Միտոքոնդրիալ հիվանդությունների հայեցակարգը. Էնցեֆալոմիոպաթիկ միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի սպառման համախտանիշ. ԴՆԹ-ի քայքայման համախտանիշ

Կան մեծ թվով խրոնիկական հիվանդություններ, որոնց պաթոգենետիկ օղակներից մեկը երկրորդական միտոքոնդրիալ անբավարարությունն է։ Նրանց ցուցակը հեռու է ամբողջական լինելուց և մինչ օրս ընդլայնվում է:

Այս բոլոր խանգարումները պոլիմորֆ են, կարող են ունենալ տարբեր աստիճանի ծանրություն և հետաքրքրել տարբեր ոլորտների բժիշկներին՝ նյարդաբաններին, սրտաբաններին, նեոնատոլոգներին, նեֆրոլոգներին, վիրաբույժներին, ուրոլոգներին, քիթ-կոկորդ-ականջաբաններին, թոքաբաններին և այլն:

Մեր տվյալներով՝ իրենց հիվանդությունների ախտանշանային համալիրում գտնվող բոլոր հաշմանդամ երեխաների առնվազն մեկ երրորդն ունի բջջային էներգիայի պոլիհամակարգային խանգարման նշաններ։ Նշենք, որ վերջին տարիներին զգալիորեն աճել է հյուսվածքային հիպոքսիայի մեծ հավանականությամբ ուղեկցվող հիվանդություններով երեխաների թիվը։

Վերջերս Մոսկվայի Մանկաբուժության և մանկական վիրաբուժության գիտահետազոտական ​​ինստիտուտում ֆիզիկական և նյարդահոգեբանական զարգացման չտարբերակված խանգարումներով գենետիկական կլինիկայում ընդունված երեխաների մոտ անցկացված հետազոտությունները ցույց են տվել, որ նրանց կեսն ունեցել է բջջային էներգիայի փոխանակման խանգարումներ: Առաջին անգամ այս ինստիտուտի աշխատակիցները երեխաների մոտ հայտնաբերել են միտոքոնդրիալ խանգարումների առկայություն այնպիսի պաթոլոգիաներում՝ շարակցական հյուսվածքի հիվանդություններ (Մարֆան և Էլերս-Դանլոսի համախտանիշներ), տուբերոզ սկլերոզ, մի շարք ոչ էնդոկրին սինդրոմներ, որոնք ուղեկցվում են աճի հետաձգմամբ (օստեոխոնդրոդիսպլազիա, Աարսկոգի համախտանիշ, Սիլվեր-Ռասելի համախտանիշ և այլն), բացահայտվել է միտոքոնդրիումային անբավարարության ազդեցությունը մի շարք սրտաբանական, ժառանգական, վիրաբուժական և այլ հիվանդությունների ընթացքի վրա։ Սմոլենսկի բժշկական ակադեմիայի անձնակազմի հետ միասին նկարագրվել է 1-ին տիպի շաքարային դիաբետի մոտ 5 տարուց ավելի հիվանդության շրջան ունեցող երեխաների միտոքոնդրիումային դեկոմպենսացիոն անբավարարություն:

Հատկապես ուշագրավ են էկոպաթոգեն գործոններով պայմանավորված պոլիհամակարգային միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիաները: Վերջիններիս թվում և՛ հայտնի են (օրինակ՝ ածխածնի մոնօքսիդ, ցիանիդներ, ծանր մետաղների աղեր) և՛ համեմատաբար վերջերս նկարագրված (հիմնականում մի շարք դեղամիջոցների՝ ազիդոտիմիդինի, վալպրոատների, ամինոգլիկոզիդների և մի քանի այլ դեղամիջոցների կողմնակի ազդեցությունները): Բացի այդ, այս խմբում ներառված են նաև միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիաները, որոնք առաջանում են մի շարք սննդային խանգարումներով (առաջին հերթին՝ B խմբի վիտամինների պակասով):

Ի վերջո, պետք է առանձին նշել, որ, ըստ բազմաթիվ հետազոտողների, միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի թվի աճը, եթե ոչ հիմնական, ապա ծերացման ամենակարևոր մեխանիզմներից մեկն է։ Միտոքոնդրիալ պաթոլոգիայի միջազգային սիմպոզիումի ժամանակ, որը տեղի ունեցավ Վենետիկում 2001 թվականին, հաղորդվեց միտոքոնդրիումային ԴՆԹ-ի հատուկ մուտացիաների հայտնաբերման մասին, որոնք ի հայտ են գալիս ծերացման ժամանակ: Այս մուտացիաները չեն հայտնաբերվում երիտասարդ հիվանդների մոտ, իսկ տարեցների մոտ դրանք որոշվում են մարմնի տարբեր բջիջներում 50%-ից ավելի հաճախականությամբ:

Պաթոգենեզ.

Սուր իշեմիայի պայմաններում նյարդային բջջին թթվածնի մատակարարման նվազումը հանգեցնում է միտոքոնդրիում մի շարք կարգավորող ֆունկցիոնալ և նյութափոխանակության փոփոխությունների, որոնց թվում առաջատար դեր են խաղում միտոքոնդրիալ ֆերմենտային բարդույթների (MFCs) վիճակի խանգարումները, որոնք հանգեցնում են ճնշման: աերոբ էներգիայի սինթեզ: Մարմնի ընդհանուր արձագանքը թթվածնի սուր անբավարարությանը բնութագրվում է հրատապ կարգավորիչ փոխհատուցման մեխանիզմների ակտիվացմամբ: Նեյրոնային բջջում ակտիվանում են ներբջջային ազդանշանի փոխանցման կասկադային մեխանիզմները, որոնք պատասխանատու են գեների արտահայտման և հարմարվողական հատկանիշների ձևավորման համար։ Նման ակտիվացումը հայտնվում է արդեն 2-5 րոպե թթվածնային քաղցից հետո և ընթանում է շնչառության նվազման ֆոնի վրա, որը կապված է MFC-1-ի ճնշման հետ: Հարմարվողական գործընթացներում ներբջջային ազդանշանային համակարգերի ներգրավվածության հաստատումը, որոնք անհրաժեշտ են գենոմից կախված հարմարվողական ռեակցիաների ձևավորման համար, սպիտակուցային կինազների ակտիվացումն է՝ այս համակարգերի վերջնական օղակները, mito-KATP ալիքի բացումը, ուժեղացումը։ դրա հետ կապված ATP-ից կախված K+-ի փոխադրումը և H2O2-ի աճը:

Հարմարվողական ռեակցիաների այս փուլում առանցքային դերը վերապահված է այսպես կոչված վաղ գեների ընտանիքներին, որոնց արտադրանքները կարգավորում են ուշ գործող գեների արտահայտումը։ Մինչ օրս հաստատվել է, որ ուղեղում այդ գեները ներառում են NGFI-A, c-jun, junB, c-fos, որոնք կարևոր դեր են խաղում նեյրոնների պլաստիկության, ուսուցման, նեյրոնների գոյատևման/մահացման գործընթացներում։ Երբ նախապայմանավորումը պաշտպանիչ ազդեցություն ունեցավ և շտկեց հիպոքսիայի նկատմամբ զգայուն ուղեղի կառուցվածքներում ծանր հիպոքսիայի հետևանքով առաջացած խանգարումները, նկատվեց այս բոլոր գեների mRNA-ի, ինչպես նաև միտոքոնդրիալ հակաօքսիդանտ գեների mRNA-ի արտահայտման աճ:

Թթվածնի նվազեցված պարունակության պայմաններում ավելի երկար մնալը ուղեկցվում է թթվածնի հոմեոստազի կարգավորման նոր մակարդակի անցումով, որը բնութագրվում է էներգիայի նյութափոխանակության տնտեսմամբ (օքսիդատիվ նյութափոխանակության ֆերմենտների կինետիկ հատկությունների փոփոխություն, որն ուղեկցվում է աճով. օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման արդյունավետության մեջ, փոքր միտոքոնդրիումների նոր պոպուլյացիայի առաջացումը մի շարք ֆերմենտներով, որոնք թույլ են տալիս նրանց աշխատել այս նոր ռեժիմով): Բացի այդ, այս պայմաններում բջջային մակարդակում հիպոքսիային հարմարվելը սերտորեն կապված է հիպոքսիայի հետևանքով առաջացած ուշ գործող գեների տրանսկրիպցիոն արտահայտման հետ, որոնք ներգրավված են բազմաթիվ բջջային և համակարգային գործառույթների կարգավորման մեջ և անհրաժեշտ են հարմարվողական հատկությունների ձևավորման համար: . Հայտնի է, որ թթվածնի ցածր կոնցենտրացիաների դեպքում այս գործընթացը հիմնականում վերահսկվում է բոլոր հյուսվածքներում հիպոքսիայի հետևանքով առաջացած հատուկ տրանսկրիպցիոն գործոնով (HIF-1): Այս գործոնը, որը հայտնաբերվել է 1990-ականների սկզբին, գործում է որպես թթվածնի հոմեոստազի հիմնական կարգավորիչ և այն մեխանիզմն է, որով մարմինը, ի պատասխան հյուսվածքների հիպոքսիայի, վերահսկում է բջիջներին թթվածնի մատակարարման մեխանիզմի համար պատասխանատու սպիտակուցների արտահայտումը, այսինքն. կարգավորում է բջիջների հարմարվողական արձագանքը հյուսվածքների թթվածնացման փոփոխություններին:

Ներկայումս դրա համար ավելի քան 60 ուղղակի թիրախային գեն է հայտնաբերվել։ Նրանք բոլորն էլ նպաստում են թթվածնի մատակարարման (էրիթրոպոեզ, անգիոգենեզ), նյութափոխանակության ադապտացմանը (գլյուկոզայի տեղափոխում, գլիկոլիտիկ ATP-ի արտադրության ավելացում, իոնների փոխադրում) և բջիջների բազմացմանը: HIF-1 կարգավորվող արտադրանքը գործում է տարբեր ֆունկցիոնալ մակարդակներում: Այս ակտիվացման վերջնական արդյունքը բջիջ O2-ի մուտքի ավելացումն է:

HIF-1-ի նույնականացումն ու կլոնավորումը հնարավորություն են տվել պարզել, որ այն հետերոդիմերային օքսիդավերականգնման զգայուն սպիտակուց է, որը բաղկացած է երկու ենթամիավորներից. translocator) -- ARNT): Հետերոդիմերանալով արիլկարբոքսիլային ընկալիչով (AHR)՝ այն ձևավորում է դիօքսինի ֆունկցիոնալ ընկալիչ։ Հայտնի են նաև HIF-1b ընտանիքի այլ սպիտակուցներ՝ HIF-2b, HIF-3b: Նրանք բոլորը պատկանում են հիմնական սպիտակուցների ընտանիքին, որը պարունակում է յուրաքանչյուր ենթամիավորի ամինաթթուների տերմինալային մասում հիմնական պարուրաձև օղակ-խխունջ (bHLH) տիրույթը, որը բնորոշ է տրանսկրիպցիոն գործոնների լայն տեսականի և անհրաժեշտ է դիմերիզացման և կապման համար: ԴՆԹ.

HIF-1b-ը բաղկացած է 826 ամինաթթուների մնացորդներից (120 կԴ) և պարունակում է երկու տրանսկրիպցիոն տիրույթ C-տերմինալի վերջում: Նորմօքսիկ պայմաններում նրա սինթեզը տեղի է ունենում ցածր արագությամբ և դրա պարունակությունը նվազագույն է, քանի որ այն ենթարկվում է արագ ուբիկվիտինացիայի և պրոտեազոմների դեգրադացման: Այս գործընթացը կախված է HIF-1b-ի առաջնային կառուցվածքի և նրա հատուկ թթվածնից կախված քայքայման տիրույթի (ODDD) փոխազդեցությունից ֆոն Հիպել Լինդաու (VHL) սպիտակուցի հետ, որը լայնորեն տարածված է հյուսվածքներում՝ ուռուցքի աճի ճնշող, որը գործում է որպես սպիտակուց: լիգազի..

Նման կարգավորման մոլեկուլային հիմքը նրա երկու պրոլինի P402 և P564 մնացորդների O2-ից կախված հիդրօքսիլացումն է, որոնք HIF-1b-ի կառուցվածքի մաս են կազմում, երեք ֆերմենտներից մեկի կողմից, որոնք միասին հայտնի են որպես «պրոլիլ հիդրօքսիլազային տիրույթի սպիտակուցներ (PHD) կամ «HIF-1b-prolylyl hydroxylase», որն անհրաժեշտ է HIF-1b-ի VHL սպիտակուցին միանալու համար: Գործընթացի պարտադիր բաղադրիչներն են նաև β-կետօղլուտարատը, վիտամին C-ն և երկաթը։ Դրա հետ մեկտեղ տեղի է ունենում ասպարագինի մնացորդի հիդրոքսիլացում C-տերմինալ տրանսակտիվացման տիրույթում (C-TAD), ինչը հանգեցնում է HIF-1b-ի տրանսկրիպցիոն ակտիվության ճնշմանը: ODDD-ում պրոլինի մնացորդների և ասպարագինի մնացորդի հիդրոքսիլացումից հետո HIF-1b-ը կապվում է VHL սպիտակուցի հետ, ինչը հասանելի է դարձնում պրոտեազոմային դեգրադացիայի այս ենթամիավորը:

Թթվածնի կտրուկ դեֆիցիտի պայմաններում ճնշվում է պրոլիլային մնացորդների հիդրօքսիլացման թթվածնից կախված գործընթացը, որը բնորոշ է նորմոքսիային։ Դրա պատճառով VHL-ը չի կարող կապվել HIF-1b-ի հետ, պրոտեազոմների կողմից դրա դեգրադացիան սահմանափակ է, ինչը հնարավոր է դարձնում դրա կուտակումը: Ի հակադրություն, p300-ը և CBP-ն կարող են կապվել HIF-1b-ին, քանի որ այս գործընթացը կախված չէ ասպարագինիլ հիդրոքսիլացումից: Սա ապահովում է HIF-1b-ի ակտիվացումը, նրա տեղափոխումը միջուկ, դիմերիզացիան HIF-1b-ով, ինչը հանգեցնում է կոնֆորմացիոն փոփոխությունների, տրանսկրիպցիոն ակտիվ համալիրի (HRE) ձևավորմանը, որը խթանում է HIF-1-ի լայն շրջանակի ակտիվացումը: կախված թիրախային գեները և պաշտպանիչ հարմարվողական սպիտակուցների սինթեզը՝ ի պատասխան հիպոքսիայի:

Ներբջջային ազդանշանի հաղորդման վերը նշված մեխանիզմները բջջում տեղի են ունենում հիպոքսիային հարմարվելու ժամանակ: Այն դեպքում, երբ սկսվում է ապաադապտացիան, բջիջում ROS-ի զգալի կոնցենտրացիան կուտակվում է, և ակտիվանում են նրա ապոպտոտիկ մահվան գործընթացները:

Առաջիններից են, մասնավորապես, ֆոսֆատիդիլսերինի տեղափոխումը արտաքին թաղանթային շերտ և ԴՆԹ-ի մասնատումը ROS-ի և NO-ի ազդեցության տակ: Այս թաղանթում ֆոսֆատիդիլսերինը սովորաբար առկա է միայն ներքին լիպիդային շերտում: Այս ֆոսֆոլիպիդի նման ասիմետրիկ բաշխումը պայմանավորված է հատուկ տրանսպորտային ATPase-ի ազդեցությամբ, որը ֆոսֆատիդիլսերինը փոխանցում է պլազմային մեմբրանի արտաքին լիպիդային շերտից դեպի ներքինը: Այս ATPase-ն կամ ապաակտիվացված է ֆոսֆատիդիլսերինի օքսիդացված ձևով, կամ պարզապես «չի ճանաչում» օքսիդացված ֆոսֆոլիպիդը: Այդ իսկ պատճառով ROS-ով ֆոսֆատիդիլսերինի օքսիդացումը հանգեցնում է պլազմային թաղանթի արտաքին շերտում նրա հայտնվելուն։ Հավանաբար, կա հատուկ ընկալիչ, որը հայտնաբերում է ֆոսֆատիդիլսերինը արտաքին լիպիդային շերտում: Ենթադրվում է, որ այս ընկալիչը, կապելով ֆոսֆատիդիլսերինին, ապոպտոզի ազդանշան է ուղարկում բջիջ։

Ֆոսֆատիդիլսերինը առանցքային դեր է խաղում, այսպես կոչված, հարկադիր ապոպտոզի մեջ, որն առաջանում է որոշակի տեսակի լեյկոցիտների կողմից: Բջջային թաղանթի արտաքին շերտում ֆոսֆատիդիլսերինով բջիջը «ճանաչվում» է այս լեյկոցիտների կողմից, որոնք էլ նախաձեռնում են դրա ապոպտոզը։ Լեյկոցիտների կողմից օգտագործվող ապոպտոգեն մեխանիզմներից մեկն այն է, որ լեյկոցիտները սկսում են արտազատել պերֆորին և գրանզիմներ սպիտակուցներ թիրախ բջջի մոտ գտնվող միջբջջային տարածություն: Պերֆորինը անցքեր է բացում թիրախ բջջի արտաքին թաղանթում։ Գրանզիմները մտնում են բջիջ և դրանում ապոպտոզ են առաջացնում:

