Kod X-vezanih poremećaja, abnormalni gen se nalazi na X hromozomu. X-vezane bolesti se značajno razlikuju od autozomnih bolesti.

Budući da ženke nasljeđuju dvije kopije X hromozoma, one mogu biti heterozigotne, a ponekad i homozigotne za bilo koji alel na određenom lokusu. Stoga se kod žena X-vezani geni pojavljuju na isti način kao i autozomni geni. Kao rezultat inaktivacije X hromozoma (ovaj proces je nasumičan i javlja se u ranim fazama embriogeneze kod žena), samo je jedan X hromozom aktivan u svakoj ćeliji tijela. To znači da se kod žena heterozigotnih za mutantni X-vezani alel proizvodi normalni genski proizvod u količini od 50% normalnog, što se javlja i kod heterozigota u autosomno recesivnim stanjima. Obično je ova količina genskog proizvoda dovoljna za normalne fenotipske manifestacije. Pošto mužjak nasljeđuje samo jedan X hromozom, on je hemizigot za sve gene X hromozoma i svi geni su eksprimirani. U slučaju nasljednog prijenosa X-vezanog mutantnog gena, razvijaju se fenotipske manifestacije bolesti, budući da Y kromosom ne sadrži normalne alele koji mogu kompenzirati funkciju mutantnog gena.

X-vezano recesivno nasljeđivanje

Za X-vezano nasljeđivanje recesivnog tipa karakteristične su sljedeće karakteristike:

• učestalost bolesti je značajno veća kod muškaraca;
• kod heterozigotnih nositeljica fenotipske manifestacije bolesti obično su odsutne;
• gen se prenosi sa bolesnog čovjeka na sve njegove kćeri, a sin bilo koje od njegovih kćeri ima 50% rizik da će naslijediti gen;
• mutantni gen se ne prenosi sa oca na sina;
• mutantni gen se može prenijeti nizom ženskih nosilaca, tada se uspostavlja veza između svih bolesnih muškaraca preko ženskih nosilaca;
• značajan dio sporadičnih slučajeva bolesti je rezultat nove mutacije.

Postoje situacije u kojima je moguć razvoj fenotipskih manifestacija X-vezanog nasljeđivanja kod ženki. Ako su oba roditelja nosioci X-vezanog recesivnog gena, djevojčica može dobiti mutantni gen u homozigotnom stanju. Ali zbog činjenice da je nasljeđivanje recesivnog tipa povezano s X rijetko, ova situacija je malo vjerojatna (s izuzetkom blisko povezanih brakova). Djevojčice s Turnerovim sindromom, koji karakterizira skup hromozoma 45,X, su hemizigotne za sve gene sadržane na X hromozomu; u ovom slučaju, svi geni sadržani u svim lokusima X hromozoma su izraženi, kao i kod muškaraca. Konačno, budući da je inaktivacija X hromozoma nasumična, u fetusu se pokorava zakonu normalne distribucije. Stoga je kod malog dijela žena moguća gotovo potpuna inaktivacija jednog X hromozoma. Ovaj patološki (asimetrični) obrazac inaktivacije X-hromozoma često se opaža kod žena s fenotipskim manifestacijama X-vezanih recesivnih bolesti.

Hemofilija A: tipičan primjer X-vezanog recesivnog nasljeđivanja. Hemofiliju A (klasična hemofilija) karakterizira nedostatak faktora zgrušavanja VIII, što dovodi do produženog krvarenja nakon traume, gubitka zuba, hirurškog neuspjeha, ponovnog krvarenja nakon prestanka primarnog krvarenja i odgođenog krvarenja. Početak kliničkih manifestacija i učestalost epizoda krvarenja ovise o koagulacijskoj aktivnosti faktora VIII; Postoje teški i lakši oblici bolesti. Teški slučajevi se obično dijagnosticiraju u djetinjstvu, blagi slučajevi se ne mogu prepoznati sve do adolescencije ili odrasle dobi. Kao rezultat asimetrične inaktivacije X-hromozoma, 10% žena nosioca može doživjeti blago krvarenje.

