oltin standart hisoblangan tadqiqot [sitopatiyalar] - gistokimyoviy, elektron mikroskopik, immunologik va molekulyar genetik tahlillar bilan skelet mushaklarining biopsiyasi, har qanday MB bilan xarakterli o'zgarishlar bo'ladi (pastga qarang); [ 5 ] MB diagnostikasi uchun eng sezgir testlar turli organlar va to'qimalarda patologik mtDNK geteroplazmi darajasini baholash usullari: lyuminestsent PCR, klonlash, yuqori samarali suyuqlik xromatografiyasini denaturatsiya qilish, sekvensiya, Southern blot gibridizatsiyasi va boshqalar.

Bemorlarning mushak biopsiya namunalarini gistokimyoviy o'rganish, shu jumladan Gomory usuli bo'yicha trixromli bo'yash MBga xos bo'lgan o'zgarishlarni ko'rsatadi - mushak tolasi periferiyasi bo'ylab aglomeratlar hosil qiluvchi ko'p miqdorda proliferatsiyalangan va shikastlangan mitoxondriyalarni o'z ichiga olgan miofibrillarning yirtilgan qizil tolalari. . Bunday holda, biopsiyadagi yirtilgan qizil tolalar soni ≥ 2% bo'lishi kerak. Ferment-gistokimyoviy tahlil biopsiya namunalarida ularning umumiy sonining 2 va 5% miofibrillarda (50 yoshdan kichik va 50 yoshdan katta bemorlar uchun) sitoxrom C-oksidaza etishmovchiligini ko'rsatadi. Suksinat dehidrogenaza (SDH) faolligini gistokimyoviy tahlil qilish miofibrillarning (yirtiq ko'k tolalar) CDH-musbat bo'yalganligini ko'rsatadi, bu mushaklarni qon bilan ta'minlaydigan arterial devorlarining SDH-musbat bo'yalishi bilan birgalikda miyosit mitoxondriyalarining yuqori darajadagi shikastlanishini ko'rsatadi. Mushak biopsiyasi namunalarining elektron mikroskopiyasini o'tkazishda patologik qo'shimchalar, mitoxondriyalarning strukturaviy o'zgarishi, ularning shakli, hajmi va sonidagi o'zgarishlar aniqlanadi.

Eslatma! MtDNK irsiy mutatsiyalari kashf etilganidan keyin sezilarli muvaffaqiyatlarga qaramay, klinik amaliyotda qo'llaniladigan diagnostika usullarining aksariyati individual MB uchun past darajadagi o'ziga xoslikka ega. Shuning uchun ma'lum bir MB uchun diagnostika mezonlari, birinchi navbatda, o'ziga xos klinik va morfologik naqshlarning kombinatsiyasidan iborat.

Davolash tamoyillari . MB (sitopatiyalar) uchun terapiya faqat simptomatik bo'lib, kasallikning rivojlanish tezligini kamaytirishga, shuningdek, bemorlarning hayot sifatini yaxshilashga qaratilgan. Shu maqsadda bemorlarga standart dorilar kombinatsiyasi, shu jumladan Q10 koenzimi, idebenon - CoQ10 ning sintetik analogi, kreatin, foliy kislotasi, B2, B6, B12 vitaminlari va hujayralardagi oksidlanish-qaytarilish reaktsiyalarini yaxshilaydigan boshqa dorilar (elektron tashuvchisi dorilar) buyuriladi. nafas olish zanjiri va energiya almashinuvining fermentativ reaktsiyalarining kofaktorlari). Ushbu birikmalar ATP molekulalarining sintezini rag'batlantiradi va mitoxondriyadagi erkin radikal jarayonlarning faolligini pasaytiradi. Ayni paytda, tizimli tekshiruvga ko'ra, MBda qo'llaniladigan antioksidant va metabolik ta'sirga ega bo'lgan dorilarning aksariyati katta randomizatsiyalangan platsebo-nazorat ostidagi tadqiqotlarda baholanmagan. Shuning uchun ularning terapevtik ta'sirining jiddiyligini va sezilarli yon ta'sirlarning mavjudligini baholash qiyin.

MB haqida ko'proq ma'lumotni quyidagi manbalarda o'qing:

"Mitoxondriyal kasalliklarda nerv-mushak patologiyasi" maqolasi L.A. Saykova, V.G. Pustozerlar; Roszdravning Sankt-Peterburg Tibbiyot Akademiyasi oliy o'quv yurtidan keyingi ta'lim akademiyasi (jurnal "Sankt-Peterburg oliy o'quv yurtidan keyingi ta'lim tibbiyot akademiyasining xabarnomasi" 2009 yil) [o'qing];

"Yallig'lanishsiz genezisning surunkali kasalliklari va inson mitoxondrial genomining mutatsiyalari" maqolasi K.Yu. Mitrofanov, A.V. Jelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A.Yu. Postnov; Skolkovo innovatsion markazi. Ateroskleroz ilmiy-tadqiqot instituti, Moskva; Rossiya Tibbiyot fanlari akademiyasining GBOU Umumiy patologiya va patofiziologiya ilmiy-tadqiqot instituti, Moskva; Klinik kardiologiya instituti. Rossiya Federatsiyasi Sog'liqni saqlash va ijtimoiy rivojlanish vazirligining A.L.Myasnikova FGBU RKNPK ("Kardiologiya byulleteni" jurnali, 2012 yil 1-son) [o'qing];

"Mitoxondriyal DNK va inson irsiy patologiyasi" maqolasi N.S. Proxorova, L.A. Demidenko; Tibbiy biologiya kafedrasi "I.I. nomidagi Qrim davlat tibbiyot universiteti" davlat muassasasi. S.I. Georgievskiy", Simferopol ("Tauride Medical and Biological Bulletin" jurnali, 2010 yil 4-son) [o'qing];

maqola "Mitoxondrial genom va inson mitoxondriyal kasalliklar" I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Kimyoviy biologiya va fundamental tibbiyot instituti, Rossiya Fanlar akademiyasining Sibir bo'limi, Novosibirsk ("Molekulyar biologiya" jurnali, 2010 yil 5-son) [o'qing];

maqolasi "Mitoxondrial tibbiyot istiqbollari" D.B. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskva davlat universiteti M.V. Lomonosov, A.I. nomidagi Fizikaviy va kimyoviy biologiya instituti. A.N. Belozerskiy, Mitoinjeneriya ilmiy-tadqiqot instituti, lazer tadqiqot markazi, bioinjeneriya va bioinformatika fakulteti; Rossiya milliy tadqiqot tibbiyot universiteti. N.I. Pirogov ("Biochemistry" jurnali, 2013 yil 9-son) [o'qing];

maqola "Mitoxondriyal kasalliklarda qon tomirlari" N.V. Pizov; Neyroxirurgiya va tibbiy genetika kurslari bilan asab kasalliklari kafedrasi, SBEI HPE "Yaroslavl davlat tibbiyot akademiyasi" (jurnal "Nevrologiya, neyropsixiatriya, psixosomatika" № 2, 2012) [o'qing];

maqola "Bolalarda yadroviy kodlangan mitoxondrial kasalliklar diagnostikasi va oldini olish" E.A. Nikolaev; Pediatriya ilmiy-tadqiqot klinik instituti, Moskva (jurnal "Rossiya perinatologiya va pediatriya byulleteni" № 2, 2014 yil) [o'qing];

maqola "Mitoxondrial kasalliklarga chalingan bolalarda epilepsiya: diagnostika va davolash xususiyatlari" Zavadenko N.N., Xolin A.A.; GBOU VPO Rossiya milliy tadqiqot tibbiyot universiteti. N.I. Rossiya Sog'liqni saqlash va ijtimoiy rivojlanish vazirligining Pirogov, Moskva ("Epilepsiya va paroksismal holatlar" jurnali, 2012 yil 2-son) [o'qing];

V.S.ning "Mitoxondriyal patologiya va ruhiy kasalliklar patogenezi muammolari" maqolasi. Suxorukov; "Rosmedtekhnologii" ning Moskva pediatriya va pediatriya xirurgiyasi ilmiy-tadqiqot instituti (Nevrologiya va psixiatriya jurnali, 2008 yil № 6) [o'qing];

"Mitoxondriyal ensefalomiyopatiyalarni tashxislash algoritmi" maqolasi S.N. Illarioshkin (Asab kasalliklari jurnali, 2007 yil 3-son) [o'qing];

V.S.ning "Mitoxondrial buzilishlarni davolashning dolzarb masalalari" maqolasi. Suxorukov; Rossiya Sog'liqni saqlash vazirligining "Moskva pediatriya va pediatriya xirurgiyasi ilmiy-tadqiqot instituti" Federal davlat byudjet muassasasi ("Samarali farmakoterapiya. Pediatriya" jurnali, 2012 yil 4-son [o'qing];

Maqola "MR-spektroskopiyada (klinik kuzatish) miya sopi, orqa miya va laktatning ko'payishi bilan og'rigan leykoensefalopatiya" V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Sankt-Peterburg pediatriya tibbiyot universiteti, Sankt-Peterburg, Rossiya (jurnal "Neyroxirurgiya va bolalik nevrologiyasi" No 1, 2013 yil) [o'qing];

tibbiyot oliy o‘quv yurtlari davolash diagnostika fakulteti “Irsiy mitoxondrial kasalliklar” 3-kurs talabalari uchun o‘quv qo‘llanma T.S. Ugolnik, I. V. Manaenkova; "Gomel davlat tibbiyot universiteti" o'quv muassasasi, patologik fiziologiya kafedrasi, 2012 yil [o'qing];

tez: Mitoxondriyal kasalliklar(neyrodegeneratsiya) - manbalarga (maqolalar, taqdimotlar va boshqalar) 17 ta havola bilan saytga.