Մեկ այլ միջոց, որն օգտագործվում է լեյկոցիտների կողմից՝ թիրախային բջիջին ապոպտոզ մտնելու համար, դա լեյկոցիտից դուրս արտադրվող սուպերօքսիդով ռմբակոծելն է պլազմային մեմբրանի հատուկ տրանսմեմբրանային շնչառական շղթայի միջոցով: Այս շղթան օքսիդացնում է ներբջջային NADPH-ը, որից էլեկտրոնները տեղափոխվում են ֆլավին, այնուհետև հատուկ ցիտոքրոմ b, որը կարող է օքսիդացվել թթվածնով՝ լեյկոցիտից դուրս սուպերօքսիդ ազատելու համար։ Սուպերօքսիդը և դրանից առաջացած այլ ROS օքսիդացնում են թիրախային բջջի պլազմային մեմբրանի ֆոսֆատիդիլսերինը՝ դրանով իսկ ուժեղացնելով այս ֆոսֆոլիպիդի կողմից բջիջ ուղարկվող ապոպտոտիկ ազդանշանը:

Բացի այդ, լեյկոցիտները ներառում են ուռուցքային նեկրոզային գործոն: TNF-ը կապվում է թիրախային բջջի պլազմային մեմբրանի արտաքին մասում գտնվող իր ընկալիչին, որն ակտիվացնում է մի քանի զուգահեռ ուղիներ՝ ապոպտոզի առաջացման համար: Դրանցից մեկում առաջանում է պրոկասպազ-8-ից ակտիվ կասպազ-8-ի ձևավորում։ Caspase-8-ը պրոթեզերոն է, որը ճեղքում է ցիտոզոլային Bid սպիտակուցը՝ ձևավորելով իր ակտիվ ձևը՝ tBid (կտրված Bid): tBid-ը փոխում է մեկ այլ սպիտակուցի՝ Bax-ի կոնֆորմացիան՝ առաջացնելով միտոքոնդրիաների արտաքին թաղանթում սպիտակուցային թափանցելի ալիքի ձևավորում, որը հանգեցնում է միջմեմբրանային տարածությունից նրանց ելքին դեպի ցիտոզոլ:

ROS-ից կախված ապոպտոզի ուղիների բազմազանությունը պատկերված է Նկ. 1. Իրական պատկերը, ամենայն հավանականությամբ, նույնիսկ ավելի բարդ է, քանի որ TNF-ից բացի կան ապոպտոզի այլ արտաբջջային ինդուկտորներ (ցիտոկիններ), որոնցից յուրաքանչյուրը գործում է իր ընկալիչի միջոցով: Բացի այդ, կան հակաապոպտոտիկ համակարգեր, որոնք հակադրվում են պրո-ապոպտոտիկ համակարգերին: Դրանց թվում են Bcl-2 տիպի սպիտակուցներ, որոնք արգելակում են Bax-ի պրոապոպտոտիկ ակտիվությունը; արդեն նշված կասպազային ինհիբիտորները (IAP); սպիտակուց NFkB (միջուկային գործոն kB) առաջացած TNF-ով: NFkB-ն ներառում է գեների մի խումբ, որոնց թվում են սուպերօքսիդ դիսմուտազը կոդավորող և այլ հակաօքսիդանտ և հակաապոպտոտիկ սպիտակուցներ:

Այս բոլոր դժվարությունները արտացոլում են այն ակնհայտ հանգամանքը, որ խցի համար «ինքնասպանության որոշումը» ծայրահեղ միջոց է, երբ սպառված են նրա սխալ գործողությունները կանխելու մյուս բոլոր հնարավորությունները։

Հաշվի առնելով վերը նշվածը, մենք կարող ենք պատկերացնել իրադարձությունների հետևյալ սցենարը, որը նախատեսված է պաշտպանելու մարմինը միտոքոնդրիաների կողմից առաջացած ROS-ից. Ձևավորվելով միտոքոնդրիումում՝ ROS-ն առաջացնում է ծակոտի բացում և, որպես հետևանք, ցիտոքրոմ C-ի արտազատում ցիտոզոլ, որն անմիջապես ակտիվացնում է լրացուցիչ հակաօքսիդիչ մեխանիզմները, իսկ հետո՝ միտոպտոզ։ Եթե ​​միտոքոնդրիաների ներբջջային պոպուլյացիայի միայն մի փոքր մասն է անցնում միտոպտոզ, ապա ցիտոքրոմ C-ի և այլ միտոքոնդրիալ պրոապոպտոտիկ սպիտակուցների կոնցենտրացիաները ցիտոզոլում չեն հասնում այն ​​արժեքներին, որոնք անհրաժեշտ են ապոպտոզի ակտիվացման համար: Եթե ​​ավելի ու ավելի շատ միտոքոնդրիաներ դառնում են ROS գերարտադրողներ և «բաց թագավորական քարեր», այդ կոնցենտրացիաները մեծանում են, և սկսվում է բազմաթիվ թերի միտոքոնդրիաներ պարունակող բջջի ապոպտոզը: Արդյունքում, հյուսվածքը մաքրվում է բջիջներից, որոնց միտոքոնդրիան արտադրում է չափազանց շատ ROS:

Այսպիսով, մենք կարող ենք խոսել միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի մասին՝ որպես նեյրոդեգեներատիվ խանգարումների լայն շրջանակի նոր պաթոբիոքիմիական մեխանիզմ: Ներկայումս առանձնանում են միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի երկու տեսակ՝ առաջնային՝ բնածին գենետիկական արատների հետևանքով և երկրորդային, որոնք առաջանում են տարբեր գործոնների ազդեցության տակ՝ հիպոքսիա, իշեմիա, օքսիդատիվ և նիտրոզատիվ սթրես և պրոբորբոքային ցիտոկինների արտահայտում։ Ժամանակակից բժշկության մեջ ավելի ու ավելի կարևոր տեղ է գրավում բջջային էներգիայի նյութափոխանակության պոլիհամակարգային խանգարումների ուսմունքը, այսպես կոչված, միտոքոնդրիալ պաթոլոգիան կամ միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիան։

Միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիաները պաթոլոգիաների տարասեռ խումբ են, որոնք առաջանում են միտոքոնդրիումների գենետիկ, կենսաքիմիական և կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ արատներով՝ բջջային և հյուսվածքային շնչառության խանգարումներով: Միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի դասակարգումն ունի իր պատմությունը: Առաջիններից մեկը նյութափոխանակության կենսաքիմիական թերությունների վրա հիմնված սխեմա էր: Կլինիկական սինդրոմներով համակարգվածությունը նույնպես բավականաչափ խորը չէր, որոնցից նախկինում առանձնանում էին հետևյալները.

• 1) հաստատված միտոքոնդրիալ բնույթի սինդրոմներ.
• 2) ենթադրաբար միտոքոնդրիալ բնույթի սինդրոմներ.
• 3) սինդրոմները միտոքոնդրիալ պաթոլոգիայի հետևանքներ են.

Միտոքոնդրիումի թերության հետ կապված հիվանդության մասին առաջին հիշատակումը վերաբերում է 1962թ.՝ R. Luft et al. նկարագրել է հիվանդության դեպք, երբ ոչ վահանաձև գեղձի հիպերմետաբոլիզմով հիվանդի մոտ նկատվել է շնչառության և ֆոսֆորիլացման կոնյուգացիայի խախտում կմախքային մկանների միտոքոնդրիայում: Հետագա տարիներին նկարագրվել են միտոքոնդրիալ էնցեֆալոմիոպաթիաների կլինիկական, կենսաքիմիական և մորֆոլոգիական ասպեկտները: Այս ուղղության զարգացման մեջ կարևոր դեր խաղաց մոդիֆիկացված Գոմորի ներկման օգտագործումը, որի օգնությամբ հնարավոր եղավ հայտնաբերել կմախքի մկաններում փոփոխված միտոքոնդրիաներով մանրաթելեր՝ այսպես կոչված, քրքրված-կարմիր մանրաթելեր (RRF):

Հետագայում, միտոքոնդրիալ գենոմի և mDNA-ի կամ միջուկային ԴՆԹ-ի մուտացիաների հայտնաբերմամբ, հնարավոր եղավ կիրառել առաջնային, բնածին միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի դասակարգման գենետիկական սկզբունքը՝ սկզբում պարզեցված, այնուհետև ավելի բարդ: Միտոքոնդրիալ պաթոլոգիայի առանցքային ոլորտը ժառանգական սինդրոմներն են, որոնք հիմնված են միտոքոնդրիալ սպիտակուցների համար պատասխանատու գեների մուտացիաների վրա (Kearns-Sayre syndromes, MELAS, MERRF, Pearson, Barth և այլն): Միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիան դրսևորվում է կլինիկական ախտանիշների լայն շրջանակով։ Այս մուտացիաները կարող են ներառել tRNA, rRNA կամ կառուցվածքային գեներ և կարող են արտահայտվել կենսաքիմիապես որպես ամբողջ էլեկտրոնների փոխադրման շղթայի արատներ կամ որպես առանձին ֆերմենտների թերություններ:

1990-ականների ընթացքում բազմաթիվ միտոքոնդրիումային արատների հայտնաբերումը, որոնք առաջացնում են կլինիկական շատ տարբեր խանգարումներ, շփոթեցրեց բժիշկներին՝ կապված հետևյալ հատկանիշներով բնութագրվող տարասեռ և բարդ սինդրոմների ախտորոշման հարցում.

• - կմախքային մկաններ. ցածր ֆիզիկական հանդուրժողականություն, հիպոթենզիա, պրոքսիմալ միոպաթիա, ներառյալ դեմքի և ֆարինգիալ մկանները, օֆթալմոպարեզ, պտոզ;
• - սիրտ. սրտի առիթմիա, հիպերտրոֆիկ միոկարդիոպաթիա;
• - CNS. օպտիկական նյարդի ատրոֆիա, ռետինոպաթիա պիգմենտոզ, միոկլոնուս, դեմենսիա, ինսուլտի նման դրվագներ, հոգեկան խանգարումներ;
• - ծայրամասային նյարդային համակարգ. աքսոնային նյարդաբանություն, ստամոքս-աղիքային տրակտի շարժիչային գործունեության խանգարում;
• - էնդոկրին համակարգ՝ շաքարախտ, հիպոպարաթիրեոզ, ենթաստամոքսային գեղձի էկզոկրին ֆունկցիայի խանգարում, ցածր հասակ:

Քանի որ առաջնային միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիան դրսևորվում է մի շարք տարբեր ախտանիշներով մարդու մոտ, բժիշկները փորձել են համախտանիշների մեջ միավորել ախտանիշների ամենատարածված համակցությունների որոշ խմբեր.

• ՄԵԼԱՍ - Միտոքոնդրիալ միոպաթիա, Էնցեֆալոպաթիա, Կաթնաթթվային և Կաթվածի նման դրվագներ (միտոքոնդրիալ միոպաթիա, էնցեֆալոպաթիա, կաթնաթթվային, ինսուլտի նման դրվագներ):
• CPEO / PEO - Արտաքին օֆթալմոպլեգիա, օֆթալմոպլեգիա գումարած համախտանիշ (օկուլոմոտոր մկանների վնասման հետ կապված օֆթալմոպլեգիա, օֆթալմոպլեգիա գումարած համախտանիշ):
• KSS - Kearns - Sayre համախտանիշ - ռետինոպաթիա, պրոքսիմալ մկանային թուլություն, սրտի առիթմիա և ատաքսիա (ռետինոպաթիա, պրոքսիմալ մկանային թուլություն, առիթմիա, ատաքսիա):
• · MERRF - Միոկլոնիկ էպիլեպսիա, որը կապված է քրքրված կարմիր մանրաթելերի հետ:
• LHON - Leber ժառանգական օպտիկական նյարդաբանություն (օպտիկական նյարդի բնածին նյարդաբանություն):
• · Լեյգի համախտանիշ - մանկական ենթասուր նեկրոզային էնցեֆալոպաթիա (մանկական ենթասուր նեկրոզային էնցեֆալոպաթիա):
• · NAPR - Նեյրոպաթիա, ատաքսիա և պիգմենտային ռետինոպաթիա (նեյրոպաթիա, ատաքսիա և պիգմենտային ռետինոպաթիա):

գրառումը թարմացվել է 02/28/2019

Ներածություն(մարդու միտոքոնդրիայի առանձնահատկությունները). Միտոքոնդրիայի գործունեության առանձնահատկությունը սեփական միտոքոնդրիալ գենոմի առկայությունն է՝ շրջանաձև միտոքոնդրիալ ԴՆԹ (mtDNA), որը պարունակում է 37 գեն, որոնց արտադրանքները ներգրավված են միտոքոնդրիումների շնչառական շղթայում էներգիայի արտադրության գործընթացում: mtDNA-ն գտնվում է միտոքոնդրիաների ներքին թաղանթում և բաղկացած է հինգ կոնյուգացված ֆերմենտային համալիրներից, որոնք ընդհանուր առմամբ ունեն 86 ենթամիավորներ։ Դրանք հիմնականում կոդավորված են միջուկային գեներով (nDNA), սակայն առաջին ֆերմենտային համալիրի յոթ ենթամիավորներ (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), երրորդներից մեկը (ցիտոքրոմ b), չորրորդից երեքը (COI): , COII, COIII) և հինգերորդից երկուսը (ATPase 6 և 8) կոդավորված են mtDNA կառուցվածքային գեներով: Այսպիսով, միջուկային (nDNA) և mitochondrial գեներով (mtDNA) կոդավորված ֆերմենտային համալիրները (այսինքն՝ սպիտակուցները) ներգրավված են միտոքոնդրիումների բազմազան կենսաքիմիական գործառույթների ապահովման գործում:

Նշում! Հիմնական կենսաքիմիական գործընթացները, որոնք կապված են էներգիայի նյութափոխանակության հետ և տեղի են ունենում միտոքոնդրիայում, հետևյալն են՝ եռաքարբոքսիլաթթվի ցիկլը (Կրեբսի ցիկլը), ճարպաթթուների բետա-օքսիդացումը, կարնիտինի ցիկլը, էլեկտրոնների տեղափոխումը շնչառական շղթայում և օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացումը: Այս գործընթացներից որևէ մեկը կարող է խախտվել և առաջացնել միտոքոնդրիալ անբավարարություն:

Միտոքոնդրիալ հիվանդության պատճառ (այսուհետ՝ ՄԲ): Միտոքոնդրիալ գենոմի հիմնական հատկություններն են գեների ցիտոպլազմային ժառանգությունը, ռեկոմբինացիաների բացակայությունը (այսինքն՝ գենետիկական նյութի վերակազմավորումը առանձին հատվածների, շրջանների, ԴՆԹ-ի կրկնակի պարույրների փոխանակման միջոցով) և մուտացիայի բարձր արագությունը։ Միտոքոնդրիալ գենոմը բնութագրվում է ընդգծված անկայունությամբ և նուկլեոտիդների փոխարինման բարձր արագությամբ, միջինում 10-17 անգամ ավելի բարձր, քան միջուկային գեների մուտացիայի արագությունը, և սոմատիկ մուտացիաները հաճախ տեղի են ունենում անհատի կյանքի ընթացքում: Միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի առաջացման և զարգացման անմիջական պատճառը օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման համակարգի արատներն են, վերականգնման մեխանիզմների անկատարությունը, հիստոնների բացակայությունը և ազատ թթվածնային ռադիկալների առկայությունը, որոնք հանդիսանում են աերոբ շնչառության կողմնակի արտադրանք:

Միտոքոնդրիալ գենոմի մուտացիաները բնութագրվում են երևույթով [ !!! ] հետերոպլազմիա, որի դեպքում (միտոքոնդրիումային ժառանգականության առանձնահատկությունների պատճառով), բջիջների բաժանման արդյունքում մուտանտի մուտանտ ԴՆԹ-ի բաշխումը (որը լայնորեն տատանվում է` 1-ից մինչև 99%) դուստր բջիջների միջև տեղի է ունենում պատահական և անհավասարաչափ, որոնք mtDNA-ի պատճեններն ունեն նորմալ և/կամ մուտանտ ալել: Միևնույն ժամանակ, մարմնի տարբեր հյուսվածքները կամ նույն հյուսվածքի հարևան տարածքները կարող են տարբերվել հետերոպլազմիայի աստիճանով, այսինքն. ըստ մուտանտի և նորմալ mtDNA-ով միտոքոնդրիայի մարմնի բջիջներում առկայության և հարաբերակցության (հետագա սերունդներում որոշ բջիջներ կարող են ունենալ միայն նորմալ mtDNA, մյուս մասը միայն մուտանտ, իսկ երրորդ մասը՝ երկու տեսակի mtDNA) . Մուտանտ mtDNA-ով միտոքոնդրիաների պարունակությունը աստիճանաբար աճում է։ Այս «ուշացման շրջանի» պատճառով (անգլերեն «lag»-ից՝ հետաձգում), ապագա հիվանդները հաճախ հասնում են սեռական հասունության (և ծնում են սերունդ, որոնք գրեթե միշտ կրում են նույն մուտացիաները mtDNA-ում): Երբ բջիջում mtDNA-ի մուտանտ պատճենների թիվը հասնում է որոշակի կոնցենտրացիայի շեմի, բջիջներում էներգիայի նյութափոխանակությունը զգալիորեն խաթարվում է և դրսևորվում հիվանդության տեսքով (նշում. ժառանգական ՄԲ-ի հատկանիշը հաճախ որևէ պաթոլոգիայի լիակատար բացակայությունն է. նշաններ հիվանդի կյանքի սկզբում):