Dijagnoza hemofilije A postavlja se određivanjem niske koagulacione aktivnosti faktora VIII, pod uslovom da je nivo von Willebrand faktora normalan. Molekularno genetsko testiranje identifikuje mutacije odgovorne za razvoj bolesti kod oko 90% pacijenata. Ovu studiju nije potrebno provoditi u svim slučajevima, ali je prilično dostupna. Molekularno genetičko testiranje koristi se za genetsko savjetovanje članova porodice u riziku, a ponekad i za dijagnostiku slučajeva bolesti sa blagim kliničkim manifestacijama.

Hemofilija A ima X-vezani recesivni obrazac nasljeđivanja. Rizik od razvoja bolesti kod braće i sestara probanda zavisi od toga da li je majka nosilac mutiranog gena. Rizik od prenošenja mutantnog B8 gena sa žene nosioca je 50% sa svakom trudnoćom. Ako se mutacija prenese na sinove, oni razvijaju fenotipske manifestacije bolesti; kćeri na koje se mutacija prenosi postaju nosioci mutacije. Pogođeni mužjaci prenose mutaciju na sve kćerke, a ne sinove.

X-vezano nasljeđivanje dominantnog tipa

Bolesti vezane za X se smatraju dominantnim ako se bolest redovno javlja kod heterozigotnih ženskih nosilaca. Karakteristične karakteristike X-vezane dominante:

• bolest se fenotipski manifestira kod svih kćeri i ne razvija se kod sinova bolesnog čovjeka;
• kod sinova i kćeri bolesnih žena rizik od nasljeđivanja bolesti je 50%;
• rijetke dominantne bolesti vezane uz X su češće kod žena, ali bolest kod žena karakteriziraju blaže (iako varijabilne) fenotipske manifestacije.

Poznato je samo nekoliko bolesti s X-vezanim dominantnim nasljeđem. Jedan od njih je hipofosfatemijski rahitis. Iako oboljevaju oba spola, bolest je teža kod muškaraca. Neke rijetke X-vezane bolesti javljaju se gotovo isključivo kod žena, jer hemizigot za ovaj gen kod muških fetusa dovodi do smrti. To uključuje pigmentnu inkontinenciju, koja se manifestira u obliku oštećenja kože, kose, zuba i noktiju. Lezija kože prolazi kroz karakteristične faze, počevši od stvaranja mjehurića na koži u djetinjstvu, zatim se pojavljuju bradavičasti osip (i potraju nekoliko mjeseci), koji na kraju prelazi u područja hiper- i hipopigmentacije. Uočavaju se alopecija, hipodoncija, abnormalni oblik zuba i distrofične promjene na noktima. Neki pacijenti imaju retinalne vaskularne anomalije koje ih predisponiraju za rano odvajanje retine, psihomotornu retardaciju ili mentalnu retardaciju. Dijagnoza bolesti pigmentne inkontinencije postavlja se klinički i u nekim slučajevima potvrđuje biopsijom kože. Pogođene ženke imaju 50% rizik od prenošenja mutantnog IKBKG alela na potomstvo. Zahvaćeni muški fetus nije održiv. Procijenjeni procenat živorođenih je 33% neoboljelih djevojčica, 33% oboljelih djevojčica i 33% zdravih dječaka.

X-vezano recesivno nasljeđivanje(engleski) X-vezano recesivno nasljeđivanje ) je jedan od tipova nasljeđivanja vezanog za spol. Takvo nasljeđivanje je tipično za osobine čiji se geni nalaze na X hromozomu i koji se pojavljuju samo u homozigotnom ili hemizigotnom stanju. Ova vrsta nasljeđivanja ima niz kongenitalnih nasljednih bolesti kod ljudi, ove bolesti su povezane s defektom u bilo kojem od gena koji se nalaze na spolnom X hromozomu, a pojavljuju se ako ne postoji drugi X hromozom sa normalnom kopijom istog gena. . U literaturi postoji skraćenica XR za označavanje X-vezanog recesivnog nasljeđivanja.

Za recesivne bolesti povezane s X, tipično je da su muškarci obično pogođeni; za rijetke bolesti povezane s X, to je gotovo uvijek tačno. Sve njihove fenotipski zdrave kćeri su heterozigotni nosioci. Među sinovima heterozigotnih majki, omjer bolesnih i zdravih je 1 prema 1.