© Laesus De Liro

Yaqinda mitoxondrial disfunktsiya haqidagi savollar faqat tadqiqotchilar va individual davolovchi shifokorlarni qiziqtirardi. Bir muncha vaqt davomida biotibbiyot usulidan foydalanadigan shifokorlar va ASD bilan og'rigan bolalarning ota-onalari bu haqda ko'proq gapira boshladilar.

Mitoxondriyal kompleks energiya ishlab chiqarish uchun mas'ul bo'lgan hujayralarning bir qismidir. Mitoxondriyal disfunktsiya autizmning ko'plab namoyon bo'lishining mumkin bo'lgan sabablaridan biri sifatida qaraladi.

Men darhol ta'kidlaymanki, mitoxondriyalar haqida juda ko'p miqdordagi ma'lumotlar mavjud, ularni tizimlashtirish, umumlashtirish va ishlaydigan model yaratish kerak. Genetika, murakkab kimyoviy reaktsiyalar, elektronlar harakati va hujayra membranalarining o'tkazuvchanligi - bularning barchasi ASD bilan og'rigan bemorlarda mitoxondriyal faoliyat samaradorligi muammosiga tegishli.

Autizmli bolalarning ko'pchiligi shunga o'xshash alomatlarga ega bo'lishi mumkin hujayra energiyasining etishmasligi:

• Silliq mushaklarning past faolligi. Bu, ayniqsa, ovqat hazm qilish traktining ishiga salbiy ta'sir qiladi, bu esa ichaklarda oziq-ovqatning uzoq vaqt qolishi tufayli reflyuks (oshqozon tarkibini qizilo'ngachga qaytarish), diskineziyalar, ich qotishi va xamirturushlarning ko'payishiga olib keladi.
• Umumiy mushaklar kuchsizligi. Bu qo'pollik va zaif qo'pol motorli ko'nikmalarga olib keladi, bu esa o'z navbatida rivojlanish kechikishlariga olib keladi.
• Tanani detoksifikatsiya qilish samaradorligining pasayishi. Detoksifikatsiyani amalga oshiradigan organlar, masalan, jigar, juda katta miqdorda energiya talab qiladi. . Agar yo'q bo'lsa, unda barcha toksinlar qayta ishlanmaydi. Natijada, organizm tobora ko'proq zaharlanadi va oziq-ovqat va suv bilan birga keladigan potentsial zararli moddalar kutilmagan darajada kuchli ta'sir ko'rsatadi.
• Asab tizimini energiya bilan ta'minlashning etarli emasligi. Bu sensorli tizimdagi signallarning buzilishiga olib keladi. Miyadan mushaklarga nerv impulslari katta qiyinchilik bilan o'tib ketganda, bu harakatlarning silliqligi va ravshanligiga yanada to'sqinlik qiladi.
• Miya hujayralarining energiya potentsialining pasayishi. Etarli energiyadan mahrum bo'lgan miya o'z vazifalarini to'liq bajara olmaydi: neyrotransmitterlarni ishlab chiqaradi va o'zlashtiradi, yangi hujayralarni o'sadi, eskilaridan xalos bo'ladi va signallarni uzatadi. Natijada xotira va konsentratsiya bilan bog'liq muammolar kuzatilishi mumkin.

Agar bolada sanab o'tilgan alomatlar bo'lsa, keyin shifokorning vazifasi barcha tana tizimlarining faoliyatini tekshirish va mitoxondriyal funktsiyani laboratoriya tadqiqotlari zarurligini hal qilishdir.

Shuningdek o'qing Autizm kursiga dietaning ta'siri: yaxshilanish imkoniyatlarini qaerdan va qanday izlash kerak

Taxmin qilish mumkinki, ASD bilan birga keladigan barcha sharoitlar qaytarilmasdir. Mitoxondriyal disfunktsiyani o'z ichiga olgan ayrim kamchiliklarning to'yinganligi bolaning tanasini juda etishmayotgan energiya bilan ta'minlaydi.

Natijada, biz deyarli barcha tana tizimlari faoliyatining yaxshilanishini kuzatishimiz mumkin, bu esa bemorning o'rganish qobiliyatini oshiradi va uning jamiyatga integratsiyalashuvini osonlashtiradi.

Mitoxondriyalar faoliyatining yomonlashuviga olib keladigan omillar va moddalar ro'yxati:

• infektsiyalar, ayniqsa virusli;
• yallig'lanish jarayoni;
• yuqori harorat;
• suvsizlanish;
• uzoq muddatli ochlik;
• haddan tashqari issiqlik yoki sovuq;

• paratsetamol;
• steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar;
• antipsikotiklar;
• antidepressantlar;
• antiepileptik dorilar;
• behushlik;
• og'ir metallar;
• insektitsidlar;
• sigaret tutuni.

ASD bo'lgan bolalarning ota-onalari quyidagilardan qochishlari kerak:

1. Bolalar tomonidan spirtli ichimliklarni iste'mol qilish
2. Bolalarni sigaret tutuni atrofida ushlab turish
3. Monosodiy glutamat bilan ovqat iste'mol qilish (deyarli barcha qayta ishlangan oziq-ovqatlarni supermarketlar javonlarida topish mumkin)
4. Yuqori haroratda paratsetamoldan foydalanish (o'rniga ibuprofenni qabul qiling, bu xavfsizroq)
5. Antipsikotiklarni qabul qilish.

Bu ro'yxat antibiotiklar mitoxondrial tizimning ishiga putur etkazadigan:

• Linezolid
• Rifampitsin
• Tetratsiklin
• Xloramfenikol
• Imipenem
• Penitsillin
• Tsefalosporinlar

• Xinolonlar (siprofloksatsin, levofloksatsin, ofloksatsin)
• Makrolidlar (azitromitsin, klaritromitsin, eritromitsin)
• Sulfanilamid ko-trimoksazol

Mitoxondriyal buzilishlarni eng yaxshi davolash:

1. Ketogenik parhez (yuqori yog ', etarli protein, past uglevodlar)
2. Vaziyatni to'g'irlash uchun vitaminlar va ozuqaviy qo'shimchalardan foydalanish:

• Teri osti in'ektsiyalari shaklida B12 vitamini
• B vitaminlari majmuasi, masalan, B-50. Bularning barchasi B vitaminlari, har biri 50 mg
• S-adenosilmetionin (SAM, ademetionin)
• L-sistein va glutation
• Koenzim Q10
• Ginkgo biloba ekstrakti
• A, C, E vitaminlari va selen va sink minerallarini o'z ichiga olgan antioksidantlar komplekslari

Shifokorlar 20-asrda mitoxondrial kasalliklar qanday namoyon bo'lishini kuzatishni boshladilar. Har qanday mitoxondriyal kasalliklarga nima sabab bo'lishi mumkinligini aniqlash uchun mutaxassislar mitoxondriyalarga ta'sir qiluvchi kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan 50 dan ortiq kasalliklarni aniqladilar.

Sabablariga qarab, mitoxondrial kasalliklarning uchta asosiy kichik guruhi mavjud, xususan:

• Mitoxondriyal DNK mutatsiyalari natijasida kelib chiqqan kasalliklar. Bunday nuqsonlar turli elementlarning nuqta mutatsiyasi bilan bog'liq bo'lib, asosan onadan meros bo'lib o'tadi. Bundan tashqari, tizimli dislokatsiya kasallikka olib kelishi mumkin. Kasalliklarning ushbu toifasiga Kerns-Sayre, Pearson, Leber va boshqalarning irsiy sindromlari kiradi.
• Yadro DNK darajasidagi nuqsonlardan kelib chiqqan kasalliklar. Mutatsiyalar mitoxondrial funktsiyaning buzilishiga olib keladi. Bundan tashqari, ular tsiklik biokimyoviy jarayonda ishtirok etadigan fermentlarda, xususan, organizmdagi hujayralarni kislorod bilan ta'minlashda salbiy o'zgarishlarga olib kelishi mumkin. Bularga Luft va Alpers sindromlari, diabetik kasalliklar va boshqalar kiradi.
• Yadro DNK darajasidagi nuqsonlardan kelib chiqqan va buning natijasida mitoxondriyal DNKning ikkilamchi deformatsiyasiga olib keladigan kasalliklar. Ikkilamchi o'zgarishlar ro'yxati jigar etishmovchiligi va sindromlarni o'z ichiga oladi, masalan, De Toni-Debre-Fankoni tomonidan aniqlangan.

Alomatlar

Uzoq vaqt davomida mutatsiyalar va natijada mitoxondriyal kasalliklar kichik bemorda o'zini namoyon qilmasligi mumkin. Biroq, vaqt o'tishi bilan nosog'lom organellalarning to'planishi kuchayadi, natijada ma'lum bir kasallikning dastlabki belgilari paydo bo'la boshlaydi.

Mitoxondriyal guruh kasalliklari butun patologiyalar guruhini ifodalaganligi sababli, bu kasalliklarning belgilari bolaning tanasining qaysi organlari va tizimlari zararlanganiga qarab sezilarli darajada farqlanadi. Mitoxondriyal nuqsonlar va energiya funktsiyasi o'rtasidagi munosabatni hisobga olgan holda, asab va mushak tizimlarining shikastlanishiga alohida moyillikni aniqlash mumkin.

Mushaklar tizimi patologiyasining xarakterli belgilari orasida quyidagilarni ta'kidlash mumkin:

• Mushaklarning kuchsizligi yoki bu holat miyopatiya deb ataladigan bo'lsak, normal faoliyatni amalga oshira olmaslik tufayli vosita faoliyatining cheklanishi yoki to'liq yo'qligi.
• Qon bosimining pasayishi.
• Og'riq sindromi yoki mushaklarning spazmlari, kuchli og'riqlar bilan birga keladi.