Նշում! Հետերոպլազմիան բնութագրվում է մուտանտի և նորմալ mtDNA-ի միաժամանակյա առկայությամբ նույն բջջում, հյուսվածքում կամ օրգանում, որը որոշում է ՄԲ դրսևորման ծանրությունը, բնույթը և տարիքը: Փոփոխված mtDNA-ի թիվը կարող է նաև աճել տարիքի հետ տարբեր գործոնների ազդեցության տակ և աստիճանաբար հասնել այն մակարդակի, որը կարող է առաջացնել հիվանդության կլինիկական դրսևորումներ:

Կրկնակի միտոքոնդրիալ գենոմի վերը նշված հատկանիշներին համապատասխան՝ ՄԲ ժառանգության տեսակը կարող է տարբեր լինել։ Քանի որ մարմնում mtDNA-ն գրեթե բացառապես մայրական ծագում ունի, երբ միտոքոնդրիալ մուտացիան փոխանցվում է սերունդներին, տոհմում տեղի է ունենում մայրական տիպի ժառանգություն՝ հիվանդ մոր բոլոր երեխաները հիվանդանում են: Եթե ​​մուտացիա է տեղի ունենում միջուկային գենում (nDNA), որը կոդավորում է միտոքոնդրիալ սպիտակուցի սինթեզը, հիվանդությունը փոխանցվում է դասական Մենդելյան օրենքների համաձայն: Երբեմն mtDNA մուտացիան (սովորաբար ջնջում) տեղի է ունենում de novo օնտոգենեզի վաղ փուլում, այնուհետև հիվանդությունը դրսևորվում է որպես սպորադիկ դեպք:

Նշում! Ներկայումս հայտնի է, որ ավելի քան 100 կետային մուտացիաներ և մի քանի հարյուր mtDNA կառուցվածքային վերադասավորումներ կապված են բնորոշ նյարդամկանային և այլ միտոքոնդրիալ սինդրոմների հետ՝ սկսած նորածնային կյանքի ընթացքում մահացուից մինչև ուշ սկիզբ ունեցող հիվանդությունները:

Սահմանում. ՄԲ-ն կարող է բնութագրվել որպես հիվանդություններ, որոնք առաջանում են միտոքոնդրիումների գենետիկ և կառուցվածքային-կենսաքիմիական արատներով և ուղեկցվում են հյուսվածքային շնչառության խախտմամբ և, որպես հետևանք, էներգետիկ նյութափոխանակության համակարգային արատով, ինչի հետևանքով առավել էներգիայից կախված հյուսվածքներն ու թիրախը օրգանները ախտահարվում են տարբեր համակցություններով՝ ուղեղ, կմախքային մկաններ և սրտամկանի (միտոքոնդրիալ էնցեֆալոմիոպաթիաներ), ենթաստամոքսային գեղձ, տեսողության օրգան, երիկամներ, լյարդ։ Կլինիկական առումով այս օրգանների խախտումները կարող են իրականացվել ցանկացած տարիքում։ Միաժամանակ, ախտանշանների տարասեռ լինելը բարդացնում է այդ հիվանդությունների կլինիկական ախտորոշումը։ ՄԲ-ի բացառման անհրաժեշտությունը առաջանում է բազմահամակարգային դրսեւորումների առկայության դեպքում, որոնք չեն տեղավորվում սովորական պաթոլոգիական գործընթացի մեջ։ Շնչառական շղթայի դիսֆունկցիայի հաճախականությունը գնահատվում է 1-ից 5-10 հազարից մինչև 4-5 100 հազար նորածինների համար:

Սեմիոտիկա. Նյարդամկանային պաթոլոգիան ՄԲ-ում սովորաբար ներկայացված է դեմենցիայով, նոպաներով, ատաքսիայով, օպտիկական նյարդաբանությամբ, ռետինոպաթիայով, զգայական նյարդային խուլությամբ, ծայրամասային նյարդաբանությամբ և միոպաթիայով: Այնուամենայնիվ, ՄԲ հիվանդների մոտ 1/3-ն ունի նորմալ ինտելեկտ և չունի նյարդամկանային դրսևորումներ: ՄԲ-ն ներառում է, մասնավորապես, Kearns-Sayre էնցեֆալոկարդիոմիոպաթիա (ռետինիտ պիգմենտոզ, արտաքին ակնաբուժություն, ամբողջական սրտի բլոկ); MERRF համախտանիշ (միոկլոնուսային էպիլեպսիա, «պատռված» կարմիր մանրաթելեր); (միտոքոնդրիալ էնցեֆալոմիոպաթիա, կաթնաթթու, կաթվածի նման դրվագներ); Պիրսոնի համախտանիշ (էնցեֆալոմիոպաթիա, ատաքսիա, դեմենսիա, առաջադեմ արտաքին օֆթալմոպլեգիա); NAPR համախտանիշ (նեյրոպաթիա, ատաքսիա, ռետինիտ պիգմենտոզ); և օֆթալմոպաթիկ միոպաթիայի որոշ ձևեր: Այս բոլոր ձևերը միավորված են այս կամ այն ​​չափով արտահայտված միոպաթիկ համախտանիշով։

Նշում! ՄԲ-ի երկու հիմնական կլինիկական նշաններն են՝ ժամանակի ընթացքում պաթոլոգիական գործընթացում ներգրավված օրգանների և հյուսվածքների քանակի ավելացումը, ինչպես նաև կենտրոնական նյարդային համակարգի գրեթե անխուսափելի վնասը։ Կլինիկական դրսևորումների պոլիմորֆիզմը, ներառյալ օրգանների վնասումը, առաջին հայացքից, ֆիզիոլոգիապես և մորֆոլոգիապես կապ չունեցող, դրսևորման տարբեր ժամանակաշրջանների և տարիքի հետ հիվանդության ախտանիշների կայուն առաջընթացի հետ, թույլ է տալիս կասկածել [գենետիկական] mtDNA մուտացիայի:

Նշում! Կլինիկական պրակտիկայում մեծ նշանակություն ունի ՄԲ-ի կլինիկական պատկերը ավելի տարածված սոմատիկ, աուտոիմուն, էնդոկրին և այլ ախտաբանական վիճակներից տարբերելու ունակությունը, որոնց մեծ մասը բուժելի է։ Մինչև հիվանդին միտոքոնդրիալ պաթոլոգիայի որոնմանն ուղղված կոնկրետ գենետիկական և կենսաքիմիական թեստեր նշանակելը, անհրաժեշտ է կատարել ընտանեկան պատմության, սովորական կլինիկական և լաբորատոր-գործիքային հետազոտության տվյալների մանրակրկիտ գնահատում:

Ախտորոշում . Ցանկացած ՄԲ ախտորոշման ալգորիթմը պետք է ներառի հետևյալ քայլերը. 1 ] միտոքոնդրիալ համախտանիշի բնորոշ կլինիկական պատկերի կամ «անբացատրելի» բազմահամակարգային ախտահարման և մայրական ժառանգության տեսակը հաստատող ժառանգական պատմության բացահայտում. [ 2 Հետագա ախտորոշիչ հետազոտությունը պետք է ուղղված լինի միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի ընդհանուր մարկերների հայտնաբերմանը. Այս համակարգերից առնվազն երեքը պաթոլոգիական գործընթացում. Կենտրոնական նյարդային համակարգի, սրտանոթային, մկանային, էնդոկրին, երիկամային, տեսողության և լսողության օրգաններ. [ 3 ] միտոքոնդրիալ պաթոլոգիայի կլինիկական և հաստատված լաբորատոր և գործիքային նշանների դեպքում կատարվում է արյան լիմֆոցիտների ՊՇՌ անալիզ՝ mtDNA կետային մուտացիաների նպատակային որոնման համար. հետազոտություն, որը համարվում է ՄԲ [ցիտոպատիաների] ախտորոշման ոսկե ստանդարտ՝ կմախքի մկանների բիոպսիա՝ հիստոքիմիական, էլեկտրոնային մանրադիտակային, իմունոլոգիական և մոլեկուլային գենետիկական անալիզներով, որոնց բնորոշ փոփոխությունները կլինեն ցանկացած ՄԲ-ի հետ (տես ստորև); [ 5 ՄԲ ախտորոշման ամենազգայուն թեստերը տարբեր օրգաններում և հյուսվածքներում պաթոլոգիական mtDNA հետերոպլազմիայի մակարդակի գնահատման մեթոդներն են՝ լյումինեսցենտային ՊՇՌ, կլոնավորում, դենատուրացնող բարձր արդյունավետության հեղուկ քրոմատոգրաֆիա, հաջորդականացում, Հարավային բլոտի հիբրիդացում և այլն:

Հիվանդների մկանային բիոպսիայի նմուշների հիստոքիմիական ուսումնասիրությունը, ներառյալ տրիքրոմի ներկումը ըստ Gomory մեթոդի, ցույց է տալիս փոփոխություններ, որոնք բնորոշ են միոֆիբրիլների MB- պատռված կարմիր մանրաթելերին, որոնք պարունակում են մեծ թվով բազմացող և վնասված միտոքոնդրիաներ՝ ձևավորելով ագլոմերատներ մկանային մանրաթելերի ծայրամասում: . Այս դեպքում բիոպսիայում պատռված կարմիր մանրաթելերի քանակը պետք է լինի ≥ 2%: Ֆերմենտային-հիստոքիմիական վերլուծությունը ցույց է տալիս ցիտոքրոմ C-օքսիդազի անբավարարություն բիոպսիայի նմուշներում դրանց ընդհանուր թվի 2 և 5% միոֆիբրիլներում (50 տարեկանից փոքր և 50 տարեկանից բարձր հիվանդների համար): Սուկցինատդեհիդրոգենազի (SDH) ակտիվության հիստոքիմիական վերլուծությունը ցույց է տալիս միոֆիբրիլների CDH-դրական ներկումը (փշրված կապույտ մանրաթելեր), որը, զուգակցված մկաններին արյուն մատակարարող զարկերակային պատերի SDH-դրական ներկման հետ, ցույց է տալիս միոցիտային միտոքոնդրիային վնասվածության բարձր աստիճան: Մկանային բիոպսիայի նմուշների էլեկտրոնային մանրադիտակ անցկացնելիս որոշվում են պաթոլոգիական ներդիրները, միտոքոնդրիումների կառուցվածքային վերադասավորումները, դրանց ձևի, չափի և քանակի փոփոխությունները:

Նշում! Չնայած mtDNA-ի գենետիկ մուտացիաների հայտնաբերումից ի վեր զգալի առաջընթացին, կլինիկական պրակտիկայում օգտագործվող ախտորոշիչ մեթոդների մեծ մասն առանձնահատուկ ՄԲ-ների համար առանձնահատուկության ցածր աստիճան ունի: Հետևաբար, կոնկրետ ՄԲ-ի ախտորոշիչ չափանիշները, առաջին հերթին, բաղկացած են հատուկ կլինիկական և մորֆոլոգիական օրինաչափությունների համակցումից:

Բուժման սկզբունքները . ՄԲ-ի (ցիտոպատիաների) թերապիան բացառապես սիմպտոմատիկ է և ուղղված է հիվանդության առաջընթացի տեմպերի նվազեցմանը, ինչպես նաև հիվանդների կյանքի որակի բարելավմանը: Այդ նպատակով հիվանդներին նշանակվում է դեղերի ստանդարտ համակցություն, այդ թվում՝ կոֆերմենտ Q10, իդեբենոն՝ CoQ10-ի, կրեատինի, ֆոլաթթվի, վիտամինների B2, B6, B12 սինթետիկ անալոգը և այլ դեղամիջոցներ, որոնք բարելավում են ռեդոքս ռեակցիաները բջիջներում (էլեկտրոնային կրիչ դեղեր էներգիայի նյութափոխանակության ֆերմենտային ռեակցիաների շնչառական շղթան և կոֆակտորները): Այս միացությունները խթանում են ATP մոլեկուլների սինթեզը և նվազեցնում միտոքոնդրիայում ազատ ռադիկալների պրոցեսների ակտիվությունը։ Միևնույն ժամանակ, ըստ համակարգված վերանայման, ՄԲ-ում օգտագործվող հակաօքսիդանտ և մետաբոլիկ ազդեցություն ունեցող դեղամիջոցների մեծ մասը չեն գնահատվել մեծ պատահականացված պլացեբո-ով վերահսկվող փորձարկումներում: Ուստի դժվար է գնահատել դրանց թերապևտիկ ազդեցության ծանրությունը և նշանակալի կողմնակի ազդեցությունների առկայությունը:

Կարդացեք ավելին ՄԲ-ի մասին հետևյալ աղբյուրներում:

հոդված «Նյարդամկանային պաթոլոգիա միտոքոնդրիալ հիվանդություններում» Լ.Ա. Սայկովա, Վ.Գ. Պուստոզերներ; Roszdrav-ի հետդիպլոմային կրթության Սանկտ Պետերբուրգի բժշկական ակադեմիա (ամսագիր «Սանկտ Պետերբուրգի հետդիպլոմային կրթության բժշկական ակադեմիայի տեղեկագիր» 2009 թ.) [կարդա];

հոդված «Ոչ բորբոքային ծագման քրոնիկ հիվանդություններ և մարդու միտոքոնդրիալ գենոմի մուտացիաներ» Կ.Յու. Միտրոֆանով, Ա.Վ. Ժելանկինը, Մ.Ա. Սազոնովա, Ի.Ա. Սոբենին, Ա.Յու. Պոստնով; Սկոլկովո ինովացիոն կենտրոն. Աթերոսկլերոզի գիտահետազոտական ​​ինստիտուտ, Մոսկվա; Ռուսաստանի բժշկական գիտությունների ակադեմիայի ընդհանուր պաթոլոգիայի և ախտաֆիզիոլոգիայի GBOU գիտահետազոտական ​​ինստիտուտ, Մոսկվա; Կլինիկական սրտաբանության ինստիտուտ. A.L. Myasnikova FGBU RKNPK Ռուսաստանի Դաշնության Առողջապահության և սոցիալական զարգացման նախարարության (ամսագիր «Սրտաբանության տեղեկագիր» թիվ 1, 2012 թ.) [կարդալ];

հոդված «Միտոքոնդրիալ ԴՆԹ և մարդու ժառանգական պաթոլոգիա» Ն.Ս. Պրոխորովա, Լ.Ա. Դեմիդենկո; Բժշկական կենսաբանության ամբիոն, պետական ​​հիմնարկ «Ղրիմի պետական ​​բժշկական համալսարանի անվան Ի.Ի. Ս.Ի. Գեորգիևսկի», Սիմֆերոպոլ (ամսագիր «Tauride Medical and Biological Bulletin» No. 4, 2010) [կարդա];

հոդված «Միտոքոնդրիալ գենոմը և մարդու միտոքոնդրիալ հիվանդությունները» I.O. Մազունին, Ն.Վ. Վոլոդկո, Է.Բ. Ստարիկովսկայա, Ռ.Ի. Սուկերնիկ; Քիմիական կենսաբանության և հիմնարար բժշկության ինստիտուտ, Ռուսաստանի գիտությունների ակադեմիայի Սիբիրի մասնաճյուղ, Նովոսիբիրսկ («Մոլեկուլային կենսաբանություն» թիվ 5 ամսագիր, 2010 թ.) [կարդալ];

հոդված «Միտոքոնդրիալ բժշկության հեռանկարները» Դ.Բ. Զորովը, Ն.Կ. Իսաև, Է.Յու. Պլոտնիկովը, Դ.Ն. Սիլաչևը, Լ.Դ. Զորովա, Ի.Բ. Պեւզները, Մ.Ա. Մորոսանովա, Ս.Ս. Յանկաուսկասը, Ս.Դ. Զորովը, Վ.Ա. Բաբենկո; Մոսկվայի պետական ​​համալսարան Մ.Վ. Լոմոնոսովի անվան ֆիզիկական և քիմիական կենսաբանության ինստիտուտ Ա.Ի. Ա.Ն. Բելոզերսկի, Միտոինժեներության գիտահետազոտական ​​ինստիտուտ, լազերային հետազոտությունների կենտրոն, բիոինժեներության և կենսաինֆորմատիկայի ֆակուլտետ; Ռուսաստանի ազգային հետազոտական ​​բժշկական համալսարան. Ն.Ի. Պիրոգով (ամսագիր «Կենսաքիմիա» թիվ 9, 2013) [կարդա];

հոդված «Կաթվածները միտոքոնդրիալ հիվանդություններում» Ն.Վ. Պիզով; Նյարդային հիվանդությունների բաժանմունք՝ նյարդավիրաբուժության և բժշկական գենետիկայի դասընթացներով, SBEI HPE «Յարոսլավլի պետական ​​բժշկական ակադեմիա» («Նյարդաբանություն, նյարդահոգեբուժություն, հոգեսոմատիկա» թիվ 2 ամսագիր, 2012 թ.) [կարդալ];