Poseban slučaj X-vezanog recesivnog nasljeđivanja je unakrsno nasljedstvo (engleski) unakrsno nasljeđivanje, također unakrsno nasljeđivanje), zbog čega se kod kćeri pojavljuju znaci očeva, a kod sinova znakovi majke. Naziv ovoj vrsti nasljeđivanja dao je jedan od autora hromozomske teorije nasljeđivanja, Thomas Hunt Morgan. Prvi put je opisao ovu vrstu naslijeđa za osobinu boje očiju Drosophila 1911. godine. Unakrsno nasljeđivanje se događa kada je majka homozigotna za recesivno svojstvo lokalizirano na X hromozomu, a otac ima dominantni alel ovog gena na jedinom X hromozomu. Identifikacija ove vrste nasljeđivanja u analizi cijepanja jedan je od dokaza o lokalizaciji odgovarajućeg gena na X hromozomu.

Osobenosti nasljeđivanja spolno vezanih recesivnih osobina kod ljudi

Kod ljudi, kao i kod svih sisara, muški spol je heterogametan (XY), a ženski pol je homogametičan (XX). To znači da muškarci imaju samo jedan X i jedan Y hromozom, dok žene imaju dva X hromozoma. X hromozomi i Y hromozomi imaju male homologne regije (pseudoautosomne ​​regije). Nasljeđivanje osobina čiji se geni nalaze u ovim regijama slično je nasljeđivanju autosomnih gena i ne razmatra se u ovom članku.

Osobine vezane za X hromozom mogu biti recesivne ili dominantne. Recesivne osobine se ne pojavljuju kod heterozigotnih osoba u prisustvu dominantne osobine. Pošto mužjaci imaju samo jedan X hromozom, muškarci ne mogu biti heterozigotni za one gene koji se nalaze na X hromozomu. Iz tog razloga, kod muškaraca su moguća samo dva stanja X-vezane recesivne osobine:

• ako postoji alel na jedinom X hromozomu koji određuje osobinu ili poremećaj, muškarac ispoljava takvu osobinu ili poremećaj, a sve njegove kćeri dobijaju ovaj alel od njega zajedno sa X hromozomom (sinovi će dobiti Y hromozom);
• ako takvog alela nema u jedinom X hromozomu, onda se ova osobina ili poremećaj ne manifestira kod čovjeka i ne prenosi se na potomstvo.

Budući da žene imaju dva X hromozoma, postoje tri moguća stanja za X-vezana recesivna svojstva:

• alel koji određuje ovu osobinu ili poremećaj je odsutan na oba X hromozoma - osobina ili poremećaj se ne manifestira i ne prenosi na potomstvo;
• alel koji određuje osobinu ili poremećaj prisutan je samo na jednom X hromozomu - osobina ili poremećaj se obično ne manifestiraju, a kada se naslijede, otprilike 50% potomaka prima ovaj alel od njega zajedno sa X hromozomom (ostalih 50 % potomaka će dobiti drugi X hromozom);
• alel koji određuje osobinu ili poremećaj prisutan je na oba X hromozoma - osobina ili poremećaj se manifestuje i prenosi na potomstvo u 100% slučajeva.

Neki X-vezani recesivni nasljedni poremećaji mogu biti toliko teški da rezultiraju fetalnom smrću. U ovom slučaju među članovima porodice i među njihovim precima možda neće biti niti jednog poznatog pacijenta.

Žene koje imaju samo jednu kopiju mutacije nazivaju se nositeljima. Tipično, takva mutacija nije izražena u fenotipu, odnosno ne manifestira se ni na koji način. Određene bolesti s X-vezanim recesivnim nasljeđem i dalje imaju neke kliničke manifestacije kod nositeljica zbog mehanizma kompenzacije doze, zbog čega se jedan od X hromozoma slučajno inaktivira u somatskim ćelijama, a jedan X alel se ekspresira u nekim ćelijama organizma. , au drugima - drugo.