Bolalarda bosh og'rig'i, kuchli va takroriy qusish, minimal jismoniy zo'riqishdan keyin zaiflik birinchi navbatda namoyon bo'ladi.

Agar biz asab tizimining shikastlanishi haqida gapiradigan bo'lsak, unda quyidagi namoyon bo'ladi:

• psixomotor rivojlanishda kechikish;
• bola ilgari bajargan harakatlarni bajara olmaslik - rivojlanish regressiyasi;
• konvulsiv tutilishlar;
• apnea va taxipneaning davriy namoyon bo'lishi;
• tez-tez ongni yo'qotish va komaga tushish;
• kislota-baz muvozanati darajasidagi o'zgarishlar;
• yurishning o'zgarishi.

Kattaroq bolalarda siz uyqusizlik, falaj, sezuvchanlikni yo'qotish, insultga o'xshash tutilishlar, majburiy harakatlar ko'rinishidagi patologiyalarni va boshqalarni sezishingiz mumkin.

Sezgi a'zolarining ishtiroki ko'rish funktsiyasining yomonlashishi, ptozis, katarakt, retinaning va ko'rish sohasidagi nuqsonlar, eshitish qobiliyatining buzilishi yoki neyrosensor tabiatning to'liq karligida namoyon bo'ladi. Bolaning tanasida organlarning shikastlanishi yurak, jigar, buyraklar, oshqozon osti bezi bilan bog'liq muammolar ko'rinishida namoyon bo'ladi. Endokrin tizim bilan bog'liq kasalliklarga kelsak, bu erda qayd etilgan:

• o'sish va jinsiy rivojlanishning kechikishi,
• organizm tomonidan glyukoza ishlab chiqarishning kamayishi,
• qalqonsimon bezning disfunktsiyasi,
• boshqa metabolik muammolar.

Bolada mitoxondrial kasalliklar diagnostikasi

Mitoxondriyal kasalliklarning mavjudligini aniqlash uchun shifokor tarixni o'rganadi, fizik tekshiruv o'tkazadi, birinchi navbatda, bolaning kuchi va chidamliligini tekshiradi. Bundan tashqari, nevropatolog tomonidan ko'rish, reflekslar, nutq va kognitiv qobiliyatlarni baholashni o'z ichiga olgan tekshiruv buyuriladi. Maxsus tahlillar yordamida - mushaklarning biopsiyasi, MRS va boshqalar - shubhalarni tasdiqlaydi. Hisoblangan va magnit-rezonans tomografiya va DNK diagnostikasi ham genetiklar bilan maslahatlashgan holda amalga oshiriladi.

Murakkabliklar

Mitoxondriyal nuqsonlarning xavfi kasallikning turiga bog'liq. Misol uchun, mushak tizimi shikastlanganda, to'liq falaj va nogironlik, jumladan, intellektual regressiya mavjud.

Davolash

Siz nima qila olasiz

Ota-onalarning birinchi yordami kasallikning aniq namoyon bo'lishiga bog'liq. Har qanday holatda, eng kichik shubha va me'yordan og'ishlar bo'lsa, mutaxassis bilan bog'lanish va kasallik mavjud bo'lsa, nima qilish kerakligini aniqlash kerak.

Shifokor nima qiladi

Kasallikning turidan qat'i nazar, energiya almashinuvini normallashtiradigan dori vositalarini qo'llash orqali davolash mumkin. Shuningdek, bolaga ma'lum bir kasallik uchun belgilangan tartibda simptomatik va maxsus davolash buyuriladi. Jismoniy mashqlar va fizioterapiya muolajalari patologiyalarni tezroq davolashga yoki bemorning ahvolini normallashtirishga yordam beradi.

Oldini olish

Mitoxondriyal kasalliklarning oldini olish mumkin emas, chunki ular genetik darajada yuzaga keladi. Xatarlarni biroz kamaytirishning yagona yo'li yomon odatlarsiz sog'lom turmush tarzini olib borishdir.

Kalit so'zlar

YANGI TUG'ILGAN BOLALAR / MITOXONDRIAL KASALLIK / MTDNA chiqindi sindromi 13-TUR / ensefalomiopatiya/ LAKTAT ATSİDOZ / NEONATAL KO'RSATISh/ FBXL4 GENI / YANGI TUG'G'ILGANLAR / MITOXONDRIAL BUZISHLAR / 13 TURI MTDNA DEPLETION SINDROMI/ ENSEFALOMIOPATİYA / LAKTIK ASSİDOZ / NEONATAL KO'RSATISh / FBXL4 GENI

izoh klinik tibbiyot bo'yicha ilmiy maqola, ilmiy ish muallifi - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Erta yoshdagi bolaning klinik kuzatuvi neonatal ko'rinish Rossiyada laboratoriya tomonidan tasdiqlangan 13-toifa mitoxondrial DNKni yo'qotish sindromining (mtDNK) noyob irsiy kasalligi. FBXL4 genidagi mutatsiyalar mtDNK replikatsiyasining buzilishiga va mitoxondrial nafas olish zanjiri komplekslari faolligining pasayishiga olib keladi, natijada turli organlar va tizimlarning, birinchi navbatda, mushak tizimi va miyaning funktsional holati buziladi. Antenatal davrda bolada o'ngda gidronefroz, miyaning subependimal kistalari, polihidramniozlar fonida qisman ichak tutilishi tashxisi qo'yilgan. Hayotning birinchi kunining oxiriga kelib vaziyat keskin yomonlashdi. Sepsisning klinik simptomlari kompleksi, aniq depressiya sindromi, mushaklarning gipotenziyasi, dekompensatsiyalangan metabolik laktik atsidoz, qon plazmasi va siydikda mitoxondrial markerlar kontsentratsiyasining oshishi, shuningdek miyaning bazal ganglionidagi o'zgarishlar. Differentsial diagnostika laktik atsidoz bilan kechadigan "sepsisga o'xshash" simptomlar majmuasi turi bo'yicha irsiy kasalliklar bilan o'tkazildi: aminokislotalar, organik kislotalar, yog' kislotalarining b-oksidlanishidagi nuqsonlar, mitoxondriyal kasalliklarning metabolik kasalliklari guruhi. nafas olish zanjiri, glikogen kasalligi. mtDNK depletsiya sindromi 13-turi noqulay prognozga ega, ammo aniq tashxis tibbiy genetik maslahat uchun juda muhimdir va oilada kasal bolaning qayta tug'ilishining oldini olishga yordam beradi.

Aloqador mavzular klinik tibbiyot bo'yicha ilmiy ishlar, ilmiy ishlar muallifi - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

• Mitoxondriyal deoksiguanozin kinaz etishmovchiligi

  2009 yil / Degtyareva Anna Vladimirovna, Zaxarova Yekaterina Yurievna, Tsygankova Polina Georgievna, Chegletsova Elena Vladimirovna, Gotye Sergey Vladimirovich, Tsirulnikova Olga Martenovna

• Subakut nekrotizan ensefalomiyelit. Klinik kuzatuvlar

  2016 yil / Onegin E.V., Berdovskaya A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Subakut nekrotizan ensefalomiopatiya

  2009 yil / Mixaylova Svetlana Vitalievna, Zaxarova Yekaterina Yurievna, Xarlamov Dmitriy Alekseevich, Ilyina Elena Stepanovna, Suxorukov Vladimir Sergeevich, Balina Elena Albertovna, Luzin Anatoliy Vladimirovich, Tsygankova Polina Georgievna

• Gamma-polimeraza genidagi mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan mitoxondrial ensefalomiopatiyalarning klinik polimorfizmi

  2012 yil / Mixaylova Svetlana Vitalievna, Zaxarova Yekaterina Yuryevna, Tsygankova Polina Georgievna, Abrukova Anna Viktorovna, Politova Yekaterina Alekseevna, Balabanova Vera Antonidovna, Pechatnikova N.L., Savvin Dmitriy Anatolyev Sergeyevich Al-Varevich, Pixanlein Anatolyev Sergeyevna.

• Melas sindromidagi epilepsiya

  2009 yil / Muxin K.Yu., Mironov M.B., Nikiforova N.V., Mixaylova S.V., Chadaev V.A., Alixanov A.A., Ryjkov B.N., Petruxin A.S.

• Irsiy mitoxondrial kasalliklarda fermentlarning sitokimyoviy faolligini o'rganishning diagnostik ahamiyati

  2017 yil / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Juda uzun zanjirli yog 'kislotalarining asil-koenzim-dehidrogenaza etishmovchiligi

  2014 yil / Degtyareva Anna Vladimirovna, Nikitina Irina Vladimirovna, Orlovskaya Irina Vladimirovna, Zaxarova Yekaterina Yurievna, Baidakova Galina Viktorovna, Ionov Oleg Vadimovich, Amirxanova Dzhenneta Yunusovna, Levadnaya Anna Viktorovna

• Bolalar nevrologik amaliyotida mitoxondrial kasalliklar (klinik kuzatish)

  2014 yil / Prygunova Tatyana Mixaylovna, Radaeva Tatyana Mixaylovna, Stepanova Elena Yurievna

• Mitoxondriyal kasalliklarda qon tomirlari

  2012 yil / Pizova N.V.