հոդված «Մանկական միջուկային կոդավորված միտոքոնդրիալ հիվանդությունների ախտորոշում և կանխարգելում» Է.Ա. Նիկոլաև; Մանկաբուժության գիտահետազոտական ​​կլինիկական ինստիտուտ, Մոսկվա («Պերինատոլոգիայի և մանկաբուժության ռուսական տեղեկագիր» թիվ 2, 2014 ամսագիր) [կարդալ];

հոդված «Էպիլեպսիա միտոքոնդրիալ հիվանդություններ ունեցող երեխաների մոտ. ախտորոշման և բուժման առանձնահատկությունները» Զավադենկո Ն.Ն., Խոլին Ա.Ա.; GBOU VPO Ռուսաստանի ազգային հետազոտական ​​բժշկական համալսարան: Ն.Ի. Ռուսաստանի Առողջապահության և սոցիալական զարգացման նախարարության Պիրոգով, Մոսկվա («Էպիլեպսիա և պարոքսիզմալ պայմաններ» թիվ 2 ամսագիր, 2012 թ.) [կարդալ];

հոդված «Միտոքոնդրիալ պաթոլոգիա և հոգեկան խանգարումների պաթոգենեզի հիմնախնդիրներ» Վ.Ս. Սուխորուկով; Մոսկվայի Ռոսմեդտեխնոլոգիայի մանկաբուժության և մանկական վիրաբուժության գիտահետազոտական ​​ինստիտուտ (Նյարդաբանության և հոգեբուժության ամսագիր, թիվ 6, 2008) [կարդալ];

հոդված «Միտոքոնդրիալ էնցեֆալոմիոպաթիաների ախտորոշման ալգորիթմ» Ս.Ն. Իլարիոշկին (Նյարդային հիվանդությունների ամսագիր թիվ 3, 2007) [կարդա];

հոդված «Միտոքոնդրիալ խանգարումների բուժման ակտուալ հարցեր» Վ.Ս. Սուխորուկով; Ռուսաստանի Առողջապահության նախարարության «Մոսկվայի մանկաբուժության և մանկական վիրաբուժության գիտահետազոտական ​​ինստիտուտ» դաշնային պետական ​​բյուջետային հիմնարկ («Արդյունավետ դեղագործություն. Մանկաբուժություն» թիվ 4 ամսագիր, 2012 [կարդալ];

հոդված «Լեյկոէնցեֆալոպաթիա՝ ուղեղի ցողունի, ողնուղեղի գերակշռող ախտահարմամբ և լակտատի ավելացմամբ MR սպեկտրոսկոպիայում (կլինիկական դիտարկում)» V.I. Գուզևա, Է. Ա. Էֆետ, Օ. Մ. Նիկոլաևա; Սանկտ Պետերբուրգի մանկական բժշկական համալսարան, Սանկտ Պետերբուրգ, Ռուսաստան («Նյարդավիրաբուժություն և մանկության նյարդաբանություն» թիվ 1 ամսագիր, 2013 թ.) [կարդալ];

Ուսումնական օգնություն բժշկական բուհերի բժշկական ախտորոշիչ ֆակուլտետի երրորդ կուրսի ուսանողների համար «Ժառանգական միտոքոնդրիալ հիվանդություններ» Տ.Ս. Ուգոլնիկ, I. V. Manaenkova; Ուսումնական հաստատություն «Գոմելի պետական ​​բժշկական համալսարան», ախտաբանական ֆիզիոլոգիայի ամբիոն, 2012 [կարդա];

արագ: Միտոքոնդրիալ հիվանդություններ(նեյրոդեգեներացիա) - կայք՝ 17 հղումներով աղբյուրներին (հոդվածներ, շնորհանդեսներ և այլն):

© Laesus De Liro

Ոչ այնքան վաղուց, միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի հարցերը հետաքրքրում էին միայն հետազոտողներին և անհատ բժիշկներին: Արդեն որոշ ժամանակ է, ինչ կենսաբժշկական մոտեցում օգտագործող բժիշկները և ՀԱՍ ունեցող երեխաների ծնողները սկսել են ավելի ու ավելի շատ խոսել այդ մասին։

Միտոքոնդրիալ համալիրը բջիջների մի մասն է, որը պատասխանատու է էներգիայի արտադրության համար: Միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիան դիտվում է որպես աուտիզմի բազմաթիվ դրսևորումների հնարավոր պատճառներից մեկը:

Ես անմիջապես նշում եմ, որ պարզապես հսկայական քանակությամբ տվյալներ կան միտոքոնդրիաների վերաբերյալ, որոնք պետք է համակարգվեն, ընդհանրացվեն և ստեղծվի աշխատանքային մոդել: Գենետիկա, բարդ քիմիական ռեակցիաներ, էլեկտրոնների շարժում և բջջային թաղանթների թափանցելիություն. այս բոլոր հարցերը վերաբերում են ASD-ով հիվանդների մոտ միտոքոնդրիալ գործունեության արդյունավետության խնդրին:

Աուտիզմով մեծ թվով երեխաներ ունեն նմանատիպ ախտանիշներ, որոնք կարող են պայմանավորված լինել անբավարար բջջային էներգիա:

• Հարթ մկանների ցածր ակտիվություն:Սա հատկապես վնասում է մարսողական տրակտի աշխատանքին, որը հանգեցնում է ռեֆլյուքսի (ստամոքսի պարունակության վերադարձ դեպի կերակրափող), դիսկինեզիայի, փորկապության և խմորիչի գերաճի՝ աղիքներում սննդի երկար մնալու պատճառով:
• Ընդհանուր մկանային թուլություն.Սա հանգեցնում է անշնորհքության և վատ շարժիչ հմտությունների, որն իր հերթին առաջացնում է զարգացման հետաձգում:
• Մարմնի դետոքսիկացիայի արդյունավետության նվազում:Այն օրգանները, որոնք կատարում են դետոքսիկացիա, օրինակ՝ լյարդը, պահանջում են շատ մեծ քանակությամբ էներգիա։ . Եթե ​​ոչ, ապա ոչ բոլոր տոքսինները կմշակվեն։ Արդյունքում օրգանիզմն ավելի ու ավելի է թունավորվում, և պոտենցիալ վնասակար նյութերը, որոնք գալիս են սննդի և ջրի հետ, ունենում են անսպասելի ուժեղ ազդեցություն։
• Նյարդային համակարգին էներգիայի անբավարար մատակարարում.Սա հանգեցնում է զգայական համակարգում ազդանշանների աղավաղմանը: Երբ նյարդային ազդակները ուղեղից դեպի մկաններ անցնում են մեծ դժվարությամբ, դա էլ ավելի է խանգարում շարժումների հարթությանը և հստակությանը։
• Ուղեղի բջիջների էներգետիկ ներուժի նվազում:Բավարար էներգիայից զուրկ ուղեղը չի կարողանա ամբողջությամբ կատարել իր գործառույթները՝ արտադրել և ներծծել նեյրոհաղորդիչներ, աճեցնել նոր բջիջներ, ազատվել հներից և փոխանցել ազդանշաններ։ Արդյունքում նկատվում են հիշողության և կենտրոնացման հետ կապված խնդիրներ։

Եթե ​​երեխայի մոտ դրսևորվում են նշված ախտանիշները,այնուհետև բժշկի խնդիրն է ստուգել մարմնի բոլոր համակարգերի աշխատանքը և որոշել, թե արդյոք անհրաժեշտ են միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի լաբորատոր հետազոտություններ:

Կարդացեք նաև Դիետայի ազդեցությունը աուտիզմի ընթացքի վրա. որտեղ և ինչպես փնտրել բարելավման հնարավորություններ

Կարելի է ենթադրել, որ ASD ուղեկցող ոչ բոլոր պայմաններն են անշրջելի:Որոշ թերությունների հագեցվածությունը, որոնք ներառում են միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիան, երեխայի մարմնին կտրամադրի էներգիա, որը նրան խիստ պակասում է:

Արդյունքում մենք կկարողանանք նկատել մարմնի գրեթե բոլոր համակարգերի աշխատանքի բարելավում, ինչը կբարձրացնի հիվանդի սովորելու ունակությունը և կհեշտացնի նրա ինտեգրումը հասարակությանը:

Գործոնների և նյութերի ցանկը, որոնք հանգեցնում են միտոքոնդրիայի գործունեության վատթարացմանը:

• վարակներ, հատկապես վիրուսային;
• բորբոքային գործընթաց;
• ջերմություն;
• ջրազրկում;
• երկարատև քաղց;
• ծայրահեղ շոգ կամ ցուրտ;

• պարացետամոլ;
• ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղեր;
• antipsychotics;
• հակադեպրեսանտներ;
• հակաէպիլեպտիկ դեղամիջոցներ;
• անզգայացում;
• ծանր մետաղներ;
• միջատասպաններ;
• ծխախոտի ծուխը.

ASD ունեցող երեխաների ծնողները պետք է խուսափեն հետևյալից.

1. Ալկոհոլի օգտագործումը երեխաների կողմից
2. Երեխաներին ծխախոտի ծխի շուրջ պահելը
3. Ուտել մոնոսոդիումի գլուտամատով սնունդ (գրեթե բոլոր վերամշակված մթերքները, որոնք կարելի է գտնել սուպերմարկետների դարակներում)
4. Բարձր ջերմությամբ պարացետամոլի օգտագործումը (փոխարենը վերցրեք իբուպրոֆեն, որն ավելի անվտանգ է)
5. Հակասսիխոտիկների ընդունում:

Ահա ցանկը հակաբիոտիկներորոնք խաթարում են միտոքոնդրիալ համակարգի գործունեությունը.

• Լինեզոլիդ
• Ռիֆամպիցին
• Tetracycline
• Քլորամֆենիկոլ
• Իմպենեմ
• Պենիցիլին
• Ցեֆալոսպորիններ

• Քինոլոններ (ցիպրոֆլոքասին, լևոֆլոքասին, օֆլոքսին)
• Մակրոլիդներ (ազիտրոմիցին, կլարիտոմիցին, էրիթրոմիցին)
• Սուլֆանիլամիդ կո-տրիմոքսազոլ

Միտոքոնդրիալ խանգարումները լավագույնս բուժվում են հետևյալով.

1. Կետոգենիկ դիետա (բարձր յուղայնություն, բավարար սպիտակուց, ցածր ածխաջրեր)
2. Վիտամինների և սննդային հավելումների օգտագործումը՝ իրավիճակը շտկելու համար.

• Վիտամին B12 ենթամաշկային ներարկումների տեսքով
• B խմբի վիտամինների համալիր, օրինակ՝ B-50: Սրանք բոլորը B վիտամիններ են՝ յուրաքանչյուրը 50 մգ-ով
• S-ադենոզիլմեթիոնին (SAM, ադեմեթիոնին)
• L-ցիստեին և գլուտատիոն
• Կոենզիմ Q10
• Գինկգո բիլոբա քաղվածք
• Հակաօքսիդանտների համալիրներ, որոնք ներառում են A, C, E վիտամիններ և հանքանյութեր սելեն և ցինկ

Բժիշկները սկսեցին դիտարկել, թե ինչպես են դրսևորվում միտոքոնդրիալ հիվանդությունները 20-րդ դարում։ Փորձելով պարզել, թե ինչ կարող է առաջացնել միտոքոնդրիումային հիվանդություններից որևէ մեկը, մասնագետները հայտնաբերել են ավելի քան 50 տեսակի հիվանդություններ, որոնք կապված են միտոքոնդրիումի վրա ազդող խանգարումների հետ:

Կախված պատճառներից, առանձնանում են միտոքոնդրիալ հիվանդությունների երեք հիմնական ենթախումբ, մասնավորապես.

• Միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի մուտացիաների հետևանքով առաջացած հիվանդություններ. Նման արատները կապված են տարբեր տարրերի կետային մուտացիայի հետ և ժառանգվում են հիմնականում մորից։ Բացի այդ, կառուցվածքային տեղահանումը կարող է առաջացնել հիվանդություն: Հիվանդությունների այս կատեգորիան ներառում է այնպիսի ժառանգական սինդրոմներ՝ Kearns-Sayre, Pearson, Leber և այլն։
• Միջուկային ԴՆԹ-ի մակարդակի արատներով առաջացած հիվանդություններ. Մուտացիաները հանգեցնում են միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի խախտման։ Բացի այդ, դրանք կարող են բացասական փոփոխություններ առաջացնել ցիկլային կենսաքիմիական գործընթացում ներգրավված ֆերմենտների մեջ, մասնավորապես՝ օրգանիզմի բջիջների թթվածնով ապահովումը։ Դրանք ներառում են Լյուֆթի և Ալպերսի սինդրոմները, դիաբետիկ հիվանդություններ և այլն:
• Միջուկային ԴՆԹ-ի մակարդակի արատների հետևանքով առաջացած հիվանդություններ և, որպես հետևանք, միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի երկրորդական դեֆորմացիա: Երկրորդական փոփոխությունների ցանկը ներառում է լյարդի անբավարարություն և սինդրոմներ, ինչպիսիք են Դե Տոնի-Դեբր-Ֆանկոնիի կողմից բացահայտվածը:

Ախտանիշներ

Երկար ժամանակահատվածում մուտացիաները և, որպես հետևանք, միտոքոնդրիալ հիվանդությունները կարող են չդրսևորվել անչափահաս հիվանդի մոտ: Սակայն ժամանակի ընթացքում անառողջ օրգանելների կուտակումն ավելանում է, արդյունքում սկսում են ի հայտ գալ կոնկրետ հիվանդության առաջին նշանները։

Քանի որ միտոքոնդրիալ խմբի հիվանդությունները ներկայացնում են պաթոլոգիաների մի ամբողջ խումբ, այդ հիվանդությունների նշանները զգալիորեն տարբերվում են՝ կախված նրանից, թե երեխայի մարմնի որ օրգաններն ու համակարգերն են վնասվել: Հաշվի առնելով միտոքոնդրիումային արատների և էներգիայի ֆունկցիայի միջև կապը, կարելի է առանձնացնել նյարդային և մկանային համակարգերի վնասման որոշակի զգայունություն:

Մկանային համակարգի պաթոլոգիայի բնորոշ նշաններից կարելի է ճանաչել.

• Շարժիչային գործունեության սահմանափակում կամ իսպառ բացակայություն՝ մկանային թուլության կամ, ինչպես կոչվում է այս պայմանը, միոպաթիայի պատճառով նորմալ գործունեություն իրականացնելու անկարողության պատճառով։
• Նվազեցված արյան ճնշումը.
• Ցավային սինդրոմ կամ մկանային սպազմ՝ ուղեկցվող ծանր ցավով։

Երեխաների մոտ հիմնականում դրսևորվում են գլխացավը, ինտենսիվ և կրկնվող փսխումները և թուլությունը նվազագույն ֆիզիկական ծանրաբեռնվածությունից հետո։

Եթե ​​մենք խոսում ենք նյարդային համակարգի վնասման մասին, ապա տեղի են ունենում հետեւյալ դրսեւորումները.

• հոգեմետորական զարգացման ուշացում;
• գործողություններ կատարելու անկարողություն, որոնց հետ երեխան նախկինում հաղթահարել է - զարգացման հետընթաց;
• ջղաձգական նոպաներ;
• apnea-ի և tachypnea-ի պարբերական դրսևորումներ;
• գիտակցության հաճախակի կորուստ և կոմայի մեջ ընկնելը;
• թթու-բազային հավասարակշռության մակարդակի փոփոխություններ;
• քայլվածքի փոփոխություն.

Ավելի մեծ երեխաների մոտ կարելի է նկատել թմրություն, կաթված, զգացողության կորուստ, ինսուլտի նման նոպաներ, ակամա շարժումների տեսքով պաթոլոգիաներ և այլն։

Զգայական օրգանների ներգրավվածությունը արտահայտվում է տեսողության ֆունկցիայի վատթարացմամբ, պտոզով, կատարակտով, ցանցաթաղանթի և տեսողական դաշտի արատներով, լսողության խանգարումով կամ նեյրոզենսորային բնույթի լիակատար խուլությամբ։ Երեխայի օրգանիզմում օրգանների վնասումն արտահայտվում է սրտի, լյարդի, երիկամների, ենթաստամոքսային գեղձի հետ կապված խնդիրների տեսքով։ Ինչ վերաբերում է էնդոկրին համակարգի հետ կապված հիվանդություններին, ապա այստեղ նշվում են.