Neke X-vezane recesivne ljudske bolesti

Često

Uobičajene recesivne bolesti povezane s X-om:

• Nasljedno oštećenje vida boja (sljepilo za boje). Oko 8% muškaraca i 0,5% žena u Sjevernoj Evropi pati od različitog stepena slabosti u percepciji crveno-zelene boje.
• X-vezana ihtioza. Suhe hrapave mrlje pojavljuju se na koži pacijenata zbog prekomjernog nakupljanja sulfoniranih steroida. Javlja se kod 1 od 2000-6000 muškaraca.
• Duchenneova mišićna distrofija. Bolest praćena degeneracijom mišićnog tkiva i koja dovodi do smrti u mladoj dobi. Javlja se kod 1 od 3600 muških novorođenčadi.
• Hemofilija A (klasična hemofilija). Bolest povezana sa insuficijencijom zgrušavanja krvi faktora VIII javlja se kod jednog od 4000-5000 muškaraca.
• Hemofilija B. Bolest povezana sa insuficijencijom faktora zgrušavanja IX javlja se kod jednog od 20.000-25.000 muškaraca.
• Beckerova mišićna distrofija. Bolest je slična Duchenneovoj mišićnoj distrofiji, ali je nešto blaža. Javlja se kod 3-6 od 100.000 muških novorođenčadi.
• Kabuki sindrom - višestruke urođene mane (srčane mane, nedostatak rasta, gubitak sluha, anomalije urinarnog trakta) i mentalna retardacija. Prevalencija je 1:32000.
• Sindrom neosjetljivosti na androgene (Morrisov sindrom) - osoba sa potpunim sindromom ima ženski izgled, razvijene dojke i vaginu, uprkos kariotipu 46XY i nespuštenim testisima. Učestalost javljanja je od 1:20,400 do 1:130,000 novorođenčadi sa kariotipom 46,XY.

Rijetko

• Brutonova bolest (kongenitalna agamaglobulinemija). Primarna humoralna imunodeficijencija. Javlja se među dečacima sa učestalošću od 1:100.000 - 1:250.000.
• Wiskott-Aldrichov sindrom - kongenitalna imunodeficijencija i trombocitopenija. Prevalencija: 4 slučaja na 1.000.000 rođenih muškaraca.
• Loweov sindrom (okulocerebrorenalni sindrom) - anomalije skeleta, različiti bubrežni poremećaji, glaukom i katarakta od ranog djetinjstva. Javlja se sa učestalošću od 1:500.000 muških novorođenčadi.
• Allan-Herndon-Dudley sindrom je rijedak sindrom, koji se nalazi samo kod muškaraca, kod kojeg je poremećen postnatalni razvoj mozga. Sindrom je uzrokovan mutacijom gena MCT8, koji kodira protein koji prenosi hormon štitnjače. Prvi put opisan 1944.

Klasifikacija nasljednih bolesti (radna).

Klasifikacija nasljednih bolesti

Prije nego što govorimo o klasifikaciji nasljednih bolesti, treba naglasiti da pored nasljednih bolesti postoje i urođene, porodične i sporadične bolesti.

Kongenitalno su bolesti sa kojima se dijete rađa, mogu biti nasljedne i nenasljedne. Neki od njih nastaju isključivo pod utjecajem okolišnih faktora na tijelo trudnice i fetusa - teratogeni učinak (to su lijekovi i štetne kemikalije, jonizujuće zračenje, infekcije itd.).

porodične bolesti- može se javiti kod svih ili više članova porodice, ali to ne može biti uzrokovano genetskim faktorom, već općom životnom sredinom, životnim uslovima, ishranom itd. (na primjer, porodica rudara, porodica uzgajivača golubova, itd.)

sporadične bolesti- povezani su sa primarnom pojavom mutacije.

1. Genetske bolesti
2. Multifaktorske bolesti (bolesti s nasljednom predispozicijom)
3. Hromozomske bolesti
4. Genetske bolesti somatskih ćelija
5. Bolesti s nekonvencionalnim tipom nasljeđivanja (mitohondrijalne bolesti, bolesti ekspanzije trinukleotidnih ponavljanja, bolesti genomskog otiska, uniparentalne disomije).

Genetske bolesti (oko 4,5 hiljada)

Razlog su mutacije gena. Obrasci njihovog nasljeđivanja odgovaraju Mendeljejevljevim pravilima cijepanja u potomstvu. Pritom se pretpostavlja da je riječ o punom obliku nasljedne patologije, tj. patološki geni prisutni su u svim ćelijama tela.