• Ensefalomiopatiyali bolada kam uchraydigan mitoxondriyal DNK variantlari

  2016 yil / Voronkova Anastasiya Sergeevna, Litvinova Natalya Aleksandrovna, Nikolaeva Yekaterina Aleksandrovna, Suxorukov Vladimir Sergeevich

Maqolada Rossiyada laboratoriyada tasdiqlangan noyob genetik kasallik mitoxondriyal DNKni yo'qotish sindromining erta neonatal namoyon bo'lishining klinik holati haqida xabar berilgan. Mitoxondriyal DNK (mtDNK) ning saqlanishida ishtirok etuvchi etim mitoxondrial F-box oqsilini kodlaydigan FBXL4 mutatsiyalari oxir-oqibat mtDNK replikatsiyasining buzilishiga va mitoxondrial nafas olish zanjiri komplekslari faolligining pasayishiga olib keladi. Bu klinik jihatdan ta'sirlangan to'qimalarda, birinchi navbatda mushak tizimida va miyada anormalliklarning sababidir. Bizning holatimizda o'ngdagi gidronefroz, miyaning subependimal kistalari, polihidramniozlar bilan kechadigan qisman ichak tutilishi antenatal tashxis qo'yilgan. Tug'ilganda chaqaloqning ahvoli qoniqarli edi va hayotning birinchi kunining oxiriga kelib keskin yomonlashdi. Klinik ko'rinishda sepsisga o'xshash simptomlar majmuasi, neonatal depressiya, mushak gipotoniyasi, doimiy dekompensatsiyalangan laktik atsidoz, qon plazmasi va siydikda mitoxondrial markerlar kontsentratsiyasining oshishi, miyaning bazal ganglionidagi o'zgarishlar kiradi. Magnit-rezonans tomografiya (MRI) yordamida miyaning tasviri global hajmning yo'qolishini, ayniqsa subkortikal va periventrikulyar oq moddaning ikki tomonlama bazal gangliyalarda va miya poyasida sezilarli anormal signal bilan bog'liq kechikkan miyelinatsiyani ko'rsatdi. Differentsial diagnostika laktik atsidoz bilan kechadigan "sepsisga o'xshash" simptomlar majmuasi sifatida yuzaga keladigan irsiy kasalliklar bilan o'tkazildi: aminokislotalar, organik kislotalar, yog 'kislotalarining ß-oksidlanish nuqsonlari, nafas olish mitoxondrial zanjiri buzilishlari va metabolik kasalliklar guruhi. glikogen saqlash kasalligi. Tashxis NGS (Next Generation Sequencing) tomonidan 62 ta mitoxondrial genlarni sekvensiya tahlilidan so‘ng tasdiqlandi. Xabar qilingan kasallik noqulay prognozga ega, ammo aniq tashxis genetik maslahat uchun juda muhimdir va oilada kasal bolaning qayta tug'ilishining oldini olishga yordam beradi.

Ilmiy ish matni "Mitoxondrial DNKni yo'qotish sindromi bilan og'rigan bemorni klinik kuzatish" mavzusida

Mitoxondriyal DNKni yo'qotish sindromi bo'lgan bemorni klinik kuzatish

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3, L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krilova2, I.O. Bychkov 2

1FGBU "Akademik V.I. nomidagi Akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy markazi. Kulakov» Rossiya Federatsiyasi Sog'liqni saqlash vazirligi, Moskva;

2FGBNU "Tibbiy genetik tadqiqotlar markazi", Moskva;

3FGAOU HE Birinchi Moskva Davlat Tibbiyot Universiteti. ULAR. Sechenov, Rossiya Federatsiyasi Sog'liqni saqlash vazirligi, Moskva, Rossiya

Mitoxondriyal DNKni yo'q qilishning klinik holati

A.V. Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3,

L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krilova2, I.O. Bychkov 2

1 "Akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy-tadqiqot markazi" Rossiya Federatsiyasi Sog'liqni saqlash vazirligi 2FSBI "Tibbiy genetika ilmiy-tadqiqot markazi"

3Birinchi Moskva davlat tibbiyot universiteti I.M. Sechenov Sog'liqni saqlash vazirligi

Maqolada Rossiyada laboratoriya tomonidan tasdiqlangan noyob irsiy kasallik - mitoxondrial DNKni yo'qotish sindromi (mtDNK) 13 turining erta neonatal ko'rinishi bo'lgan bolaning klinik kuzatuvi keltirilgan. FBXL4 genidagi mutatsiyalar mtDNK replikatsiyasining buzilishiga va mitoxondrial nafas olish zanjiri komplekslari faolligining pasayishiga olib keladi, natijada turli organlar va tizimlarning, birinchi navbatda, mushak tizimi va miyaning funktsional holati buziladi. Antenatal davrda bolada o'ngda gidronefroz, miyaning subependimal kistalari, polihidramniozlar fonida qisman ichak tutilishi tashxisi qo'yilgan. Hayotning birinchi kunining oxiriga kelib vaziyat keskin yomonlashdi. Sepsisning klinik simptomlari kompleksi, aniq depressiya sindromi, mushaklarning gipotenziyasi, dekompensatsiyalangan metabolik laktik atsidoz, qon plazmasi va siydikda mitoxondrial markerlar kontsentratsiyasining oshishi, shuningdek, bazal ganglionlar sohasidagi o'zgarishlar. miyaning. Differentsial diagnostika laktik atsidoz bilan kechadigan "sepsisga o'xshash" simptomlar majmuasi turiga ko'ra kechadigan irsiy kasalliklar bilan o'tkazildi: aminokislotalar, organik kislotalar, yog' kislotalarining p-oksidlanishidagi nuqsonlar, mitoxondriyal respirator kasalliklarning metabolik kasalliklari guruhi. zanjir, glikogen kasalligi. 13-toifa mtDNK etishmovchiligi sindromi noqulay prognozga ega, ammo aniq tashxis tibbiy genetik maslahat uchun juda muhimdir va oilada kasal bolaning qayta tug'ilishining oldini olishga yordam beradi.

Kalit so'zlar: yangi tug'ilgan chaqaloqlar, mitoxondriyal kasallik, 13-turdagi mtDNK etishmovchiligi sindromi, ensefalomiopatiya, laktik atsidoz, neonatal namoyon, FBXL4 geni.

Iqtibos uchun: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Mitoxondriyal DNKni yo'qotish sindromi bo'lgan bemorni klinik kuzatish. Rosvestn perinatol va pediatr 2017; 62:(5): 55-62. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Xulosa: Maqolada Rossiyada laboratoriyada tasdiqlangan noyob irsiy kasallik - mitoxondrial DNKni yo'qotish sindromining erta neonatal namoyon bo'lishining klinik holati haqida xabar berilgan. Mitoxondriyal DNK (mtDNK) ning saqlanishida ishtirok etuvchi etim mitoxondrial F-box oqsilini kodlaydigan FBXL4 mutatsiyalari oxir-oqibat mtDNK replikatsiyasining buzilishiga va mitoxondrial nafas olish zanjiri komplekslari faolligining pasayishiga olib keladi. Bu klinik jihatdan ta'sirlangan to'qimalarda, asosan mushak tizimi va miyada anormalliklarning sababidir. Bizning holatimizda o'ng tomonda gidronefroz, miyaning subependimal kistalari, polihidramnioz bilan birga keladigan qisman ichak tutilishi antenatal tashxis qo'yilgan. Bolaning holati tug'ilish qoniqarli edi va hayotning birinchi kunining oxiriga kelib keskin yomonlashdi. Klinik ko'rinishda sepsisga o'xshash simptomlar majmuasi, neonatal depressiya, mushak gipotoniyasi, doimiy dekompensatsiyalangan laktik atsidoz, qon plazmasi va siydikda mitoxondrial markerlar kontsentratsiyasining oshishi, miyaning bazal ganglionidagi o'zgarishlar kiradi. Magnit-rezonans tomografiya (MRI) yordamida miyaning tasviri global hajmning yo'qolishini, ayniqsa subkortikal va periventrikulyar oq moddaning ikki tomonlama bazal gangliyalarda va miya poyasida sezilarli anormal signal bilan bog'liq kechikkan miyelinatsiyani ko'rsatdi. Differentsial diagnostika laktik atsidoz bilan kechadigan "sepsisga o'xshash" simptomlar majmuasi sifatida yuzaga keladigan irsiy kasalliklar bilan o'tkazildi: aminokislotalar, organik kislotalar, yog 'kislotalarining p-oksidlanish nuqsonlari, nafas olish mitoxondrial zanjiri buzilishlari va metabolik kasalliklar guruhi. glikogen saqlash kasalligi. Tashxis NGS (Next Generation Sequencing) tomonidan 62 ta mitoxondrial genlarni sekvensiya tahlilidan so‘ng tasdiqlandi. Xabar qilingan kasallik noqulay prognozga ega, ammo aniq tashxis genetik maslahat uchun juda muhimdir va oilada kasal bolaning qayta tug'ilishining oldini olishga yordam beradi.

Kalit so'zlar: yangi tug'ilgan chaqaloqlar, mitoxondriyal buzilish, 13 turdagi mtDNKni yo'qotish sindromi, ensefalomiopatiya, laktik atsidoz, neonatal namoyon bo'lish, FBXL4 geni.

Iqtibos uchun: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. FBXL4 bilan bog'liq bo'lgan ensefalomiyopatik mitoxondriyal DNKni yo'qotishning klinik holati. Ros Vestn Perinatal va Pediatr 2017; 62:(5): 55-62 (rus tilida). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Mitoxondriyalar hujayra gomeostazida asosiy rol o'ynaydigan murakkab organellalardir. Ular ATP molekulalari shaklida hujayra ichidagi energiya sintezining asosiy manbai bo'lib, kaltsiy va erkin radikal almashinuv jarayonlarida yaqindan ishtirok etadi, shuningdek apoptozda ishtirok etadi. Mitoxondriyal kasalliklarda birinchi bo'lib to'qimalar va organlar, ayniqsa ushbu funktsiyalarga bog'liq - bu mushak to'qimalariga, asab va endokrin tizimlarga eng ko'p ta'sir qiladi. Aksariyat mitoxondrial kasalliklar tabiatda progressiv bo'lib, nogironlik va erta o'limga olib keladi. Ushbu kasalliklar 1-1,5 gacha bo'lgan kamdan-kam hollarda tasniflanadi: 5000-10000 yangi tug'ilgan chaqaloq. Mitoxondriyal kasalliklar har qanday yoshda rivojlanishi mumkin. Taxminan 30% hollarda neonatal davrda namoyon bo'ladi.