• աճի և սեռական զարգացման հետաձգում,
• մարմնի կողմից գլյուկոզայի արտադրության նվազում,
• վահանաձև գեղձի դիսֆունկցիա,
• այլ նյութափոխանակության խնդիրներ:

Երեխայի մոտ միտոքոնդրիալ հիվանդությունների ախտորոշում

Միտոքոնդրիումային հիվանդությունների առկայությունն ախտորոշելու համար բժիշկը հետազոտում է պատմությունը, անցկացնում ֆիզիկական հետազոտություն՝ հետազոտելով առաջին հերթին երեխայի ուժն ու տոկունությունը։ Բացի այդ, նշանակվում է նյարդապաթոլոգի հետազոտություն՝ ներառյալ տեսողության, ռեֆլեքսների, խոսքի և ճանաչողական կարողությունների գնահատում։ Մասնագիտացված անալիզների օգնությամբ՝ մկանային բիոպսիա, MRS և այլն, հաստատեք կասկածները։ Կատարվում է նաև հաշվարկված և մագնիսական ռեզոնանսային տոմոգրաֆիա և ԴՆԹ ախտորոշում՝ գենետոլոգների հետ խորհրդակցությամբ։

Բարդություններ

Միտոքոնդրիումային արատների վտանգը կախված է հիվանդության տեսակից: Օրինակ, երբ մկանային համակարգը վնասվում է, տեղի է ունենում ամբողջական կաթված և հաշմանդամություն, ներառյալ ինտելեկտուալ ռեգրեսիա:

Բուժում

Ինչ կարող ես դու անել

Ծնողների կողմից առաջին օգնությունը կախված է նրանից, թե կոնկրետ ինչ դրսեւորումներ ունի հիվանդության. Ամեն դեպքում, եթե առկա են նվազագույն կասկածներ և նորմայից շեղումներ, անհրաժեշտ է դիմել մասնագետի և պարզել, թե հիվանդության առկայության դեպքում ինչ անել:

Ինչ է անում բժիշկը

Անկախ հիվանդության տեսակից, այն կարելի է բուժել էներգիայի նյութափոխանակությունը նորմալացնող դեղամիջոցների կիրառմամբ։ Նաև երեխային նշանակվում է սիմպտոմատիկ և մասնագիտացված բուժում՝ որոշակի հիվանդության համար սահմանված կարգով։ Ֆիզիկական վարժությունները և ֆիզիոթերապևտիկ պրոցեդուրաները օգնում են ավելի արագ բուժել պաթոլոգիաները կամ նորմալացնել հիվանդի վիճակը:

Կանխարգելում

Միտոքոնդրիումային հիվանդությունները հնարավոր չէ կանխարգելել, քանի որ դրանք առաջանում են գենետիկ մակարդակում: Ռիսկերը որոշակիորեն նվազագույնի հասցնելու միակ միջոցը առողջ ապրելակերպ վարելն է՝ առանց վատ սովորությունների:

Հիմնաբառեր

ՆՈՐԱԾԻՆ ԵՐԵԽԱՆԵՐ / ՄԻՏՈՔՈՆԴՐԻԱԼ ՀԻՎԱՆԴՈՒԹՅՈՒՆ / MTDNA Թափոնների ՍԻՆԴՐՈՄԻ ՏԵՍԱԿ 13 / ԷՆՑԵՖԱԼՈՄԻՈՊԱՏԻԱ/ ԼԱԿՏԱՏԱՑԻԴՈԶ / ՆՈՐԱԾԻՆ ԴՐՍԵՎՈՒՄ/ ԳԵՆ FBXL4 / ՆՈՐԱԾԻՆՆԵՐ / ՄԻՏՈԽՈՆԴՐԻԱԼ ԽԱՆՈՒԹՈՒՄ / 13 ՏԵՍԱԿԻ ՄՏԴՆԹ-ի քայքայման համախտանիշ/ ԷՆՑԵՖԱԼՈՄԻՈՊԱՏԻԱ / ԿԱԹՆԹԹԹՈՒՆ / ՆԵՈՆԱՏԱԼ ԴՐՍԵՎՈՐՈՒՄ / FBXL4 ԳԵՆ

անոտացիա կլինիկական բժշկության վերաբերյալ գիտական ​​հոդված, գիտական ​​աշխատության հեղինակ - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Երեխայի կլինիկական դիտարկում վաղաժամ նորածնային դրսեւորումՌուսաստանում լաբորատոր հաստատված հազվագյուտ ժառանգական հիվանդություն՝ միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի քայքայման համախտանիշի (mtDNA) տիպի 13: FBXL4 գենի մուտացիաները առաջացնում են mtDNA-ի վերարտադրության խանգարումներ և միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի համալիրների ակտիվության նվազում, ինչը հանգեցնում է տարբեր օրգանների և համակարգերի, հիմնականում՝ մկանային համակարգի և ուղեղի ֆունկցիոնալ վիճակի խախտմանը: Նախածննդյան շրջանում երեխայի մոտ ախտորոշվել է աջ կողմում հիդրոնեֆրոզ, գլխուղեղի ենթապենդիմալ կիստաներ, պոլիհիդրամնիոսի ֆոնի վրա աղիների մասնակի խանգարում։ Վիճակը կտրուկ վատացել է կյանքի առաջին օրվա վերջում։ Կային սեպսիսի կլինիկական ախտանիշային համալիր, արտահայտված դեպրեսիայի համախտանիշ, մկանային հիպոթենզիա, դեփոխհատուցված մետաբոլիկ կաթնաթթու, արյան պլազմայում և մեզի մեջ միտոքոնդրիալ մարկերների կոնցենտրացիայի ավելացում, ինչպես նաև ուղեղի բազալ գանգլիաների փոփոխություններ: Դիֆերենցիալ ախտորոշումն իրականացվել է ժառանգական հիվանդություններով, որոնք ընթանում են ըստ կաթնաթթվային «սեպսիսի նման» ախտանիշային համալիրի տեսակի՝ ամինաթթուների, օրգանական թթուների նյութափոխանակության խանգարումների խումբ, ճարպաթթուների β-օքսիդացման արատներ, միտոքոնդրիալ հիվանդություններ: շնչառական շղթա, գլիկոգեն հիվանդություն. mtDNA-ի քայքայման համախտանիշ տիպ 13ունի անբարենպաստ կանխատեսում, սակայն ճշգրիտ ախտորոշումը չափազանց կարևոր է բժշկական գենետիկական խորհրդատվության համար և օգնում է կանխել ընտանիքում հիվանդ երեխայի վերածնունդը:

Առնչվող թեմաներ գիտական ​​աշխատություններ կլինիկական բժշկության մեջ, գիտական ​​աշխատության հեղինակ՝ Դեգտյարևա Ա.Վ., Ստեպանովա Է.Վ., Իտկիս Յու.Ս., Դորոֆեևա Է.Ի., Նարոգան Մ.Վ.

• Միտոքոնդրիալ դեզօքսիգուանոզին կինազի անբավարարություն

  2009 / Դեգտյարևա Աննա Վլադիմիրովնա, Զախարովա Եկատերինա Յուրիևնա, Ցիգանկովա Պոլինա Գեորգիևնա, Չեգլեցովա Ելենա Վլադիմիրովնա, Գոտյե Սերգեյ Վլադիմիրովիչ, Ցիրուլնիկովա Օլգա Մարտենովնա

• Ենթասուր նեկրոզային էնցեֆալոմիելիտ. Կլինիկական դիտարկումներ

  2016 / Onegin E.V., Berdovskaya A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Ենթասուր նեկրոզային էնցեֆալոմիոպաթիա

  2009 / Միխայլովա Սվետլանա Վիտալիևնա, Զախարովա Եկատերինա Յուրիևնա, Խարլամով Դմիտրի Ալեքսեևիչ, Իլյինա Ելենա Ստեպանովնա, Սուխորուկով Վլադիմիր Սերգեևիչ, Բալինա Ելենա Ալբերտովնա, Լուզին Անատոլի Վլադիմիրովիչ, Ցիգանկովա Պոլինա Գեորգիև

• Միտոքոնդրիալ էնցեֆալոմիոպաթիաների կլինիկական պոլիմորֆիզմ, որոնք առաջանում են գամմա պոլիմերազ գենի մուտացիաների հետևանքով

  2012 / Միխայլովա Սվետլանա Վիտալիևնա, Զախարովա Եկատերինա Յուրիևնա, Ցիգանկովա Պոլինա Գեորգիևնա, Աբրուկովա Աննա Վիկտորովնա, Պոլիտովա Եկատերինա Ալեքսեևնա, Բալաբանովա Վերա Անտոնիդովնա, Պեչատնիկովա Ն.Լ., Սավվին Ալեքսովիչ, Սավվին Ալեքսանդրի, Սավվին Ալեքսանդրիխ, Սավվին Ալեքսանդրիխ.

• Էպիլեպսիա մելասի սինդրոմում

  2009 / Մուխին Կ.Յու., Միրոնով Մ.Բ., Նիկիֆորովա Ն.Վ., Միխայլովա Ս.Վ., Չադաև Վ.Ա., Ալիխանով Ա.Ա., Ռիժկով Բ.Ն., Պետրուխին Ա.Ս.

• Ժառանգական միտոքոնդրիալ հիվանդությունների ժամանակ ֆերմենտների ցիտոքիմիական ակտիվության ուսումնասիրության ախտորոշիչ արժեքը

  2017 / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Շատ երկար շղթայական ճարպաթթուների ացիլ-կոէնզիմ-դեհիդրոգենազի անբավարարություն

  2014 / Դեգտյարևա Աննա Վլադիմիրովնա, Նիկիտինա Իրինա Վլադիմիրովնա, Օրլովսկայա Իրինա Վլադիմիրովնա, Զախարովա Եկատերինա Յուրիևնա, Բայդակովա Գալինա Վիկտորովնա, Իոնով Օլեգ Վադիմովիչ, Ամիրխանովա Ջեննետա Յունուսովնա, Լևադնայա Աննա Վիկտորովնա

• Միտոքոնդրիալ հիվանդությունները մանկական նյարդաբանական պրակտիկայում (կլինիկական դիտարկում)

  2014 / Պրիգունովա Տատյանա Միխայլովնա, Ռադաևա Տատյանա Միխայլովնա, Ստեփանովա Ելենա Յուրիևնա

• Կաթվածները միտոքոնդրիալ հիվանդությունների ժամանակ

  2012 / Պիզովա Ն.Վ.

• Էնցեֆալոմիոպաթիա ունեցող երեխայի մոտ միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի հազվագյուտ տարբերակներ

  2016 / Վորոնկովա Անաստասիա Սերգեևնա, Լիտվինովա Նատալյա Ալեքսանդրովնա, Նիկոլաևա Եկատերինա Ալեքսանդրովնա, Սուխորուկով Վլադիմիր Սերգեևիչ

Հոդվածում նշվում է Ռուսաստանում լաբորատորիայում հաստատված հազվագյուտ գենետիկ հիվանդության միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի քայքայման համախտանիշի վաղ նորածնային դրսևորման կլինիկական դեպք: FBXL4-ի մուտացիաները, որը կոդավորում է որբ միտոքոնդրիալ F-box սպիտակուցը, որը մասնակցում է միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի (mtDNA) պահպանմանը, որն ի վերջո հանգեցնում է mtDNA-ի վերարտադրության և միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի համալիրների ակտիվության նվազմանը: Դա կլինիկորեն ախտահարված հյուսվածքների, առավելապես մկանային համակարգի և ուղեղի աննորմալությունների պատճառ է: Մեր դեպքում նախածննդյան ախտորոշվել է աջ կողմում հիդրոնեֆրոզ, գլխուղեղի ենթեպենդիմալ կիստաներ, աղիների մասնակի անանցանելիություն՝ ուղեկցվող պոլիհիդրամնիոզով։ Երեխայի վիճակը ծնվելիս եղել է բավարար և կտրուկ վատացել է կյանքի առաջին օրվա վերջում: Կլինիկական դրսևորումը ներառում է սեպսիսի նման ախտանիշային բարդույթ, նորածնային դեպրեսիա, մկանային հիպոտոնիա, մշտական ​​դեկոմպենսացված կաթնաթթու, արյան պլազմայում և մեզի մեջ միտոքոնդրիալ մարկերների կոնցենտրացիայի ավելացում և ուղեղի բազալ գանգլիաների փոփոխություններ: Մագնիսական ռեզոնանսային տոմոգրաֆիայի (MRI) միջոցով ուղեղի պատկերումը ցույց է տվել գլոբալ ծավալի կորուստ, մասնավորապես ենթակեղևային և պերիփորոքային սպիտակ նյութի զգալի աննորմալ ազդանշանով երկկողմանի բազալ գանգլիաներում և ուղեղի ցողունում՝ կապված հետաձգված միելինացիայի հետ: Դիֆերենցիալ ախտորոշումն իրականացվել է ժառանգական հիվանդությունների հետ, որոնք առաջանում են որպես «սեպսիսի նման» ախտանիշային բարդույթ՝ ուղեկցվող կաթնաթթուների ուղեկցությամբ. գլիկոգենի կուտակման հիվանդություն. Ախտորոշումը հաստատվել է NGS-ով (Next Generation Sequencing) 62 միտոքոնդրիալ գեների հաջորդական վերլուծությունից հետո: Հաղորդագրված հիվանդությունն ունի անբարենպաստ կանխատեսում, սակայն ճշգրիտ ախտորոշումը շատ կարևոր է գենետիկական խորհրդատվության համար և օգնում է կանխել հիվանդ երեխայի վերստին ծնունդը ընտանիքում:

Գիտական ​​աշխատանքի տեքստը «Միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի սպառման համախտանիշով հիվանդի կլինիկական դիտարկում» թեմայով.

Միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի սպառման համախտանիշով հիվանդի կլինիկական դիտարկումը

Ա.Վ. Դեգտյարևա1,3, Է.Վ. Ստեփանովա1, Յու.Ս. Իտքիս2, Է.Ի. Դորոֆեևա1, Մ.Վ. Նարոգան1,3, Լ.Վ. Ուշակովա1, Ա.Ա. Պուչկովա1, Վ.Գ. Բիչենկո1, Պ.Գ. Ցիգանկովա2, Տ.Դ. Կրիլովա2, Ի.Օ. Բիչկով 2

1FGBU «Մանկաբարձության, գինեկոլոգիայի և պերինատոլոգիայի գիտական ​​կենտրոն ակադեմիկոս Վ.Ի. Կուլակով» Ռուսաստանի Դաշնության Առողջապահության նախարարության, Մոսկվա;

2FGBNU «Բժշկական գենետիկական հետազոտությունների կենտրոն», Մոսկվա;

3FGAOU HE Մոսկվայի առաջին պետական ​​բժշկական համալսարան: ՆՐԱՆՔ. Սեչենով, Ռուսաստանի Դաշնության Առողջապահության նախարարության, Մոսկվա, Ռուսաստան

Միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի սպառման կլինիկական դեպք

Ա.Վ. Դեգտյարևա1,3, Է.Վ. Ստեփանովա1, Յու.Ս. Itkis2, E.I. Դորոֆեևա1, Մ.Վ. Նարոգան 1,3,

Լ.Վ. Ուշակովա1, Ա.Ա. Պուչկովա1, Վ.Գ. Բիչենկո1, Պ.Գ. Ցիգանկովա2, Տ.Դ. Կրիլովա2, Ի.Օ. Բիչկով 2

1«Մանկաբարձության, գինեկոլոգիայի և պերինատոլոգիայի հետազոտական ​​կենտրոն» Ռուսաստանի Դաշնության Առողջապահության նախարարություն 2FSBI «Բժշկական գենետիկայի հետազոտական ​​կենտրոն»

3 Մոսկվայի առաջին պետական ​​բժշկական համալսարան I.M. Առողջապահության նախարարության Սեչենով

Հոդվածում ներկայացված է Ռուսաստանում լաբորատոր հաստատված հազվագյուտ ժառանգական հիվանդության՝ միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի քայքայման համախտանիշի (mtDNA) տիպի 13-ի վաղ նորածնային դրսևորմամբ երեխայի կլինիկական դիտարկումը։ FBXL4 գենի մուտացիաները առաջացնում են mtDNA-ի վերարտադրության խանգարումներ և միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի համալիրների ակտիվության նվազում, ինչը հանգեցնում է տարբեր օրգանների և համակարգերի, առաջին հերթին, մկանային համակարգի և ուղեղի ֆունկցիոնալ վիճակի խախտմանը: Նախածննդյան շրջանում երեխայի մոտ ախտորոշվել է աջ կողմում հիդրոնեֆրոզ, գլխուղեղի ենթապենդիմալ կիստաներ, պոլիհիդրամնիոսի ֆոնի վրա աղիների մասնակի խանգարում։ Վիճակը կտրուկ վատացել է կյանքի առաջին օրվա վերջում։ Եղել է սեպսիսի կլինիկական ախտանիշային համալիր, արտահայտված դեպրեսիայի համախտանիշ, մկանային հիպոթենզիա, դեփոխհատուցված մետաբոլիկ կաթնաթթվոզ, արյան պլազմայում և մեզի մեջ միտոքոնդրիալ մարկերների կոնցենտրացիայի ավելացում, ինչպես նաև բազալային գանգլիաների տարածքում փոփոխություններ: ուղեղի. Դիֆերենցիալ ախտորոշումն իրականացվել է ժառանգական հիվանդություններով, որոնք ընթանում են ըստ կաթնաթթվային «սեպսիսի նման» ախտանիշային համալիրի տեսակի՝ ամինաթթուների, օրգանական թթուների նյութափոխանակության խանգարումների խումբ, ճարպաթթուների պ-օքսիդացման արատներ, միտոքոնդրիալ շնչառական համակարգի հիվանդություններ: շղթա, գլիկոգեն հիվանդություն. 13-րդ տիպի mtDNA-ի սպառման համախտանիշն ունի անբարենպաստ կանխատեսում, սակայն ճշգրիտ ախտորոշումը չափազանց կարևոր է բժշկական գենետիկական խորհրդատվության համար և օգնում է կանխել հիվանդ երեխայի վերածնունդը ընտանիքում:

Հիմնաբառեր՝ նորածիններ, միտոքոնդրիալ հիվանդություն, տիպի 13 mtDNA-ի սպառման համախտանիշ, էնցեֆալոմիոպաթիա, կաթնաթթվոզ, նորածնային դրսևորում, FBXL4 գեն:

Մեջբերման համար՝ Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov Միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի սպառման համախտանիշով հիվանդի կլինիկական դիտարկումը. Ռոսվեստն պերինատոլ և մանկաբույժ 2017 թ. 62:(5):55-62. DOI՝ 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Համառոտ հոդվածում նշվում է Ռուսաստանում լաբորատորիայում հաստատված հազվագյուտ գենետիկ հիվանդության՝ միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի քայքայման համախտանիշի վաղ նորածնային դրսևորման կլինիկական դեպք: FBXL4-ի մուտացիաները, որը կոդավորում է որբ միտոքոնդրիալ F-box սպիտակուցը, որը մասնակցում է միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի (mtDNA) պահպանմանը, որն ի վերջո հանգեցնում է mtDNA-ի վերարտադրության և միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայի համալիրների ակտիվության նվազմանը: Դա կլինիկորեն ախտահարված հյուսվածքների, առավելապես մկանային համակարգի և ուղեղի անոմալիաների պատճառ է: Մեր դեպքում աջ կողմում հիդրոնեֆրոզ, գլխուղեղի ենթապենդիմալ կիստաներ, աղիների մասնակի խանգարում, ուղեկցվում է պոլիհիդրամնիոզով, ախտորոշվել են նախածննդյան շրջանում: Երեխայի վիճակը ժ. ծնունդը բավարար է եղել և կտրուկ վատացել է կյանքի առաջին օրվա վերջում: Կլինիկական դրսևորումը ներառում է սեպսիսի նման ախտանիշային բարդույթ, նորածնային դեպրեսիա, մկանային հիպոտոնիա, մշտական ​​դեկոմպենսացված կաթնաթթու, արյան պլազմայում և մեզի մեջ միտոքոնդրիալ մարկերների կոնցենտրացիայի ավելացում և ուղեղի բազալ գանգլիաների փոփոխություններ: Մագնիսական ռեզոնանսային տոմոգրաֆիայի (MRI) միջոցով ուղեղի պատկերումը ցույց է տվել գլոբալ ծավալի կորուստ, մասնավորապես ենթակեղևային և պերիփորոքային սպիտակ նյութի զգալի աննորմալ ազդանշանով երկկողմանի բազալ գանգլիաներում և ուղեղի ցողունում՝ կապված հետաձգված միելինացիայի հետ: Դիֆերենցիալ ախտորոշումն իրականացվել է ժառանգական հիվանդությունների հետ, որոնք առաջանում են որպես «սեպսիսի նման» ախտանիշային բարդույթ՝ ուղեկցվող կաթնաթթուների ուղեկցությամբ. գլիկոգենի կուտակման հիվանդություն. Ախտորոշումը հաստատվել է NGS-ով (Next Generation Sequencing) 62 միտոքոնդրիալ գեների հաջորդական վերլուծությունից հետո: Հաղորդագրված հիվանդությունն ունի անբարենպաստ կանխատեսում, սակայն ճշգրիտ ախտորոշումը շատ կարևոր է գենետիկական խորհրդատվության համար և օգնում է կանխել հիվանդ երեխայի վերստին ծնունդը ընտանիքում:

Բանալի բառեր՝ նորածիններ, միտոքոնդրիալ խանգարում, 13 տիպի mtDNA-ի սպառման համախտանիշ, էնցեֆալոմիոպաթիա, կաթնաթթվոզ, նորածնային դրսևորում, FBXL4 գեն:

Մեջբերման համար՝ Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov FBXL4-ի հետ կապված էնցեֆալոմիոպաթիկ միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի սպառման կլինիկական դեպք: Ros Vestn Perinatal i Pediatr 2017; 62:(5): 55-62 (ռուսերեն). DOI՝ 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Միտոքոնդրիաները բարդ օրգանելներ են, որոնք առանցքային դեր են խաղում բջիջների հոմեոստազում: Նրանք հանդիսանում են ներբջջային էներգիայի սինթեզի հիմնական աղբյուրը ATP մոլեկուլների տեսքով, սերտորեն ներգրավված են կալցիումի և ազատ ռադիկալների նյութափոխանակության գործընթացներում, ինչպես նաև մասնակցում են ապոպտոզի: Հյուսվածքներն ու օրգանները, հատկապես այս գործառույթներից կախված, առաջինն են, որ տուժում են միտոքոնդրիալ հիվանդություններով. սա ամենից շատ ազդում է մկանային հյուսվածքի, նյարդային և էնդոկրին համակարգերի վրա: Միտոքոնդրիալ հիվանդությունների մեծ մասը առաջադեմ բնույթ ունի, ինչը հանգեցնում է հաշմանդամության և վաղաժամ մահվան: Այս հիվանդությունները դասակարգվում են որպես հազվադեպ՝ 1-1,5 տարածվածությամբ՝ 5000-10000 նորածին։ Միտոքոնդրիալ հիվանդությունները կարող են զարգանալ ցանկացած տարիքում: Դեպքերի մոտ 30%-ը դրսևորվում է նորածնային շրջանում։

Ըստ գենետիկ դասակարգման՝ միտոքոնդրիալ հիվանդությունները բաժանվում են հետևյալ խմբերի. 2) հիվանդություններ, որոնք առաջանում են միայնակ խոշոր mtDNA-ի վերադասավորումներով՝ Kearns-Sayre, Pearson syndromes. 3) կառուցվածքային սպիտակուցների միջուկային գեների մուտացիաների հետ կապված հիվանդություններ

Նամակագրության հասցե՝ Դեգտյարևա Աննա Վլադիմիրովնա - բժշկական գիտությունների դոկտոր, ղեկավար։ ակադեմիկոս Վ.Ի.-ի անվան մանկաբարձության, գինեկոլոգիայի և պերինատոլոգիայի գիտական ​​կենտրոնի նեոնատոլոգիայի և մանկաբուժության բաժանմունքի կլինիկական աշխատանքում: Կուլակովա, պրոֆ. Մոսկվայի առաջին պետական ​​բժշկական համալսարանի նեոնատոլոգիայի ամբիոնի Ի.Մ. Սեչենովա, ORCID 0000-0003-0822-751X Ստեփանովա Եկատերինա Վլադիմիրովնա - Մանկաբարձության, գինեկոլոգիայի և պերինատոլոգիայի գիտական ​​կենտրոնի օրդինատոր ակադեմիկոս Վ.Ի. Կուլակովա Դորոֆեևա Ելենա Իգորևնա - բժշկական գիտությունների թեկնածու, պետ. ակադեմիկոս Վ.Ի.-ի անվան մանկաբարձության, գինեկոլոգիայի և պերինատոլոգիայի գիտական ​​կենտրոնի նեոնատոլոգիայի և մանկաբուժության բաժանմունքի նորածնային վիրաբուժության բաժանմունքի կլինիկական աշխատանքի վերաբերյալ: Կուլակովա

Նարոգան Մարինա Վիկտորովնա - բժշկական գիտությունների դոկտոր, առաջատար պրոֆեսոր գիտական համագործակցող Նորածինների և վաղաժամ նորածինների պաթոլոգիայի բաժանմունք, ակադեմիկոս Վ.Ի. Կուլակովա, պրոֆ. Մոսկվայի առաջին պետական ​​բժշկական համալսարանի նեոնատոլոգիայի ամբիոնի Ի.Մ. Սեչենովա Լյուբով Վիտալիևնա Ուշակովա - Բժշկական գիտությունների թեկնածու, ակադեմիկոս Վ. Կուլակովա

Պուչկովա Աննա Ալեքսանդրովնա - բ.գ.թ., պետ. ակադեմիկոս Վ.Ի.-ի անվան մանկաբարձության, գինեկոլոգիայի և պերինատոլոգիայի գիտական ​​կենտրոնի նեոնատոլոգիայի և մանկաբուժության բաժանմունքի կլինիկական աշխատանքի վերաբերյալ: Կուլակովա

Բիչենկո Վլադիմիր Գենադիևիչ - բժշկական գիտությունների թեկնածու, պետ. Ակադեմիկոս Վ.Ի.-ի անվան մանկաբարձության, գինեկոլոգիայի և պերինատոլոգիայի գիտական ​​կենտրոնի ճառագայթային ախտորոշման բաժանմունքը: Կուլակովա 117997 Մոսկվա, փ. Ակադեմիկոս Օպարին, 4

Իտկիս Յուլիա Սերգեևնա - Բժշկական գենետիկական հետազոտությունների կենտրոնի գիտաշխատող

Կրիլովա Տատյանա Դմիտրիևնա - Բժշկական գենետիկական հետազոտական ​​կենտրոնի լաբորատոր գենետիկ

Բիչկով Իգոր Օլեգովիչ - Բժշկական գենետիկական հետազոտական ​​կենտրոնի ասպիրանտ 115478 Մոսկվա, փող. Մոսկվորեչե, 1

միտոքոնդրիաների շնչառական շղթա, - Լիի համախտանիշ, մանկական էնցեֆալոմիոպաթիա, որը ժառանգվում է աուտոսոմային ռեցեսիվ կամ X-կապակցված; 4) հիվանդություններ, որոնք կապված են կրող սպիտակուցների միջուկային գեների մուտացիաների և միտոքոնդրիալ շնչառական շղթայական բարդույթների հավաքողների հետ՝ Լիի համախտանիշ, մանկական էնցեֆալոմիոպաթիաներ՝ ժառանգված աուտոսոմային ռեցեսիվ կամ X-կապակցված. 5) հիվանդություններ, որոնք կապված են mtDNA բիոգենեզի համար պատասխանատու միջուկային գեների մուտացիաների հետ՝ mtDNA-ի քայքայման համախտանիշներ՝ աուտոսոմային ռեցեսիվ ժառանգականությամբ:

Միտոքոնդրիալ հիվանդությունների կենսաքիմիական մարկերներից է արյան մեջ լակտատի բարձր մակարդակը։ Այս պաթոլոգիայի կասկածանքով հետազոտությունների առաջին շարքի համալիրը ներառում է արյան և մեզի մեջ ամինաթթուների, ացիլկարնիտինների և օրգանական թթուների պարունակության որոշումը։ Վերջերս ցուցադրվել է արյան պլազմայում ֆիբրոբլաստների աճի գործոն-21-ի (FGF-21) և աճի տարբերակման գործոնի (GDF-15) կոնցենտրացիան որոշելու բարձր տեղեկատվական պարունակությունը, սակայն այդ կենսամարկերների արդյունավետությունը որոշ խմբերի ախտորոշման համար: Միտոքոնդրիալ հիվանդությունները դեռ ուսումնասիրվում են գիտնականների տարբեր խմբերի կողմից: Միտոքոնդրիալ հիվանդության վերջնական ախտորոշումը հաստատվում է մոլեկուլային գենետիկական վերլուծության արդյունքների հիման վրա։

Ներկայումս միտոքոնդրիալ հիվանդությունների բուժման արդյունավետ միջոցներ չկան: Սիմպտոմատիկ թերապիան հիմնված է մետաբոլիկ դեղամիջոցների օգտագործման վրա, ինչպիսիք են կոֆերմենտը Q10, կրեատին մոնոհիդրատը, ռիբոֆլավինը, իդեբենոնը, կարնիտինը, թիամինը, դիքլորացետատը և այլն: Հատուկ ուշադրություն պետք է դարձնել նաև երեխայի սննդակարգին. Խորհուրդ է տրվում անցում կատարել ցածր սպիտակուցային դիետայի, որը պարունակում է մեծ քանակությամբ ճարպեր: Վալպրոյաթթվի պատրաստուկների և բարբիթուրատների օգտագործումը հակացուցված է։

mtDNA-ի քայքայման սինդրոմները հիվանդությունների կլինիկական և գենետիկորեն տարասեռ խումբ են, որոնք ժառանգվում են աուտոսոմային ռեցեսիվ ձևով և առաջանում են գեների մուտացիաներով, որոնք պահպանում են mtDNA բիոգենեզը և ամբողջականությունը: Նման խանգարումների դեպքում ախտահարված հյուսվածքներում նկատվում է mtDNA-ի կրկնօրինակների քանակի նվազում՝ առանց դրա կառուցվածքային վնասի։ Կլինիկական առումով առանձնանում են հիվանդությունների երեք ձևեր, որոնք կապված են mtDNA-ի պատճենների քանակի նվազման հետ՝ էնցեֆալոմիոպաթիկ, միոպաթիկ և հեպատոցերեբրալ: Հայտնի է 20 գեն, որոնց մուտացիաները հանգեցնում են mtDNA-ի վատնման սինդրոմների՝ ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, SURMAG1, SURMAG2, RNASEH1, SURMAG1, SURMAG2, RNASEH1, SURMAG1, SURMAG2, S. TFAM, TK2, TYMP: Ռուսաստանի Դաշնությունում Բժշկական գենետիկական հետազոտությունների կենտրոնի ժառանգական մետաբոլիկ հիվանդությունների լաբորատորիայում 36 հիվանդի մոտ ախտորոշվել է.

mtDNA-ի քայքայման սինդրոմներ՝ POLG և TWINKLE գեների մուտացիաներով (էնցեֆալոմիոպաթիկ և լյարդուղեղային ձևեր), DGUOK և MPV17 (լյարդուղեղային ձև), որոնք կազմում էին միտոքոնդրիալ հիվանդությունների բոլոր վաղ ձևերի զգալի մասը:

mtDNA-ի սպառման 13-րդ սինդրոմը (MIM http://omim.org/entry/615471 615471) պայմանավորված է FBXL4 գենի մուտացիաներով, որը գտնվում է 6q16.1-q16.27 տեղանքում: Այս խանգարումն առաջին անգամ նկարագրվել է 2013 թվականին P.E. Bonnen-ը և X. Gai-ն ինքնուրույն։ Ներկայումս աշխարհում հայտնի է 26 կլինիկական դիտարկում։ FBXL4 գենը կոդավորում է սպիտակուցը (F-box և լեյցինով հարուստ կրկնվող 4 սպիտակուց), որը ուբիկվիտին սպիտակուցի լիգազի համալիրի ենթամիավորներից մեկն է, որը կարևոր դեր է խաղում բջջի արատավոր սպիտակուցների, այդ թվում՝ միտոքոնդրիայի ոչնչացման գործում: Այս սպիտակուցի ճշգրիտ գործառույթը անհայտ է, բայց բջջային մշակույթներում ցույց է տրվել, որ ATP-ի սինթեզը կրճատվում է վնասված միտոքոնդրիում և mtDNA-ի վերարտադրությունը խաթարվում է, ինչը, ի վերջո, հանգեցնում է հյուսվածքներում դրա կրկնօրինակների նվազմանը և միտոքոնդրիումային շնչառական շղթայի խախտմանը:

Շատ դեպքերում 13-րդ տիպի mtDNA-ի քայքայման համախտանիշը դրսևորվում է վաղ նորածնային շրջանում, այնուամենայնիվ, նկարագրված են ավելի ուշ դրսևորումների դիտարկումներ մինչև 24 ամսական: Հիվանդությունը բնութագրվում է էնցեֆալոպաթիայով, հիպոթենզիայով, կաթնաթթվով, զարգացման ծանր ուշացումով և գլխուղեղի մագնիսական ռեզոնանսային տոմոգրաֆիայի (MRI) բազային գանգլիաների փոփոխություններով: Ըստ M. Huemer et al. , FBXL4 գենի մուտացիաներով հիվանդների մոտ նշվում են այնպիսի ֆենոտիպային առանձնահատկություններ, ինչպիսիք են նեղ և երկար դեմքը, դուրս ցցված ճակատը, հաստ հոնքերը, նեղ palpebral ճեղքերը, քթի լայն կամուրջը և թամբի քիթը:

Կանխատեսումը ծայրաստիճան անբարենպաստ է, երեխաների մեծ մասը մահանում է կյանքի առաջին 4 տարիներին։ Հիվանդության ախտորոշման հաստատումը մեծ նշանակություն ունի բժշկական գենետիկական խորհրդատվության և հնարավոր նախածննդյան ախտորոշման համար։

Այս հրապարակման նպատակն է տրամադրել FBXL4 գենի մուտացիաների հետևանքով առաջացած միտոքոնդրիալ հիվանդության առաջին ռուսական դեպքի կլինիկական նկարագրությունը և որոշել վաղ մանկության մեջ mtDNA-ի սպառման համախտանիշի ախտորոշման հիմնական չափանիշները:

Հիվանդի և հետազոտության մեթոդներ

Աղջիկը ծնվել է և գտնվում էր Մանկաբարձության, գինեկոլոգիայի և պերինատոլոգիայի անվան գիտական ​​կենտրոնում դինամիկ հսկողության տակ։ ՄԵՋ ԵՎ. Կուլակովը։ Կատարվել է կլինիկական, լաբորատոր և գործիքային համալիր հետազոտություն։ Որոշ կենսաքիմիական և մոլեկուլային գենետիկական ուսումնասիրություններ են կատարվել ժառանգականության լաբորատորիայում