Šematski, opća patogeneza genskih mutacija može se predstaviti na sljedeći način:

Mutacija → mutantni gen → patološki primarni proizvod (kvalitativni ili kvantitativni) → lanac naknadnih biohemijskih procesa → promjene na nivou ćelije → organa → organizma.

Primarni efekti genskih mutacija na molekularnom nivou mogu se manifestovati u 4 varijante (npr. metabolizam) (detaljno opisano u udžbeniku - str. 115):

1. Nedostatak sinteze proteina. Primjer: fenilketonurija (odsustvo enzima fenilalanin hidroksilaze - akumulira se fenilalanin)

2. Sinteza abnormalnog proteina. Primjer: anemija srpastih stanica (hidrofilni glutamin → do hidrofobnog valina, ne obavlja akceptorsku funkciju kisika, kristalizira s nedostatkom kisika - crvena krvna zrnca imaju oblik polumjeseca)

3. Nedovoljna sinteza proteina. Primjer: β-talasemija (hemoglobinopatija) - inhibicija sinteze ß-lanca Hb, à lanac se sintetiše normalno, dok se sinteza normalnog Hb A smanjuje, ali se povećava sinteza HbA2 i HbF.

4. Višak sinteze proteina. Primer: primarna hemohromatoza (prekomerna sinteza globina, preopterećenje eritrocita hemoglobinom i, shodno tome, gvožđem, → hemosideroza parenhimskih organa).

To je isti princip patogeneze (tj. mutantni gen → patološki primarni proizvod) za morfogenetičke kontrolne gene, mutacije u kojima dovode do pojave kongenitalnih malformacija (polidaktilija (dodatni prsti na rukama ili nogama) itd.).

Molekularne promjene se manifestiraju na ćelijskom nivou. Ćelija, takoreći, prima udarac primarnog patološkog efekta gena. U ovom slučaju, meta su stanične strukture (ćelijske membrane, lizozomi, itd.).

Primjer: glikogenoze (bolesti skladištenja). Karakterizira ih nakupljanje glikogenskih polimera u stanicama jetre i mišića. Mehanizam je povezan s kršenjem procesa glikogenolize zbog nedostatka enzima za cijepanje glikogena.

Još jedan primjer gdje je meta ćelijska membrana: kršenje sinteze androgenih receptora dovodi, u prisustvu muškog (XY) genotipa, do razvoja ženskog fenotipa (ovo je sindrom testikularne feminizacije).

Sljedeći nivo patogeneze genskih bolesti je nivo organa. Proizlazi iz molekularnog i ćelijskog nivoa patoloških promjena.

Primjer: alkaptonurija. Mehanizam razvoja određen je taloženjem homogentizinske kiseline koja se nakuplja u krvi u zglobnoj hrskavici i srčanim zaliscima, što dovodi do ukočenosti zglobova i srčanih mana.

Klasifikacija genskih bolesti:

1. autozomno - dominantno i recesivno.

2. spolno vezan – dominantan i recesivan.

Bolesti autosomno dominantnih gena Kod dominantnih autosomnih bolesti, patološki gen se nalazi u autozomu i manifestira se čak iu heterozigotnom stanju.

Karakteristike prijenosa dominantnih autosomnih bolesti:

2. Prenošenje patološke osobine moguće je od bilo kog od roditelja.

3. Učestalost pojedinačnih lezija među potomcima pacijenta - 50%.

4. Javljaju se u svakoj generaciji (pod pretpostavkom 100% penetracije).

Penetrance je vjerovatnoća fenotipskih manifestacija patološkog gena, sposobnost gena da se razbije u osobinu. Pokazuje koji postotak nosilaca patološkog gena otkriva odgovarajući fenotip. Uz visoku penetraciju, svi ljudi koji dobiju abnormalni gen će razviti bolest, tj. broj nosilaca ovog gena će biti jednak broju pacijenata. Sa slabom penetracijom, broj nosilaca patološkog gena će premašiti broj pacijenata. Međutim, klinički zdrav nosilac patološkog gena može ga prenijeti na svoje potomke. Ovako bolesti skaču kroz generacije.