Genetik tasnifga ko'ra mitoxondrial kasalliklar quyidagi guruhlarga bo'linadi: 1) mitoxondriyal DNK (mtDNK) ning nuqta mutatsiyasidan kelib chiqqan kasalliklar - MELAS, MERRF, LHON, NARP sindromlari ona tomonidan meros bo'lib o'tadi; 2) yagona katta mtDNK qayta tuzilishi natijasida kelib chiqqan kasalliklar - Kearns-Sayre, Pearson sindromlari; 3) strukturaviy oqsillarning yadro genlaridagi mutatsiyalar bilan bog'liq kasalliklar

Xat manzili: Degtyareva Anna Vladimirovna - tibbiyot fanlari doktori, mudir. nomidagi Akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy markazining neonatologiya va pediatriya kafedrasi klinik ishida akademik V.I. Kulakova, prof. I.M nomidagi Birinchi Moskva davlat tibbiyot universitetining neonatologiya kafedrasi. Sechenova, ORCID 0000-0003-0822-751X Stepanova Yekaterina Vladimirovna - akademik V.I. nomidagi Akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy markazi rezidenti. Kulakova Dorofeeva Elena Igorevna - tibbiyot fanlari nomzodi, rahbari. nomidagi akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy markazi neonatologiya va pediatriya kafedrasi neonatal jarrohligi kafedrasining klinik ishi bo‘yicha akademik V.I. Kulakova

Narogan Marina Viktorovna - tibbiyot fanlari doktori, yetakchi professor ilmiy hamkor Yangi tug‘ilgan chaqaloqlar va erta tug‘ilgan chaqaloqlar patologiyasi kafedrasi, neonatologiya va pediatriya kafedrasi, Akademik V.I. nomidagi Akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy markazi. Kulakova, prof. I.M nomidagi Birinchi Moskva davlat tibbiyot universitetining neonatologiya kafedrasi. Sechenova Lyubov Vitalievna Ushakova - tibbiyot fanlari nomzodi, Akademik V.I. nomidagi Akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy markazining neonatologiya va pediatriya bo'limining ilmiy konsultativ pediatriya bo'limi nevrologi. Kulakova

Puchkova Anna Aleksandrovna - t.f.n., mudir. nomidagi Akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy markazi neonatologiya va pediatriya bo‘limining ilmiy konsultativ pediatriya bo‘limining klinik ishi bo‘yicha akademik V.I. Kulakova

Bychenko Vladimir Gennadievich - tibbiyot fanlari nomzodi, mudiri. Akademik V.I. nomidagi Akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy markazining radiatsiya diagnostikasi bo‘limi. Kulakova 117997 Moskva, st. Akademik Oparin, 4

Itkis Yuliya Sergeevna - Tibbiy genetik tadqiqotlar markazi ilmiy xodimi

Krilova Tatyana Dmitrievna - Tibbiy genetik tadqiqotlar markazining laboratoriya genetiki

Bychkov Igor Olegovich - Tibbiy genetika tadqiqot markazi aspiranti 115478 Moskva, st. Moskvorechye, 1

mitoxondriyalarning nafas olish zanjiri, - Li sindromi, otosomal retsessiv yoki X-bog'langan irsiy infantil ensefalomiyopatiya; 4) mitoxondriyal nafas olish zanjiri komplekslarining tashuvchisi oqsillari va assemblerlarining yadro genlari mutatsiyalari bilan bog'liq kasalliklar - Li sindromi, avtosomal retsessiv yoki X-bog'langan meros bo'lib qolgan bolalar ensefalomiopatiyalari; 5) mtDNK biogenezi uchun mas'ul bo'lgan yadro genlari mutatsiyalari bilan bog'liq kasalliklar - autosomal retsessiv merosga ega bo'lgan mtDNKni yo'qotish sindromlari.

Mitoxondriyal kasalliklarning biokimyoviy belgilaridan biri qondagi laktatning yuqori darajasidir. Ushbu patologiyaning shubhasi bilan birinchi qator tekshiruvlar majmuasi qon va siydikda aminokislotalar, asilkarnitinlar va organik kislotalarning tarkibini aniqlashni o'z ichiga oladi. So'nggi paytlarda qon plazmasidagi fibroblast o'sish omili-21 (FGF-21) va o'sish differentsiatsiyasi omili-15 (GDF-15) kontsentratsiyasini aniqlashning yuqori ma'lumotlar mazmuni ko'rsatildi, ammo bu biomarkerlarning ma'lum guruhlarni tashxislashda samaradorligi ko'rsatildi. mitoxondriyal kasalliklarning turli xil olimlar guruhlari tomonidan hali ham o'rganilmoqda. Mitoxondriyal kasallikning yakuniy tashxisi molekulyar genetik tahlil natijalari asosida belgilanadi.

Hozirgi vaqtda mitoxondriyal kasalliklarni davolashning samarali usullari mavjud emas. Semptomatik terapiya koenzim Q10, kreatin monohidrat, riboflavin, idebenon, karnitin, tiamin, dikloroatsetat va boshqalar kabi metabolik dorilarni qo'llashga asoslangan. Shuningdek, bolaning ovqatlanishiga alohida e'tibor berilishi kerak; Ratsionda ko'p miqdorda yog' bo'lgan past proteinli dietaga o'tish tavsiya etiladi. Valpik kislota preparatlari va barbituratlardan foydalanish kontrendikedir.

mtDNKni yo'qotish sindromlari - bu mtDNK biogenezi va yaxlitligini ta'minlovchi genlardagi mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan, avtosomal retsessiv tarzda meros bo'lib o'tadigan, klinik va genetik jihatdan heterojen kasalliklar guruhidir. Bunday buzilishlar bilan ta'sirlangan to'qimalarda uning strukturaviy zararisiz mtDNK nusxalari sonining kamayishi kuzatiladi. Klinik jihatdan mtDNK nusxasi sonining kamayishi bilan bog'liq kasalliklarning uchta shakli ajralib turadi: ensefalomiyopatik, miyopatik va gepatoserebral. Mutatsiyalari mtDNKni yo'qotish sindromlariga olib keladigan 20 ta genlar ma'lum: ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, SLC2SU24, SLC2LAG1, TFAM, TK2, TYMP. Rossiya Federatsiyasida Tibbiy-genetik tadqiqot markazining irsiy metabolik kasalliklar laboratoriyasida 36 bemorga tashxis qo'yilgan.

POLG va TWINKLE genlarida (ensefalomiyopatik va gepatoserebral shakllar), DGUOK va MPV17 (gepatoserebral shakl) mutatsiyalari bilan mtDNKni yo'qotish sindromlari mitoxondriyal kasalliklarning barcha erta shakllarining muhim qismini tashkil qiladi.

mtDNK depletion sindromi 13-turi (MIM http://omim.org/entry/615471 615471) 6q16.1-q16.27 lokusuda joylashgan FBXL4 genidagi mutatsiyalar natijasida yuzaga keladi. Ushbu buzuqlik birinchi marta 2013 yilda P.E. Bonnen va X. Gai mustaqil ravishda. Hozirgi kunda dunyoda 26 ta klinik kuzatuvlar ma'lum. FBXL4 geni hujayradagi nuqsonli oqsillarni, shu jumladan mitoxondriyalarni yo'q qilishda muhim rol o'ynaydigan ubiquitin oqsil ligaza kompleksining sub birliklaridan biri bo'lgan oqsilni (F-box va leysinga boy takroriy 4 oqsil) kodlaydi. Ushbu oqsilning aniq vazifasi noma'lum, ammo hujayra madaniyatida ko'rsatilgandek, shikastlangan mitoxondriyalarda ATP sintezi kamayadi va mtDNK replikatsiyasi buziladi, bu oxir-oqibat to'qimalarda uning nusxalarining kamayishiga va mitoxondrial nafas olish zanjirining buzilishiga olib keladi.

Ko'pgina hollarda, 13 turdagi mtDNKni yo'qotish sindromi erta neonatal davrda namoyon bo'ladi, ammo 24 oygacha bo'lgan keyingi namoyon bo'lish kuzatuvlari tasvirlangan. Kasallik ensefalopatiya, gipotenziya, laktik atsidoz, rivojlanishning og'ir kechikishi va miyaning magnit-rezonans tomografiyasida (MRI) bazal ganglionlarning o'zgarishi bilan tavsiflanadi. M. Huemer va boshqalarga ko'ra. , FBXL4 genida mutatsiyaga uchragan bemorlarda tor va uzun yuz, chiqib turgan peshona, qalin qoshlar, tor palpebral yoriqlar, keng burun ko'prigi va egar burun kabi fenotipik xususiyatlar qayd etilgan.

Prognoz juda noqulay, aksariyat bolalar hayotning dastlabki 4 yilida vafot etadi. Kasallikning tashxisini o'rnatish tibbiy genetik maslahat va mumkin bo'lgan prenatal tashxis uchun katta ahamiyatga ega.

Ushbu nashrning maqsadi FBXL4 genidagi mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan mitoxondrial kasallikning birinchi rus holatining klinik tavsifini berish va erta bolalik davrida mtDNKni yo'qotish sindromlarini tashxislashning asosiy mezonlarini aniqlashdir.