Բժշկական գենետիկական գիտահետազոտական ​​կենտրոնի նյութափոխանակության հիվանդություններ. Օրգանական թթուները մեզի մեջ վերլուծվել են գազային քրոմատոգրաֆիայի միջոցով՝ զանգվածային սպեկտրոմետրիկ հայտնաբերմամբ՝ որպես տրիմեթիլսիլիլ եթերներ: Նմուշի պատրաստումն իրականացվել է Մ.Լեֆևերի առաջարկած մեթոդի համաձայն: Վերլուծությունը կատարվել է 7890A/5975C գործիքի վրա (Agilent Technologies, ԱՄՆ) HP-5MS սյունակով (30 մ*0.25 մմ*4 մկմ): Ստացված արդյունքները հաշվարկվել են ներքին ստանդարտ մեթոդով: FGF-21 և GDF-15 միտոքոնդրիալ մարկերների կոնցենտրացիան արյան պլազմայում չափվել է Biovendor-ի (Չեխիա) ֆերմենտային իմունային հետազոտության մեթոդի հիման վրա փաթեթների միջոցով:

ԴՆԹ-ն մեկուսացվել է ամբողջական արյունից՝ օգտագործելով Isogene փաթեթները (Ռուսաստան)՝ ըստ արտադրողի արձանագրության: 62 միջուկային միտոքոնդրիալ գեների հաջորդականացումն իրականացվել է՝ օգտագործելով NGS (Next Generation Sequencing) մեթոդը Ion Torrent PGM™ համակարգի հաջորդ սերնդի հաջորդականացման գործիքի վրա (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific): ԴՆԹ-ի նմուշների նմուշի պատրաստումն իրականացվել է Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 ռեագենտների հավաքածուով (պրայմերային լողավազանի ձևավորում՝ օգտագործելով Ampliseq տեխնոլոգիան)՝ ըստ արտադրողի արձանագրության: Հերթական բեկորների համահարթեցման պատկերացումը մարդկային գենոմի հղման հաջորդականությանը Human.hg19 իրականացվել է IGV ծրագրի միջոցով: Հայտնաբերված փոփոխությունները ծանոթագրվել են ANNOVAR ծրագրի միջոցով: Նախկինում չնկարագրված մուտացիաների կանխատեսող ֆունկցիոնալ նշանակությունը գնահատվել է տարբեր բաց կոդով ծրագրերի միջոցով (PolyPhen2, Mutation taster, SIFT): Հայտնաբերված տարբերակները զտվել են ըստ պոպուլյացիաների առաջացման հաճախականության՝ համաձայն ExAc, 1000 գենոմների և այլնի բաց տվյալների բազաներում ներկայացված տվյալների: Նուկլեոտիդային փոխարինումները, բացառությամբ հղման հաջորդականության, վերլուծվել են մուտացիաների և պոլիմորֆիզմների տվյալների բազաներում (HGMD, Ensemble, dbSNP): . FBXL4 գենում հայտնաբերված մուտացիաները ստուգվել են ուղղակի ավտոմատ հաջորդականությամբ ABI3500 գենետիկական անալիզատորի վրա (Thermo Fisher Scientific)՝ օգտագործելով BigDye Terminator v.1.1 (Thermo Fisher Scientific): Պոլիմերազային շղթայական ռեակցիայի (PCR) համար օգտագործվել են հատուկ օլիգոնուկլեոտիդային պրայմերներ (հաջորդականությունը հասանելի է ըստ պահանջի): Տվյալների հավասարեցումը և համեմատումը կատարվել է NM_012160 սղագրության համաձայն:

Կլինիկական դիտարկում

Երեխան ծնվել է ծննդաբերության ժամանակաշրջանում ծանր մանկաբարձ-գինեկոլոգիական և վարակիչ պատմություն ունեցող սոմատիկ առողջ կնոջ մոտ: Ամուսնությունը կապ չունի: Ընտանիքն ունի մեկ առողջ երեխա։ Հղիությունն ընթացել է առաջին եռամսյակում սալպինգո-օոֆորիտի սրմամբ, մինչև 38°C ջերմաստիճանի բարձրացմամբ պուլպիտով և ավարտվել ինքնաբուխ ծննդաբերությամբ։

Երեխան ծնվել է 2555 գ մարմնի քաշով, 49 սմ երկարությամբ, ապգարի գնահատականը՝ 8/9 միավոր։ Նախածննդյան շրջանում ախտորոշվել է աջ կողմի հիդրոնեֆրոզ, գլխուղեղի ենթապենդիմալ կիստաներ, պոլիհիդրամնիոսի ֆոնի վրա աղիների մասնակի խանգարում։ Կյանքի առաջին ժամերն ունեցել են «հարաբերական բարեկեցության շրջանի» բնույթ, սակայն, հաշվի առնելով նախածննդյան պաթոլոգիան, երեխան տեղափոխվել է վիրաբուժության, վերակենդանացման և նորածնային ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունք՝ հետազոտման։

Կյանքի առաջին օրվա վերջում վիճակը կտրուկ վատացել է, նկատվել է արտահայտված դեպրեսիայի համախտանիշ, մկանային հիպոթենզիա, հեմոդինամիկ վատթարացում, շնչառական խանգարումներ, որոնք պահանջում են թոքերի արհեստական ​​օդափոխություն։ Ըստ արյան թթու-բազային վիճակի և գազային բաղադրության՝ նշվել է դեկոմպենսացված մետաբոլիկ կաթնաթթվացում (pH 7,12; pCO2 12,6 մմ Hg; pO2 71,9 մմ Hg; BE -24,2 մմոլ/լ; լակտատ՝ 19,0 մմոլ/լ): Անամնեզի տվյալների հիման վրա հնարավոր չի եղել բացառել վարակիչ պրոցեսի առկայությունը, և երեխային նշանակվել է հակաբակտերիալ և իմունոմոդուլացնող թերապիա։ Արյան կլինիկական վերլուծության ժամանակ նշվել է լեյկոցիտոզ՝ բանաձևի ձախ կողմում տեղաշարժով, հեմոգլոբինի պարունակության նվազում, թրոմբոցիտների մակարդակը եղել է նորմատիվ արժեքների սահմաններում (Աղյուսակ 1):

Միաժամանակ, համակարգային բորբոքային պատասխանի մարկերները (C-ռեակտիվ սպիտակուց և պրոկալցիտոնին) եղել են բացասական (համապատասխանաբար 0,24 մգ/լ և 10 նգ/մլ), հետազոտության ընթացքում վարակի օջախներ չեն հայտնաբերվել։ Բնածին թոքաբորբը բացառելու նպատակով կատարվել է ռենտգեն հետազոտություն, որի արդյունքներով կոնկրետ փոփոխություններ չեն հայտնաբերվել։ Գոտկատեղի պունկցիայի արդյունքներով մենինգիտը բացառվել է։ Մեզի կլինիկական անալիզը նույնպես չի պարզել

Աղյուսակ 1. Հիվանդի կլինիկական արյան ստուգման պարամետրերը

բորբոքային փոփոխություններ. Բացի այդ, ստացվել են արյան և մեզի մանրէաբանական կուլտուրաների, կեղևից քերծվածքների և TORCH վարակի շճաբանական հետազոտությունների բացասական արդյունքներ:

Նյարդաբանական կարգավիճակում կար ծանր դեպրեսիայի սինդրոմ, բացակայում էին մենինգիալ ախտանիշները, կար ոչ մշտական ​​դիվերգենտ ստրաբիզմ, ծանր ցրված մկանային հիպոթենզիա։ Թերապիան ներառում էր մետաբոլիկ դեղամիջոց նատրիումի մեգլումինատ սուկցինատ (Ռեմբերին) և ացետիլխոլինի և ֆոսֆատիդիլքոլինի սինթեզի խթանիչ՝ քոլին ալֆոսցերատ (Չոլիտիլին): Ընթացիկ հետսինդրոմային բուժման ֆոնին դրական միտում է նկատվել՝ կյանքի 8-րդ օրը երեխան հեռացվել է շնչառական թերապիայից։ Արյան կլինիկական թեստի արդյունքների համաձայն, բորբոքային փոփոխությունները դադարեցվել են, բորբոքային մարկերները C- ռեակտիվ սպիտակուցը և պրոկալցիտոնինը մնացել են նորմալ սահմաններում: Այնուամենայնիվ, երեխայի մոտ պահպանվել են ծանր մկանային հիպոթենզիայի, կենտրոնական նյարդային համակարգի դեպրեսիայի համախտանիշի և կաթնաթթվային (9,5 մմոլ/լ) նշաններ: Կարևոր է նշել, որ լակտատի մակարդակը երբեք չի իջել մինչև նորմալ արժեքներ և եղել է ալիքավոր հիվանդանոցում գտնվելու ողջ ընթացքում (նկ. 1):

Սեպսիսի կլինիկական նշանների անհամապատասխանությունը ծանր դեկոմպենսացված կաթնաթթվով, համակարգային բորբոքային պատասխանի բացասական մարկերների և բուժմանն արձագանքելու միջև եղել է նյութափոխանակության խանգարման կասկածի պատճառ: Դիֆերենցիալ ախտորոշման շրջանակը ներառում էր հիվանդություններ, որոնք առաջանում են նորածնային շրջանում՝ ըստ կաթնաթթվային «սեպսիսի նման» ախտանիշային համալիրի տեսակի՝ ամինաթթուների, օրգանական թթուների նյութափոխանակության խանգարումների խումբ, ճարպաթթուների պ-օքսիդացման, շնչառական խանգարումներ: հիվանդություններ

Պարամետրեր Կյանքի 2-րդ օր Հղման արժեքներ (Կյանքի 1-7-րդ օր) Կյանքի 8-րդ օր Հղման արժեքներ (> կյանքի 7 օր)

էրիթրոցիտներ, -1012/լ 4.03 5.5-7.0 4.42 4.5-5.5

հեմոգլոբին, գ/լ 137 160-190 136 180-240

Հեմատոկրիտ 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Թրոմբոցիտներ, -199/լ 236 218-419 213 218-419

Լեյկոցիտներ, -109/լ 49.11 5.0-30.0 11.72 8.5-14.0

Նեյտրոֆիլներ, -109/լ 27.514 6-20 4.342 1.5 - 7.0

Նեյտրոֆիլների ինդեքսը 0,44< 0,25 0,16 < 0,25

Դանակ, % 16 5-12 6 1-5

Հատված, % 56 50-70 47 35-55

Էոզինոֆիլներ, % 0 1-4 3 1-4

Մոնոցիտներ, % 9 4-10 18 6-14

Լիմֆոցիտներ, % 10 16-32 32 30-50

միտոքոնդրիալ շղթայի և գլիկոգենի տիպի I հիվանդություն (Գիրկեի հիվանդություն): Երեխային թեստավորել են կերակրման միջոցով՝ հիմնվելով արյան մեջ գլյուկոզայի և լակտատի կոնցենտրացիայի որոշման վրա՝ սոված դադարից և կերակրվելուց 20-30 րոպե հետո։ Այս հետազոտության արդյունքների համաձայն՝ արյան ծոմ պահելու գլյուկոզայի մակարդակը նվազեց, իսկ լակտատի մակարդակը բարձրացավ, կերակրվելուց հետո նշվեց գլյուկոզայի մակարդակի բարձրացում և լակտատեմիայի ընդգծված աճ (Աղյուսակ 2):

Առաջին գծի հետազոտական ​​խումբը ներառում էր թեստեր, որոնք որոշում էին արյան մեջ ամինաթթուների և ացիլկարնիտինների սպեկտրը և մեզի օրգանական թթուները, ինչպես նաև պլազմային միտոքոնդրիալ բիոմարկերներ FGF-21 և GDF-15: Արյան մեջ հայտնաբերվել է ալանինի, լեյցինի և օրնիտինի ավելացված պարունակություն (Աղյուսակ 3): Արյան մեջ ացիլկարնիտինների սպեկտրը գտնվում էր նորմալ սահմաններում, ինչը թույլ տվեց հիվանդությունները բացառել ճարպաթթուների ß-օքսիդացման թերությունների խմբից: Մեզի անալիզը հայտնաբերել է լակտատի, ֆումարաթթվի, 3-հիդրօքսիբուտիրատի, պիրուվատի, սուկցինատի և 4-հիդրօքսիֆենիլպիրվատի մակարդակների բարձրացում (տես Աղյուսակ 3): Այս փոփոխությունները կարող են ցույց տալ միտոքոնդրիալ

Աղյուսակ 2. Սնուցմամբ նմուշի արդյունքները

Բրինձ. 1. Արյան լակտատի կոնցենտրացիայի դինամիկան (մմոլ/լ): Նկ. 1. Արյան լակտատի կոնցենտրացիայի դինամիկան:

նոմի խախտում և ֆումարաթթու:

Կատարվել է FH գենի նուկլեոտիդային հաջորդականության մոլեկուլային գենետիկական ուսումնասիրություն, որի մուտացիաները առաջացնում են ֆումարաթթուների զարգացում։ Նորմայից շեղումներ չեն հայտնաբերվել։

Միտոքոնդրիալ մարկերի FGF-21 և GDF-15 կոնցենտրացիան արյան պլազմայում ավելացել է և կազմել համապատասխանաբար 720 պգ/մլ (նորմալ 0-330 պգ/մլ) և 15715 պգ/մլ (նորմալ՝ 0-2000 պգ/մլ):

Կյանքի 8-օրյա հասակում երեխան ենթարկվել է գլխուղեղի ՄՌՏ, որի արդյունքներով հայտնաբերվել է ենթակեղևային միջուկների սիմետրիկ ախտահարում` կիստիկական փոփոխությունների տեսքով, որը բարձր է.

Պարամետր Ուտելուց առաջ 20-30 րոպե ուտելուց հետո

BE, մմոլ/լ - 6,2 - 7,7

Գլյուկոզա, մմոլ/լ 2.1 2.7

Լակտատ, մմոլ/լ 5.8 9.2

p CO2, mmHg 33,4 29,2

Աղյուսակ 3. Արյան մեջ հիվանդի ամինաթթուների և մեզի մեջ օրգանական թթուների մակարդակը

Պարամետր Նորմալի ստորին սահմանը Նորմալի վերին սահմանը Արժեքը հիվանդի մոտ

Ամինաթթուներ արյան մեջ, նմոլ/լ

Ալանին 85 750 1139.327

Լեյցին 35 300 405.533

Օրնիտին 29 400 409.205

Օրգանական թթուներ մեզի մեջ, մոլ կրեատինինի մեկ մոլի վրա

Լակտատ 0,00 25,00 82,9

Ֆումարաթթու 0,00 2,00 274,2

3-հիդրօքսիբուտիրատ 0,00 3,00 18,2

Պիրուվատ 0.00 12.00 13.7

Սուկցինատ 0,50 16,00 103,4

4-հիդրօքսիֆենիլպիրվատ 0,00 2,00 39,5

միտոքոնդրիալ հիվանդությունների պաթոգնոմոնիկ նշան. Բացահայտվել են նաև ուղեղի կողային փորոքներում արյունահոսության հետևանքները (նկ. 2):

Հաշվի առնելով կլինիկական և լաբորատոր ախտանիշային համալիրը, կասկածվում էր մանկական էնցեֆալոմիոպաթիաների խմբից միտոքոնդրիալ հիվանդություն: Նպատակային հաջորդականության միջոցով երեխային վերլուծել են միջուկային 62 գեների կոդավորման հաջորդականությունը, որոնց մուտացիաները հանգեցնում են միտոքոնդրիալ պաթոլոգիայի զարգացմանը: FBXL4 գենում հայտնաբերվել են երկու բարդ հետերոզիգոտ մուտացիաներ c.A1694G:p: D565G (էկզոն 8-ում) և c.627_633del:p.V209fs (էկզոն 4-ում): Մուտացիա c.A1694G:p.D565G

Բրինձ. 2. Կյանքի 8-օրյա երեխայի ուղեղի ՄՌՏ. A - T2 կշռված պատկեր առանցքային հարթությունում: Սպիտակ սլաքները ցույց են տալիս կիստաներ կողային փորոքների ուրվագծերի երկայնքով, որոնք միտոքոնդրիալ հիվանդությունների բնորոշ նշան են: Կարմիր սլաքները, որոնք տեղակայված են խիստ պահպանված տարածաշրջանում, ցույց են տալիս հեմոգլոբինի կենսաքայքայման արտադրանքը փորոքային LRR (Leucine-Rich Repeat) տիրույթի և համակարգի լույսում (ներփորոքային արյունահոսության հետևանքները):

B - տոմոգրաֆիան արվել է Flair ռեժիմով առանցքային հարթությունում: Սպիտակ սլաքները ցույց են տալիս կիստաներ պարավենտրիկուլյար հատվածներում և ենթակեղևային միջուկների պրոյեկցիայում, ինչը բնորոշ է միտոքոնդրիալ հիվանդություններին։ Նկ. 2. Երեխայի ուղեղի ՄՌՏ կյանքի 8-օրյա հասակում A - T2 կշռված պատկեր առանցքային հարթությունում Սպիտակ սլաքները ցույց են տալիս կիստաներ կողային փորոքների ուրվագծի երկայնքով, որոնք բնորոշ են միտոքոնդրիումային հիվանդություններին: Կարմիր սլաքները ցույց են տալիս հեմոգլոբինի կենսաքայքայման արգասիքները փորոքային համակարգի լույսում (ներփորոքային արյունահոսության հետևանքները) B - տոմոգրաֆիան կատարվում է սռնի հարթությունում Ֆլեյրում: Սպիտակ սլաքները ցույց են տալիս կիստաները պարավենտրիկուլային շրջաններում և ենթակեղևային միջուկների պրոյեկցիայում. որը բնորոշ է միտոքոնդրիումային հիվանդություններին.