Nepotpuna penetracija je određena genotipskim okruženjem gena, tj. osoba može biti nosilac patološkog gena, ali se gen ne može manifestirati zbog modificirajućeg utjecaja drugih gena genotipa na njega. U ovom slučaju se govori o nepotpunoj penetraciji i različitoj ekspresivnosti.

ekspresivnost je stepen ekspresije patološkog gena. Primjer: šestoprsti, ali šesti prst je kratka, slaba manifestacija naslijeđene osobine.

Primjeri autosomno dominantnih bolesti: kratki prsti, višeprsti, multipla crijevna polipoza, kongenitalna ptoza očnih kapaka, ahondroplazija, urođeno noćno sljepilo (koje se ne može liječiti vitaminom A, jer postoji noćno sljepilo koje se liječi vitaminom A), Marfanova bolest (Linkolnov portret , arahnodaktilija - paukovi prsti, subluksacija sočiva ), Huntingtonova koreja (manifestuje se u dobi od 35-40 godina, ima 2 glavna sindroma: koreja - hiperkinetički trzaji trupa, lica, ljuljanje u hodu, simptom poremećaja govora i vazduha i nepce; demencija – demencija) itd. Ekspresivnost Huntingtonove horeje može varirati od nistagmusa do potpune demencije – to ukazuje na klinički polimorfizam nasljednih bolesti.

Autosomno recesivne genske bolesti. Pojavljuju se samo u homozigotnom stanju.

Osobine prijenosa recesivnih autozomnih bolesti:

1. Muškarci i žene su podjednako pogođeni.

2. Roditelji pacijenta su fenotipski zdravi, heterozigoti, nosioci patološkog gena, što se otkriva samo u slučaju rođenja bolesnog djeteta.

3. Istovremeno, rizik od bolesnog djeteta iznosi 25%.

4. Ako je jedan od roditelja bolestan, djeca su obično zdrava.

5. Često su roditelji bolesnog djeteta rođaci (vjerovatnije je da su nosioci istog recesivnog gena). Prema WHO-u, danas milioni ljudi na planeti sklapaju brakove u srodstvu. Kod nas je ova pojava rasprostranjena u Aziji, gdje je 20% svih brakova u srodstvu. U svakoj 60. takvoj porodici rodi se dijete sa nasljednom patologijom. Na Zapadu su brakovi unutar porodice takođe česti, a učestalost nasljednih bolesti je visoka, na primjer, u poljoprivrednim regijama Finske.

primjeri: enzimopatije - nasljedni defekti u metabolizmu ugljikohidrata (na primjer, galaktozemija), lipida (na primjer, sfingolipidoza), aminokiselina (na primjer, fenilketonurija, albinizam); vitamini, enzimi eritrocita, poremećaji biosinteze hormona, bolesti kolagena.

Drugi primjer: kanalopatija - cistična fibroza - plućni i intestinalni oblik. (karakterizirano stvaranjem guste tajne u žlijezdama, koja začepljuje žljezdane kanale, što rezultira stvaranjem cista).

X-vezane dominantne bolesti.

Karakteristike prenošenja dominantnih bolesti povezanih sa seksom:

1. I muškarci i žene su pogođeni. Ali bolesnih žena je 2 puta više nego bolesnih muškaraca.

2. Sve ćerke bolesnog oca će biti bolesne, sinovi će biti zdravi.

3. Ako je majka homozigotna po ovoj osobini, onda će svo potomstvo biti bolesno, ako je heterozigotno, 50% sinova i kćeri će biti bolesno, tj. 50% djece.

4. U prosjeku, heterozigotne žene su lakše bolesne od hemizigotnih muškaraca.

primjeri: defekt zubne cakline, anomalija folikula dlake (folikularna hiperkeratoza, dovodi do potpunog ili delimičnog gubitka trepavica, obrva, dlaka na glavi - teži oblici samo kod muškaraca) itd.

Karakteristike prijenosa:

1. Prenos patološkog gena dolazi od oca ćerke, sve ćerke bolesnog oca su fenotipski zdrave nosioce.

2. Žena nosilac će prenijeti abnormalni gen na 50% svoje djece.

3. Bolestan čovjek može dobiti patološki gen samo od svoje majke.

4. Žena nosilac može primiti patološki gen i od majke i od oca.