Bemor va tadqiqot usullari

Qizcha nomidagi Akusherlik, ginekologiya va perinatologiya ilmiy markazida tug‘ilib, dinamik kuzatuv ostida bo‘ldi. VA DA. Kulakov. Keng qamrovli klinik, laboratoriya va instrumental tekshiruv o'tkazildi. Irsiy laboratoriyada ba'zi biokimyoviy va molekulyar genetik tadqiqotlar o'tkazildi

Tibbiy genetik tadqiqotlar markazining metabolik kasalliklari. Siydikdagi organik kislotalar trimetilsilil efirlari sifatida massa spektrometrik aniqlash bilan gaz xromatografiyasi bilan tahlil qilindi. Namuna tayyorlash M. Lefever tomonidan taklif qilingan usul bo'yicha amalga oshirildi. Tahlil HP-5MS ustunli (30 m * 0,25 mm * 4 mkm) 7890A/5975C (Agilent Technologies, AQSh) asbobida o'tkazildi. Olingan natijalar ichki standart usuli yordamida hisoblab chiqilgan. Qon plazmasidagi FGF-21 va GDF-15 mitoxondrial markerlarining kontsentratsiyasi Biovendor (Chexiya) fermenti immunoassay usuliga asoslangan to'plamlar yordamida o'lchandi.

DNK ishlab chiqaruvchining protokoliga muvofiq Isogen to'plamlari (Rossiya) yordamida butun qondan ajratilgan. 62 ta yadro mitoxondrial genlarining ketma-ketligi NGS (Keyingi avlod ketma-ketligi) usuli yordamida Ion Torrent PGM™ tizimi uchun keyingi avlod sekvensiyasi asbobida (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific) amalga oshirildi. DNK namunalaridan namuna tayyorlash ishlab chiqaruvchining protokoliga muvofiq Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 reaktiv to'plami (Ampliseq texnologiyasidan foydalangan holda primer hovuz dizayni) bilan amalga oshirildi. Inson genomining Human.hg19 mos yozuvlar ketma-ketligiga ketma-ketlashtirilgan fragmentlarning moslashuvini vizualizatsiya qilish IGV dasturi yordamida amalga oshirildi. Aniqlangan o'zgarishlar ANNOVAR dasturi yordamida izohlandi. Ilgari tavsiflanmagan mutatsiyalarning prognozli funktsional ahamiyati turli xil ochiq manba dasturlari (PolyPhen2, Mutation taster, SIFT) yordamida baholandi. Aniqlangan variantlar ExAc, 1000 genom va boshqalar ochiq maʼlumotlar bazalarida taqdim etilgan maʼlumotlarga koʻra populyatsiyalarda paydo boʻlish chastotasi boʻyicha filtrlangan. Mutaxassislar ketma-ketligidan tashqari nukleotidlar oʻrnini bosish mutatsiyalar va polimorfizmlar (HGMD, Ensemble, dbSNP) maʼlumotlar bazalarida tahlil qilingan. . FBXL4 genida aniqlangan mutatsiyalar BigDye Terminator v.1.1 (Thermo Fisher Scientific) yordamida ABI3500 genetik analizatorida (Thermo Fisher Scientific) to'g'ridan-to'g'ri avtomatik ketma-ketlik bilan tekshirildi. Polimeraza zanjiri reaktsiyasi (PCR) uchun maxsus oligonükleotid primerlari ishlatilgan (ketma-ketlik so'rov bo'yicha mavjud). Ma'lumotlarni tekislash va taqqoslash NM_012160 transkriptiga muvofiq amalga oshirildi.

Klinik kuzatuv

Bola akusherlik-ginekologik va yuqumli kasalliklar bilan og'rigan, somatik jihatdan sog'lom ayolda tug'ilgan. Nikoh aloqasi yo'q. Oilada bitta sog‘lom farzand bor. Homiladorlik birinchi trimestrda salpingo-ooforitning kuchayishi, pulpitning harorati 38 ° C gacha ko'tarilishi bilan davom etdi va o'z-o'zidan tug'ilish bilan yakunlandi.

Bolaning tana vazni 2555 g, uzunligi 49 sm, Apgar ko'rsatkichi 8/9 ball bilan tug'ilgan. Antenatal davrda o'ng tomonda gidronefroz, miyaning subependimal kistalari va polihidramniozlar fonida qisman ichak tutilishi tashxisi qo'yilgan. Hayotning birinchi soatlari "nisbiy farovonlik davri" xarakteriga ega edi, ammo antenatal patologiyani hisobga olgan holda, bola tekshiruv uchun jarrohlik, reanimatsiya va neonatal intensiv terapiya bo'limiga o'tkazildi.

Hayotning birinchi kunining oxiriga kelib, ahvol keskin yomonlashdi, aniq depressiya sindromi, mushaklarning gipotenziyasi, gemodinamik yomonlashuv, o'pkaning sun'iy ventilyatsiyasini talab qiladigan nafas olish buzilishi mavjud. Qonning kislota-asos holati va gaz tarkibiga ko'ra, dekompensatsiyalangan metabolik laktik atsidoz qayd etilgan (pH 7,12; pCO2 12,6 mm Hg; pO2 71,9 mm Hg; BE -24,2 mmol / l; laktat 19,0 mmol / l). Tarix ma'lumotlariga asoslanib, yuqumli jarayonning mavjudligini istisno qilishning iloji yo'q edi va bolaga antibakterial va immunomodulyatsion terapiya buyurildi. Qonning klinik tahlilida leykotsitoz formulaning chapga siljishi, gemoglobin miqdorining pasayishi, trombotsitlar darajasi me'yoriy qiymatlar ichida bo'lganligi qayd etildi (1-jadval).

Shu bilan birga, tizimli yallig'lanish reaktsiyasining markerlari (C-reaktiv oqsil va prokalsitonin) salbiy (mos ravishda 0,24 mg / l va 10 ng / ml) bo'lib, tekshiruv vaqtida infektsiya o'choqlari aniqlanmagan. Konjenital pnevmoniyani istisno qilish uchun rentgen tekshiruvi o'tkazildi, uning natijalari aniq o'zgarishlarni aniqlamadi. Lomber ponksiyon natijalariga ko'ra, meningit istisno qilindi. Siydikning klinik tahlili ham aniqlanmadi

Jadval 1. Bemorning klinik qon tekshiruvi parametrlari

yallig'lanish o'zgarishlari. Bundan tashqari, qon va siydikning mikrobiologik madaniyati, farenksdan qirqish va TORCH infektsiyasi uchun serologik testlarning salbiy natijalari olingan.

Nevrologik holatda og'ir depressiya sindromi, meningeal simptomlar yo'q, intervalgacha divergent strabismus, og'ir diffuz mushak gipotenziyasi mavjud. Terapiyaga metabolik dori megluminat natriy suksinat (Reamberin) va atsetilxolin va fosfatidilxolin sintezining stimulyatori - xolin alfosserat (Cholitilin) ​​kiradi. Davom etayotgan sindromdan keyingi davolanish fonida ijobiy dinamika qayd etildi, hayotning 8-kuniga kelib, bola nafas olish terapiyasidan chiqarildi. Klinik qon tekshiruvi natijalariga ko'ra, yallig'lanish o'zgarishlari to'xtadi, yallig'lanish belgilari C-reaktiv oqsil va prokalsitonin normal chegaralarda qoldi. Shu bilan birga, bolada kuchli mushak gipotenziyasi, CNS depressiya sindromi va laktik atsidoz (9,5 mmol / l) belgilari saqlanib qolgan. Shuni ta'kidlash kerakki, laktat darajasi hech qachon normal qiymatlarga tushmagan va kasalxonada bo'lishning butun davri davomida to'lqinli bo'lgan (1-rasm).

Og'ir dekompensatsiyalangan laktik atsidoz bilan sepsisning klinik belgilari, tizimli yallig'lanish reaktsiyasining salbiy belgilari va davolanishga javob o'rtasidagi nomuvofiqlik metabolik buzilishdan shubhalanish uchun sabab bo'ldi. Differentsial diagnostika qatoriga neonatal davrda sut atsidoz bilan "sepsisga o'xshash" simptomlar majmuasi turiga ko'ra yuzaga keladigan kasalliklar kiradi: aminokislotalar, organik kislotalar, yog 'kislotalarining p-oksidlanishidagi nuqsonlar, nafas olish tizimidagi metabolik kasalliklar guruhi. kasalliklar

Parametrlar hayotning 2-kuni Yo'naltiruvchi qiymatlar (hayotning 1-7-kunlari) Hayotning 8-kunlari Yo'naltiruvchi qiymatlar (hayotning> 7 kuni)

Eritrotsitlar, -1012/l 4,03 5,5-7,0 4,42 4,5-5,5

Gemoglobin, g/l 137 160-190 136 180-240

Gematokrit 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Trombotsitlar, -199/l 236 218-419 213 218-419

Leykotsitlar, -109/l 49,11 5,0-30,0 11,72 8,5-14,0

Neytrofillar, -109/l 27,514 6-20 4,342 1,5 - 7,0

Neytrofillar indeksi 0,44< 0,25 0,16 < 0,25

Stab, % 16 5-12 6 1-5

Segmentlangan, % 56 50-70 47 35-55

Eozinofillar, % 0 1-4 3 1-4

Monotsitlar, % 9 4-10 18 6-14

Limfotsitlar, % 10 16-32 32 30-50

mitoxondriyal zanjir va glikogenning I turi kasalligi (Girke kasalligi). Ochlikdagi tanaffusdan keyin va ovqatlantirishdan 20-30 minut o'tgach, qondagi glyukoza va laktat kontsentratsiyasini aniqlashga asoslangan holda, bola ovqatlantirish bilan sinovdan o'tkazildi. Ushbu tadqiqot natijalariga ko'ra, ochlik paytida qondagi glyukoza darajasi pasaygan va laktat darajasi ko'tarilgan; oziqlantirishdan keyin glyukoza darajasining oshishi va laktatemiyaning sezilarli o'sishi qayd etilgan (2-jadval).