նախկինում նկարագրված գրականության մեջ: Երկրորդ մուտացիան առաջին անգամ է հայտնաբերվել մեր հիվանդի մոտ, և դրա ախտածինությունը կասկածի տակ չի դրվում, քանի որ այն հանգեցնում է ընթերցման շրջանակի տեղաշարժի և վաղաժամ կանգառի կոդոնի ձևավորման:

42 օրականում երեխան միջին ծանրության վիճակով դուրս է գրվել տուն։ Հետագայում նկատվել են կենտրոնական նյարդային համակարգի դեպրեսիայի նշաններ, ծանր մկանային հիպոթենզիա, պտոզի հակում, դեկոմպենսացված մետաբոլիկ կաթնաթթու, հոգեմետորական հետամնացություն, դիսֆագիա, միապաղաղ հարթ քաշի կոր, հաճախակի կրկնվող շնչառական վարակներ, որոնք հետագայում հանգեցրել են հիվանդության զարգացմանը: բազմակի օրգանների անբավարարություն և մահ, կյանքի 11 ամսականում.

Քննարկում

Մեր դիտարկման ժամանակ նախածննդյան շրջանում ախտորոշվել է աջ կողմի հիդրոնեֆրոզ, գլխուղեղի ենթեպենդիմալ կիստաներ և աղիների մասնակի խանգարում պոլիհիդրամնիոսի ֆոնի վրա։ Այս պատկերը նախածննդյան ուլտրաձայնային ախտորոշման ժամանակ նկարագրված է FBXL4 գենի մուտացիաների համար: Մոտավորապես 10% դեպքերում պոլիհիդրամնիոզը տեղի է ունենում բնածին հիվանդությունների, այդ թվում՝ ժառանգական նյութափոխանակության հիվանդությունների ֆոնի վրա։ Մ.Վան Ռիժի և այլոց դիտարկման մեջ։ հիվանդի մոտ ախտորոշվել է նաև ծանր պոլիհիդրամնիոզ պտղի զարգացման 30-րդ շաբաթում, և հայտնաբերվել է ուղեղի կառուցվածքի օրգանական ախտահարում՝ ուղեղիկային հիպոպլազիայի, ենթապենդիմալ կիստաների և ուղեղային մագնա ցիստեռնի ընդլայնման տեսքով: Ուղեղի ենթապենդիմալ կիստաների նախածննդյան հայտնաբերումը նույնպես արձանագրվել է T. Baroy et al. . Միտոքոնդրիալ հիվանդությունների դեպքում նկարագրվել են նաև հիդրոնեֆրոզի նախածննդյան ախտորոշման դեպքեր։

Երեխայի վիճակը կտրուկ վատացել է կյանքի 1-ին օրվա վերջում՝ «թեթև շրջանի» ժամանակաշրջանից հետո, նկատվել են դեպրեսիայի արտահայտված համախտանիշ, մկանային հիպոթենզիա, շնչառական խանգարումներ (թոքերի արհեստական ​​օդափոխություն պահանջող), հեմոդինամիկայի վատթարացում, նյութափոխանակության դեկոմպենսացիա։ կաթնաթթվային. ՄտԴՆԹ-ի կորստի համախտանիշի նորածնային դրսևորումը դեպքերի ավելի քան 80%-ում նկարագրվում է որպես արտահայտված դեպրեսիայի, մկանային հիպոթոնիայի, էնցեֆալոպաթիայի, դիսֆագիայի՝ ռեգուրգիտացիայի դրվագներով՝ լակտատի բարձր մակարդակի և մետաբոլիկ acidosis-ի հետ համատեղ, որը տեղի է ունենում դաշտանից հետո: «թեթև շրջանի». Պաթոգենետիկորեն, լակտատի մակարդակի բարձրացումը պայմանավորված է նրանով, որ շնչառական շղթայի ֆունկցիոնալ խախտմամբ փոխվում է ցիտոպլազմում օքսիդավերականգնման հավասարակշռությունը, ինչը հանգեցնում է Կրեբսի ցիկլի աշխատանքի խանգարմանը NADH-ի ավելցուկի պատճառով: NAD+-ի համեմատ: Այս գործընթացը հանգեցնում է լակտատի կոնցենտրացիայի ավելացման, լակտատի / պիրուվատի մոլային հարաբերակցության և արյան մեջ կետոնային մարմինների կոնցենտրացիայի ավելացմանը: Ըստ գրականության՝ 13-րդ տիպի mtDNA կորստի համախտանիշ ունեցող երեխաների լակտատի մակարդակը տատանվում է 6,3-ից 21 մմոլ/լ: Ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում նկատվում է լակտատի մակարդակի բարձրացում։ Լակտատ/պիրուվատ կազմի նորմալ մոլային հարաբերակցությունը կազմում է

պառկում է<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Մեր դիտարկմամբ՝ հիպերլակտատեմիան հիվանդության առաջատար լաբորատոր բնութագրիչն էր, սակայն այս ախտանիշն այնքան էլ սպեցիֆիկ չէ։ Արյան մեջ լակտատի կոնցենտրացիայի ավելացման պատճառները կարող են լինել նաև պերինատալ շնչահեղձությունը, սրտի բնածին արատները, ս sepsis, լյարդի և երիկամների հիվանդությունները, ճարպաթթուների պ-օքսիդացման թերությունները, օրգանական թթվայնությունը, բիոտինի նյութափոխանակության խանգարումը, ածխաջրերի նյութափոխանակությունը և այլն: , ինչը մեծ դժվարություններ է ներկայացնում պաթոլոգիայի վաղ ախտորոշման համար։

Հիվանդին հետազոտելիս նկատվել է անհամապատասխանություն ինֆեկցիոն պրոցեսի կլինիկական նշանների՝ դեկոմպենսացված կաթնաթթվով և համակարգային բորբոքային պատասխանի բացասական մարկերների միջև՝ զուգորդված վարակի օջախների և բակտերեմիայի բացակայության հետ: Պոզիդոմիկ թերապիայի ֆոնի վրա երեխայի վիճակի որոշակի բարելավում է նկատվել, սակայն նյարդաբանական խանգարումները և ծանր կաթնաթթվային հիվանդությունները պահպանվել են, ինչը թույլ է տվել կասկածել նյութափոխանակության հիվանդությանը: Ամինաթթուների սպեկտրի ուսումնասիրության ժամանակ բացահայտվել է ալանինի, լեյցինի և օրնիտինի ավելացված կոնցենտրացիան, որը հաճախ հանդիպում է կաթնաթթուների դեպքում։ Զգալիորեն բարձրացել է մեզի մեջ լակտատի մակարդակը, ինչպես նաև Կրեբսի ցիկլի մետաբոլիտները (ֆումարաթթու, պիրուվատ, սուկցինատ), ինչը բնորոշ է նաև միտոքոնդրիումային մի շարք հիվանդությունների։ Մեզում օրգանական թթուների նման փոփոխությունները նկարագրվել են Մ.Կ. Վան Ռիջը և այլք: կլինիկական դիտարկման մեջ

13-րդ տիպի mtDNA կորստի համախտանիշով երեխա.

Մեր հիվանդի մոտ FGF-21-ի պլազմային կոնցենտրացիան գերազանցել է նորմայի վերին սահմանը 2 անգամ, իսկ GDF-15-ի կոնցենտրացիան ավելի քան 7 անգամ: Այս տվյալները համապատասխանում են վերջին հրապարակումներին, որ GDF-15-ը միտոքոնդրիալ պաթոլոգիայի ավելի զգայուն մարկեր է: mtDNA-ի քայքայման համախտանիշի հեպատո-ուղեղային ձևերի դեպքում երկու մարկերների մակարդակն էլ միջինը 15 անգամ բարձրանում է նորմալ սահմանից: Կյանքի 8-օրյա հասակում երեխան ենթարկվել է գլխուղեղի ՄՌՏ, որի արդյունքում հայտնաբերվել են միտոքոնդրիալ հիվանդության էնցեֆալոմիոպաթիկ ձևի խիստ սպեցիֆիկ նշաններ՝ ենթակեղևային միջուկների սիմետրիկ ախտահարումներ՝ կիստոզային փոփոխությունների տեսքով։

Այսպիսով, այս աշխատությունը ներկայացնում է միտոքոնդրիալ հիվանդության նորածնային դրսևորում ունեցող հիվանդի դեպք՝ տիպի 13 mtDNA-ի քայքայման համախտանիշ, որը պայմանավորված է FBXL4 գենի մուտացիաներով: Հիվանդության առաջին նշանները ոչ սպեցիֆիկ էին և ունեին սեպսիսի նման ախտանիշային համալիրի բնույթ, որն ի հայտ էր գալիս երեխայի վիճակի թեթև ընդմիջումից հետո։ Անցավ արտահայտված դեպրեսիայի, մկանային հիպոթենզիայի համախտանիշ, ինչպես նաև կայուն կաթնաթթվային, արյան պլազմայում FGF-21 և GDF-15 միտոքոնդրիալ բիոմարկերների մակարդակի բարձրացում և ուղեղի ՄՌՏ ենթակեղևային կառույցների սիմետրիկ ախտահարումներ: Ներկայումս mtDNA-ի քայքայման համախտանիշի պաթոգենետիկ բուժում չկա, սակայն հիվանդի գենոտիպի նույնականացումը հիմք է տալիս նախածննդյան ախտորոշման համար, ինչը կօգնի կանխել հիվանդ երեխայի վերածնունդն ընտանիքում։

ԳՐԱԿԱՆՈՒԹՅՈՒՆ (ՀՂՈՒՄՆԵՐ)

1. Wallace DC. Միտոքոնդրիալ հիվանդություններ մարդու և մկների մոտ. Գիտություն 1999; 283: 1482-1488 թթ.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Միտոքոնդրիալ խանգարումների բուժում. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4։1–42։ DOI՝ 10.1002/14651858: CD004426.pub3

3. Maypek E. նյութափոխանակության բնածին սխալներ - վաղ հայտնաբերում, հիմնական ախտանիշներ և թերապևտիկ տարբերակներ: Բրեմեն. UNI-MED, 2008; 128։

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. Միտոքոնդրիալ խանգարումների համաճարակաբանություն - անցյալ, ներկա և ապագա: Biochim Biophys Acta 2004; 1659՝ 115-120։

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina R. et al. Միտոքոնդրիալ խանգարումների նորածնային սկիզբը 129 հիվանդի մոտ. կլինիկական և լաբորատոր բնութագրեր և ախտորոշման նոր մոտեցում. J ժառանգել Metab Dis 2012; 35:749-759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Միտոքոնդրիալ օքսիդատիվ ֆոսֆորիլացման խանգարումներ նորածինների մոտ. կլինիկական դրսևորումներ և ֆերմենտային և մոլեկուլային ախտորոշումներ: Մանկաբուժություն 2015; 122:1003-1008. DOI՝ 10.1542/peds.2007-3502

7. Դեբրեյ Ֆ.Գ., Լամբերտ Մ., Միտչել Գ.Ա. Միտո-ի խանգարումներ

ակորդային ֆունկցիա. Curr Opin Pediatr 2008; 20:471-482։ DOI՝ 10.1097/M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W, Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. et al. Պոլիհիդրամնիոս և ուղեղային ատրոֆիա. FBXL4 գենի մուտացիաների հետևանքով առաջացած միտոքոնդրիալ էնցեֆալոմիոպաթիայի նախածննդյան դրսևորում: Clin Case Rep 2016; 4 (4): 425-428. DOI՝ 10.1002/ccr3.511

9. Koene S., Smeitink J. Mitochondrial բժշկություն. Կլինիկական ուղեցույց. առաջին հրատարակությունը։ Նիդեռլանդներ. Խոնդրիոն և Նայմեգեն, 2011; 135։

10. T. D. Krylova, T. Yu. Proshlyakova, G. V. Baidakova, Yu. S. Itkis, M. V. Kurkina և E. Yu. Բջջային օրգանների հիվանդությունների ախտորոշման և բուժման բիոմարկերներ: Բժշկական գենետիկա 2016; 15(7):3-10.

11. Liang C., Ahmad K, Sue C.M. Միտոքոնդրիալ հիվանդության ընդլայնվող սպեկտրը. Ախտորոշման պարադիգմում տեղաշարժեր. Biochim Biophys Acta 2014; 1840 (4): 1360-1367 թթ. DOI՝ 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Need-ham M. Fibroblast growth factor 21-ը միտոքոնդրիալ հիվանդության զգայուն կենսամարկեր է: Նյարդաբանություն. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826 թթ. DOI՝ 10.1212/01: wnl.0000436068.43384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. et al. Միտոքոնդրիալ սպիտակուցային կոմպենդիումը պարզաբանում է I հիվանդության կենսաբանությունը: Բջջային 2008; 134 (1): 112-123. DOI՝ 10.1016/j.cell.2008.06.016

14. Danilenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaya L.N., Levdansky O.D., Davydenko O.G. Նյարդաբանական պրակտիկայում միտոքոնդրիալ սպառման սինդրոմները. կլինիկական առանձնահատկություններ և ԴՆԹ ախտորոշում. Նյարդաբանություն և նյարդավիրաբուժություն (Արևելյան Եվրոպա) 2013 թ. 19 (3): 97-111.

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի պահպանման թերություններ: Biochim Biophys Acta 2017; 1863 (6): 1539-1555 թթ. DOI՝ 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. A. V. Degtyareva, E. Yu. Միտոքոնդրիալ դեզօքսիգուանոզին կինազի անբավարարություն. Ռուսաստանի պետական ​​բժշկական համալսարանի տեղեկագիր 2009 թ. 1։27–30։

17. Միխայլովա Ս.Վ., Զախարովա Է.Յու., Ցիգանկովա Պ.Գ., Աբրուկովա Ա.Վ. Միտոքոնդրիալ էնցեֆալոմիոպաթիաների կլինիկական պոլիմորֆիզմ, որոնք առաջանում են գամմա պոլիմերազ գենի մուտացիաների հետևանքով: Roswestn ped and perinatol 2012; 57:4(2):54-61։

18. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Fekeih E.A., Al-Asmari A.M. et al. FBXL4-ի մուտացիաները առաջացնում են միտոքոնդրիալ էնցեֆալոպաթիա և միտոքոնդրիալ ԴՆԹ պահպանման խանգարում: Am J Hum Genet 2013; 93:471-481։ DOI՝ 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. et al. FBXL4-ի մուտացիաներ, կոդավորում

Ստացված է 20.05.17թ

աջակցությունը պետք է զեկուցվի:

միտոքոնդրիալ սպիտակուց, որը առաջացնում է վաղ սկիզբ առնող միտոքոնդրիալ էնցեֆալոմիոպաթիա: Am J Hum Genet 2013; 93:482-495. DOI՝ 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. Կլինիկական, մորֆոլոգիական, կենսաքիմիական, պատկերավորման և արդյունքի պարամետրերը 21 անհատների մոտ՝ FBXL4 մուտացիաների հետ կապված միտոքոնդրիալ պահպանման արատով: J ժառանգել Metab Dis 2015; 38 (5): 905-914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Red-path S. FBXL4-ի հետ կապված Էնցեֆալոմիոպաթիկ միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի սպառման մանրամասն կենսաքիմիական և կենսաէներգետիկ բնութագրում: JIMD Հաշվետվություններ 2016; 27։1-9։ DOI՝ 10.1007/8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y, Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. et al. FBXL4-ի նոր մուտացիա էնցեֆալոմիոպաթիկ միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի քայքայման համախտանիշով նորվեգացի երեխայի մոտ 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346 թթ. DOI՝ 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J. T., Koepp D. M., Zhu C., Elledge S. J., Harper J. W. et al. Կաթնասունների F-box սպիտակուցների ընտանիք: Curr Biol 1999; 9:1180-1182 թթ

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​Saili A. Նորածնի մոտ հիպերլակտատեմիայի արտասովոր դեպք: Intern J STD & AIDS 2012; 24 (12): 986-988 թթ. DOI՝ 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Միզուղիների օրգանական թթուների նյութափոխանակության պրոֆիլավորում մեկ և բազմասյուն մազանոթային գազային քրոմատագրմամբ: J Chromatogr Sci 1989; 27 (1): 23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Նոր FH ամբողջ գենի ջնջման հայտնաբերում պրոպոզիտուսում, որը հանգեցնում է հետագա նախածննդյան ախտորոշմանը ֆումարազի անբավարարությամբ եղբոր հետ: Am J Med Genet Մաս Ա 2012; 158Ա՝ 155-158։ DOI՝ 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Հիդրամնիոս. անոմալիաների տարածվածություն և սոնոգրաֆիկ հայտնաբերում: Obstet Gynecol 2002; 100։134-139։

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. et al. IV տիպի գլիկոգենի պահպանման բնածին հիվանդության դեպք նոր GBE1 մուտացիայով: J Child Neurol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodriguez M.A., Ramos F. et al. GDF-15-ը բարձրանում է միտոքոնդրիալ հիվանդություններով երեխաների մոտ և առաջանում է միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի հետևանքով: PLoS ONE 2016; 11(2): e0148709.