5. Žene se retko razbole. Zašto? Rođenje bolesne kćeri moguće je samo u slučaju braka hemizigotnog oca i heterozigotne majke, dolazi do homozigotizacije - bolest je teška, dio fetusa se abortira, dio novorođenčadi umire u 1. godini života .

6. Kod homozigotne bolesne majke samo sinovi će biti bolesni, kćeri će biti nosioci.

primjeri: hemofilija A, B; daltonizam, ihtioza vezana za spol, agamaglobulinemija -Bruttonova bolest, nedostatak G-6-PD, Lesch-Nyhanov sindrom - rijetka anomalija metabolizma purina povezana sa nedostatkom enzima hipoksantin-guanin-fosforiboziltransferaza, nenormalni poremećaji hipereveraze gihtni čvorovi, idiotizam, neukrotiva želja za samopovređivanjem - odgrizanje falange prsta, vrha jezika).

4 . Oblici interakcije alelnih gena. Pleiotropno djelovanje gena. Višestruki alelizam.

5 . Interakcija nealelnih gena, njihovi tipovi.

6. Obrasci nasljeđivanja osobina prema Mendelu. Mendelovski znakovi kod ljudi.

7. Vrste nasljeđivanja osobina, njihove karakteristike. ekspresivnost i prodornost.

X-vezano nasljeđivanje

9. Nasljeđivanje krvnih grupa ab0 sistema kod ljudi

10. Rh faktor. Rhesus konflikt. Rhesus - nekompatibilnost.

Rh inkompatibilnost krvi

11. Savremene metode genetskog istraživanja.

12. Hromozomske bolesti. Njihova klasifikacija, dijagnoza.

Sve hromozomske bolesti mogu se podijeliti u 3 velike grupe:

13. Genetske bolesti kod ljudi. Njihova klasifikacija, dijagnoza.

Klasifikacija

14. Citogenetička metoda u genetskoj analizi nasljednog aparata čovjeka

15. Citogenetske i fenotipske karakteristike pacijenata sa Downovim sindromom. Dijagnostika.

16. Citogenetske i fenotipske karakteristike bolesnika sa Shereshevsky-Turner sindromom. Dijagnostika. Shereshevsky-Turnerov sindrom (monozomija x-hromozoma).

17. Citogenetske i fenotipske karakteristike bolesnika sa Klinefelterovim sindromom. Dijagnostika. Klinefelterov sindrom je genetska bolest.