Birinchi qator tekshiruv guruhi qondagi aminokislotalar va asilkarnitinlar spektrini va siydikdagi organik kislotalarni, shuningdek plazma mitoxondrial biomarkerlari FGF-21 va GDF-15ni aniqlaydigan testlarni o'z ichiga oldi. Qonda alanin, leysin va ornitinning ko'payishi aniqlangan (3-jadval). Qondagi asilkarnitinlar spektri normal chegarada edi, bu esa yog'li kislotalarning ß-oksidlanishidagi nuqsonlar guruhidan kasalliklarni chiqarib tashlashga imkon berdi. Siydik tahlilida laktat, fumar kislotasi, 3-gidroksibutirat, piruvat, süksinat va 4-gidroksifenilpiruvat darajasining ortishi aniqlangan (3-jadvalga qarang). Ushbu o'zgarishlar mitoxondriyani ko'rsatishi mumkin

Jadval 2. Oziqlantirish bilan namunaning natijalari

Guruch. 1. Qon laktat konsentratsiyasining dinamikasi (mmol/l da). Anjir. 1. Qon laktat konsentratsiyasining dinamikasi.

nom buzilishi va fumarik atsiduriya.

Mutatsiyalari fumarik atsiduriya rivojlanishiga sabab bo'lgan FH genining nukleotidlar ketma-ketligini molekulyar genetik o'rganish o'tkazildi. Normdan hech qanday og'ish topilmadi.

Qon plazmasidagi FGF-21 va GDF-15 mitoxondrial markerlarining kontsentratsiyasi ortdi va mos ravishda 720 pg/ml (normal 0-330 pg/ml) va 15715 pg/ml (normal 0-2000 pg/ml) ni tashkil etdi.

Bolaning 8 kunlik hayotida miyaning MRI tekshiruvi o'tkazildi, uning natijalarida subkortikal yadrolarning kist o'zgarishlar ko'rinishidagi nosimmetrik shikastlanishi aniqlandi, bu juda yuqori.

Parametr Ovqatdan oldin 20-30 daqiqa ovqatdan keyin

BE, mmol/l - 6,2 - 7,7

Glyukoza, mmol/l 2,1 2,7

Laktat, mmol/l 5,8 9,2

p CO2, mmHg 33,4 29,2

Jadval 3. Bemorning qondagi aminokislotalar va siydikdagi organik kislotalar darajasi

Parametr Oddiyning pastki chegarasi Bemordagi normal qiymatning yuqori chegarasi

Qondagi aminokislotalar, nmol/l

Alanin 85 750 1139.327

Leysin 35 300 405.533

Ornitin 29 400 409.205

Siydikdagi organik kislotalar, mol kreatinin uchun mol

Laktat 0,00 25,00 82,9

Fumar kislotasi 0,00 2,00 274,2

3-gidroksibutirat 0,00 3,00 18,2

Piruvat 0,00 12,00 13,7

Suksinat 0,50 16,00 103,4

4-gidroksifenilpiruvat 0,00 2,00 39,5

mitoxondriyal kasalliklarning patognomonik belgisi. Miyaning lateral qorinchalarida qon ketishining oqibatlari ham aniqlandi (2-rasm).

Klinik va laboratoriya simptomlari majmuasini hisobga olgan holda, infantil ensefalomiyopatiyalar guruhidan mitoxondrial kasallikdan shubha qilingan. Maqsadli ketma-ketlikdan foydalanib, bolada mitoxondriyal patologiyaning rivojlanishiga olib keladigan mutatsiyalar 62 ta yadro genining kodlash ketma-ketligi tahlil qilindi. FBXL4 genida c.A1694G:p ikkita murakkab heterozigot mutatsiyalar aniqlangan. D565G (8-eksonda) va c.627_633del:p.V209fs (4-eksonda). Mutatsiya c.A1694G:p.D565G

Guruch. 2. 8 kunlik hayotdagi bolaning miyasining MRI. Eksenel tekislikda A - T2 vaznli tasvir. Oq o'qlar mitoxondriyal kasalliklarning xarakterli belgisi bo'lgan lateral qorinchalarning konturlari bo'ylab kistlarni ko'rsatadi. Yuqori darajada saqlanib qolgan hududda joylashgan qizil o'qlar qorincha LRR (Leucine-Rich Repeat) domeni va tizimining lümeninde gemoglobin biodegradatsiyasi mahsulotlarini ko'rsatadi (intraventrikulyar qon ketishining oqibatlari).

B - tomogramma eksenel tekislikda Flair rejimida qilingan. Oq o'qlar paraventrikulyar sohalarda va mitoxondriyal kasalliklarga xos bo'lgan subkortikal yadrolarning proektsiyasida kistlarni ko'rsatadi. Anjir. 2. Bolaning 8 kunlik hayotidagi miyasining MRI.A - T2 vaznli aksiyel tekislikdagi tasvir.Oq strelkalar mitoxondriyal kasalliklarning xarakterli belgisi bo'lgan lateral qorinchalar konturlari bo'ylab kistalarni ko'rsatadi.Qizil o'qlar ko'rsatadi. qorincha tizimining lümenindeki gemoglobinning biodegradatsiyasi mahsulotlari (intraventrikulyar qon ketishining oqibatlari) B - tomogramma Flairda eksenel tekislikda amalga oshiriladi.Oq o'qlar paraventrikulyar hududlarda va subkortikal yadrolarning proektsiyasida kistalarni ko'rsatadi, bu mitoxondriyal kasalliklarga xosdir.

adabiyotda ilgari tasvirlangan. Ikkinchi mutatsiya birinchi marta bizning bemorimizda topilgan va uning patogenligi shubhasizdir, chunki u o'qish ramkasining siljishiga va erta to'xtash kodonining shakllanishiga olib keladi.

42 kunlik bola ahvoli o‘rtacha og‘irlikda uyga chiqarilgan. Kuzatuvda markaziy asab tizimining depressiyasi, mushaklarning og'ir gipotenziyasi, ptozisga moyillik, dekompensatsiyalangan metabolik laktik atsidoz, psixomotor retardatsiya, disfagiya, monoton tekis vazn egri chizig'i, tez-tez takrorlanadigan respiratorli infektsiyalar paydo bo'ldi, bu esa keyinchalik rivojlanishiga olib keldi. ko'p a'zolar etishmovchiligi va o'lim.hayotning 11 oyligida.

Munozara

Bizning kuzatishlarimizda antenatal davrda o'ngdagi gidronefroz, miyaning subependimal kistalari va polihidramniozlar fonida qisman ichak tutilishi tashxisi qo'yilgan. Prenatal ultratovush diagnostikasi paytidagi ushbu naqsh FBXL4 genidagi mutatsiyalar uchun tasvirlangan. Taxminan 10% hollarda polihidramnioz konjenital kasalliklar, shu jumladan irsiy metabolik kasalliklar fonida yuzaga keladi. M. Van Rij va boshqalarning kuzatishlarida. bemorda homila rivojlanishining 30 xaftaligida ham og'ir polihidramnioz tashxisi qo'yilgan va miya strukturasining organik lezyoni serebellar gipoplaziya, subependimal kistlar va miya sisterna magnasining kengayishi ko'rinishida topilgan. T. Baroy va boshqalarning kuzatishlarida miyaning subependimal kistalarini prenatal aniqlash ham qayd etilgan. . Mitoxondriyal kasalliklarda gidronefrozning prenatal tashxisi holatlari ham tasvirlangan.

Bolaning ahvoli "yorug'lik davri" davridan keyin hayotning 1-kunining oxiriga kelib keskin yomonlashdi, aniq depressiya sindromi, mushaklarning gipotenziyasi, nafas olish buzilishi (o'pkaning sun'iy ventilyatsiyasini talab qiladi), gemodinamikaning yomonlashishi, metabolik dekompensatsiyalangan. laktik atsidoz. 80% dan ortiq hollarda mtDNK etishmovchiligi sindromining yangi tug'ilgan chaqaloqning namoyon bo'lishi depressiya, mushak gipotenziyasi, ensefalopatiya, disfagiyaning aniq sindromi, laktat va metabolik atsidozning ko'payishi bilan birga regürjitatsiya epizodlari bilan tavsiflanadi. "yorug'lik davri". Patogenetik jihatdan laktat darajasining oshishi nafas olish zanjirining funktsional buzilishi bilan sitoplazmadagi oksidlanish-qaytarilish muvozanatining o'zgarishi bilan bog'liq bo'lib, bu NADH ning ko'pligi tufayli Krebs siklining ishlashining buzilishiga olib keladi. NAD+ ga nisbatan. Bu jarayon laktat kontsentratsiyasining oshishiga, laktat / piruvatning molyar nisbati va qondagi keton tanalari kontsentratsiyasining oshishiga olib keladi. Adabiyotga ko'ra, 13 turdagi mtDNKni yo'qotish sindromi bo'lgan bolalarda laktat darajasi 6,3 dan 21 mmol / l gacha. Miya omurilik suyuqligida laktat darajasining ortishi kuzatiladi. Laktat / piruvat tarkibining normal molyar nisbati

yotadi<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Bizning kuzatishlarimizga ko'ra, giperlaktatemiya kasallikning etakchi laboratoriya xarakteristikasi edi, ammo bu alomat juda o'ziga xos emas. Qonda laktat kontsentratsiyasining ko'payishi sabablari perinatal asfiksiya, tug'ma yurak nuqsonlari, sepsis, jigar va buyrak kasalliklari, yog 'kislotasi p-oksidlanishidagi nuqsonlar, organik atsiduriya, biotin almashinuvining buzilishi, uglevod almashinuvi va boshqalar bo'lishi mumkin. , bu patologiyani erta tashxislash uchun katta qiyinchiliklarni keltirib chiqaradi.

Bemorni tekshirganda, dekompensatsiyalangan laktik atsidoz bilan yuqumli jarayonning klinik belgilari va infektsiya o'choqlari va bakteriemiya yo'qligi bilan birgalikda tizimli yallig'lanish reaktsiyasining salbiy belgilari o'rtasida tafovut bor edi. Pozidromik terapiya fonida bolaning ahvolida biroz yaxshilanish kuzatildi, ammo nevrologik kasalliklar va og'ir laktik atsidoz saqlanib qoldi, bu metabolik kasallikdan shubhalanishga imkon berdi. Aminokislotalar spektrini o'rganishda alanin, leysin va ornitinning ortib borayotgan kontsentratsiyasi aniqlandi, bu ko'pincha laktik atsidozda uchraydi. Siydikdagi laktat darajasi, shuningdek Krebs siklining metabolitlari (fumar kislotasi, piruvat, süksinat) sezilarli darajada oshdi, bu ham bir qator mitoxondriyal kasalliklarga xosdir. Siydikdagi organik kislotalarning shunga o'xshash o'zgarishlarini M.C. Van Rij va boshqalar. klinik kuzatuvda

mtDNKni yo'qotish sindromi 13-toifali bola.

Bizning bemorimizda FGF-21 ning plazma kontsentratsiyasi normaning yuqori chegarasidan 2 marta, GDF-15 kontsentratsiyasi esa 7 martadan ortiq bo'lgan. Ushbu ma'lumotlar GDF-15 mitoxondriyal patologiyaning yanada sezgir belgisi ekanligi haqidagi so'nggi nashrlarga mos keladi. MtDNKni yo'qotish sindromining gepato-miya shakllarida ikkala markerning darajasi o'rtacha me'yordan 15 martaga oshadi. Bolaning 8 kunlik hayotida miyaning MRI tekshiruvi o'tkazildi, bu mitoxondriyal kasallikning ensefalomiyopatik shaklining yuqori o'ziga xos belgilarini aniqladi: subkortikal yadrolarning kist o'zgarishlari ko'rinishidagi nosimmetrik lezyonlari.

Shunday qilib, ushbu maqolada FBXL4 genidagi mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan mitoxondrial kasallikning neonatal namoyon bo'lishi, 13 mtDNK etishmovchiligi sindromi bo'lgan bemorning holati keltirilgan. Kasallikning dastlabki belgilari nonspesifik bo'lib, bolaning holatida yorug'lik oralig'i davridan keyin paydo bo'lgan sepsisga o'xshash simptomlar majmuasi xarakteriga ega edi. Aniq depressiya sindromi, mushaklarning gipotenziyasi, shuningdek, doimiy laktik atsidoz, qon plazmasida mitoxondrial biomarkerlar FGF-21 va GDF-15 darajasining oshishi va miyaning MRIda subkortikal tuzilmalarda nosimmetrik shikastlanishlar mavjud edi. Hozirgi vaqtda mtDNKni yo'qotish sindromini patogenetik davolash usullari mavjud emas, ammo bemorning genotipini aniqlash prenatal tashxis uchun asos bo'lib, oilada kasal bolaning qayta tug'ilishining oldini olishga yordam beradi.

ADABIYOT (ADABIYOTLAR)

1. Uolles DC. Odam va sichqonlarda mitoxondrial kasalliklar. Fan 1999; 283: 1482-1488 yillar.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Torbern D., Chinnery P.F. Mitoxondriyal kasalliklarni davolash. Cochrane ma'lumotlar bazasi tizimi Rev 2012; 4:1–42. DOI: 10.1002/14651858. CD004426.pub3

3. Maypek E. Metabolizmning tug'ma xatolari - erta aniqlash, asosiy simptomlar va terapevtik variantlar. Bremen. UNI-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Teylor R.V., Turnbull D.M., Chinnery P.F. Mitoxondriyal buzilishlarning epidemiologiyasi - o'tmish, hozirgi va kelajak. Biochim Biophys Acta 2004; 1659: 115-120.

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina R. va boshqalar. 129 bemorda mitoxondriyal buzilishlarning neonatal boshlanishi: klinik va laboratoriya xususiyatlari va tashxisga yangi yondashuv. J Inherit Metab Dis 2012; 35:749-759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Li J., Thorburn D.R., Boneh A. Yangi tug'ilgan chaqaloqlarda namoyon bo'ladigan mitoxondrial oksidlovchi fosforillanish kasalliklari: klinik ko'rinishlar va fermentativ va molekulyar diagnostika. Pediatriya 2015; 122:1003-1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502

7. Debrey F.G., Lambert M., Mitchell G.A. Mito- buzilishlar

akkord funktsiyasi. Curr Opin Pediatr 2008; 20:471-482. DOI: 10.1097/M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W, Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. va boshqalar. Polihidramnioz va serebellar atrofiya: FBXL4 genidagi mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan mitoxondrial ensefalomiyopatiyaning prenatal ko'rinishi. Clin Case Rep 2016; 4(4):425-428. DOI: 10.1002/ccr3.511

9. Koene S., Smeitink J. Mitoxondriyal tibbiyot. Klinik ko'rsatma. birinchi nashri. Niderlandiya. Xondrion va Nijmegen, 2011; 135.

10. T. D. Krilova, T. Yu. Proshlyakova, G. V. Baidakova, Yu. S. Itkis, M. V. Kurkina va E. Yu. Hujayra organellalari kasalliklarini davolashni tashxislash va monitoring qilishda biomarkerlar. Tibbiy genetika 2016; 15(7):3-10.

11. Liang C., Ahmad K., Sue C.M. Mitoxondriyal kasallikning kengayishi spektri: diagnostik paradigmadagi o'zgarishlar. Biochim Biophys Acta 2014; 1840(4): 1360-1367 yillar. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Need-ham M. Fibroblast o'sish omili 21 mitoxondriyal kasallikning sezgir bio-markeridir. Nevrologiya. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826. DOI: 10.1212/01. wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Kalvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. va boshqalar. Mitoxondrial oqsil to'plami I murakkab kasallik biologiyasini yoritadi. Hujayra 2008; 134(1): 112-123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.06.016

14. Danilenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaya L.N., Levdanskiy O.D., Davydenko O.G. Nevrologik amaliyotda mitoxondriyal depletsiya sindromlari: klinik xususiyatlar va DNK diagnostikasi. Nevrologiya va neyroxirurgiya (Sharqiy Yevropa) 2013; 19(3):97-111.

15. El-Xattab A.V., Craigen W.J., Scaglia F. Mitoxondrial DNKni saqlash nuqsonlari. Biochim Biophys Acta 2017; 1863(6): 1539-1555 yillar. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. A. V. Degtyareva, E. Yu. Mitoxondriyal deoksiguanozin kinaz etishmovchiligi. Rossiya davlat tibbiyot universitetining axborotnomasi 2009 yil; 1:27-30.

17. Mixaylova S.V., Zaxarova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V. Gamma-polimeraza genidagi mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan mitoxondrial ensefalomiopatiyalarning klinik polimorfizmi. Roswestn ped va perinatol 2012; 57:4(2):54-61.

18. Bonnen P.E., Yarham J.V., Besse A., Vu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. va boshqalar. FBXL4 mutatsiyalari mitoxondrial ensefalopatiya va mitoxondriyal DNKni saqlash buzilishiga olib keladi. Am J Hum Genet 2013; 93:471-481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Jonson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. va boshqalar. FBXL4 dagi mutatsiyalar, kodlash

20.05.17 da qabul qilingan

qo'llab-quvvatlash haqida xabar berish kerak.

mitoxondriyal oqsil erta boshlangan mitoxondriyal ensefalomiopatiyaga sabab bo'ladi. Am J Hum Genet 2013; 93:482-495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. FBXL4 mutatsiyalari bilan bog'liq mitoxondrial parvarishlash nuqsoni bo'lgan 21 kishida klinik, morfologik, biokimyoviy, ko'rish va natija parametrlari. J Inherit Metab Dis 2015; 38(5): 905-914. DOI: 10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Red-path S. FBXL4 bilan bog'liq ensefalomiyopatik mitoxondriyal DNKning yo'qolishining batafsil biokimyoviy va bioenergetik tavsifi. JIMD hisobotlari 2016; 27:1–9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y., Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. va boshqalar. Norvegiyalik bolada ensefalomiyopatik mitoxondriyal DNKni yo'qotish sindromi bo'lgan FBXL4 ning yangi mutatsiyasi 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. va boshqalar. Sutemizuvchilarning F-box oqsillari oilasi. Curr Biol 1999; 9:1180-1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​Saili A. Yangi tug'ilgan chaqaloqlarda g'ayrioddiy giperlaktatemiya holati. Intern J STD & OITS 2012; 24(12): 986-988. DOI: 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Yagona va ko'p ustunli kapillyar gaz xromatografiyasi yordamida siydikdagi organik kislotalarning metabolik profilini aniqlash. J Chromatogr Sci 1989; 27(1):23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Fumaraza etishmovchiligi bo'lgan singilda keyingi prenatal tashxisga olib keladigan propositusda yangi FH genining butunlay yo'q qilinishini aniqlash. Am J Med Genet A qismi 2012; 158A: 155-158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hydramnios: anomaliyaning tarqalishi va sonografik aniqlash. Obstet Gynecol 2002; 100:134-139.

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. va boshqalar. Yangi GBE1 mutatsiyasi bilan tug'ma glikogen saqlash kasalligining IV turi. J Child Neurol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodriges M.A., Ramos F. va boshqalar. GDF-15 mitoxondrial kasalliklarga chalingan bolalarda ko'tariladi va mitoxondrial disfunktsiya tufayli yuzaga keladi. PLoS ONE 2016; 11(2): e0148709.