Simptomi Klinefelterovog sindroma

Dijagnoza Klinefelterovog sindroma

18. Ljudske populacije, faktori njihove podjele. genetski fond populacije.

19. Biološki faktori dinamike populacijskog genofonda.

20. Socio-demografski faktori dinamike genofonda populacija.

21. Genetsko opterećenje populacija, određivanje njegove vrijednosti pomoću Hardy-Weinbergove jednadžbe.

22. Klinička i genealoška metoda, njena upotreba u

23. Biohemijska metoda, njena suština, mogućnosti primene u medicinsko-genetičkom savetovanju.

24. Blizanci kod ljudi, kriterijumi za određivanje identiteta blizanaca. Twin metoda u genetskoj analizi.

25. Dermatoglifska metoda, njena suština i mogućnosti upotrebe u genetskoj analizi.

26. Molekularna genetička metoda, njene savremene mogućnosti i izgledi za upotrebu u medicini.

27. Hibridološka analiza, njena upotreba u genetskim istraživanjima.

28. Spolni dimorfizam kod ljudi, njegove genetske i fenotipske karakteristike.

29. Medicinsko genetičko savjetovalište, njegovi zadaci, organizacija. Medicinsko genetičko savjetovanje

30. Inbreeding (slučajni, neslučajni, totalni), njegova uloga kao faktora u promjeni genskog fonda populacije.

31. Prirodna selekcija, određivanje njene veličine u ljudskoj populaciji.

32. Hromozomski mozaicizam, njegovo formiranje, fenotipska manifestacija kod ljudi. Fenokopije, njihova suština.

8. Koncept "povezanosti" gena. X-vezano nasljeđivanje osobina kod ljudi.

Fenomen baziran na lokalizaciji gena na jednom hromozomu. Povezanost gena prvi su otkrili 1906. W. Batson i R. Pennet u eksperimentima ukrštanja slatkog graška. Kasnije su vezu gena detaljno proučavali T. Morgan i saradnici u eksperimentima sa Drosophila. Povezanost gena se izražava u činjenici da se aleli povezanih gena koji su u istoj grupi vezivanja obično nasljeđuju zajedno. To dovodi do formiranja gameta u hibridnom preimu. sa "roditeljskim" kombinacijama alela. Za označavanje povezanosti gena koriste se simboli AB / av ili AB / Ab veza dominantnih (ili recesivnih) alela međusobno AB / av. faza povezivanja, i veza dominantnih alela sa recesivnim AB/AB - faza odbijanja. U oba slučaja, genska veza rezultira manjom učestalošću pojedinaca sa "neroditeljskim", rekombinantnim kombinacijama osobina nego što bi se očekivalo od nezavisnog nasljeđivanja osobina. Kod potpunog povezivanja gena nastaju samo dvije vrste gameta (sa početnim kombinacijama povezanih gena), kod nepotpunog povezivanja nastaju nove kombinacije alela povezanih gena. Nepotpuno povezivanje gena je rezultat ukrštanja između povezanih gena, pa je potpuna povezanost gena moguća kod organizama u čijim ćelijama do ukrštanja normalno ne dolazi (npr. zametne ćelije mužjaka Drosophila). Dakle, potpuna povezanost gena je prije izuzetak od pravila nepotpunog povezivanja gena. Osim toga, potpuna povezanost gena može se oponašati fenomenom pleiotropije. U nekim slučajevima se u mejozi redovno javlja neslučajna divergencija nehomolognih hromozoma na jedan pol, što dovodi do formiranja pretežno gameta. sa određenim kombinacijama alela nepovezanih gena. Različite parove gena unutar iste grupe veza karakteriziraju različiti stupnjevi povezanosti u zavisnosti od udaljenosti između njih. Što je veća udaljenost između gena u hromozomu, to je manja sila adhezije između njih i češće se formiraju rekombinantni tipovi gameta. Proučavanje povezanosti gena i povezanog nasljeđivanja osobina poslužilo je kao jedna od potvrda hromozomske teorije nasljeđa i početni poticaj za analizu i razvoj teorije križanja.

X-vezano nasljeđivanje

Budući da je X hromozom prisutan u kariotipu svake osobe, osobine naslijeđene vezane za X hromozom pojavljuju se kod oba spola. Ženke primaju ove gene od oba roditelja i prenose ih na svoje potomstvo kroz svoje polne ćelije. Mužjaci dobijaju X hromozom od svoje majke i prenose ga na svoje žensko potomstvo.

Postoji X-vezano dominantno i X-vezano recesivno nasljeđivanje. Kod ljudi, X-vezanu dominantnu osobinu prenosi majka na sve potomstvo. Muškarac prenosi svoju dominantnu osobinu vezanu za X samo na svoje kćeri. X-vezana recesivna osobina kod žena se pojavljuje samo kada dobiju odgovarajući alel od oba roditelja. Kod muškaraca se razvija kada primaju recesivni alel od majke. Žene prenose recesivni alel na potomke oba pola, dok ga muškarci prenose samo na svoje kćerke.

Kod nasljeđivanja vezanog za X, moguć je srednji karakter manifestacije osobine kod heterozigota.

Y-vezani geni prisutni su samo u muškom genotipu i prenose se s generacije na generaciju s oca na sina.

Ova brošura pruža informacije o tome šta je X-vezano nasljeđivanje i kako se nasljeđuju bolesti povezane s X-om.

Šta su geni i hromozomi?

Naše tijelo se sastoji od miliona ćelija. Većina ćelija sadrži kompletan skup gena. Ljudi imaju hiljade gena. Geni se mogu uporediti sa instrukcijama koje se koriste za kontrolu rasta i koordinaciju rada cijelog organizma. Geni su odgovorni za mnoge osobine našeg tijela, kao što su boja očiju, krvna grupa ili visina.

Slika 1: Geni, hromozomi i DNK

Geni se nalaze na strukturama nalik na niti koje se nazivaju hromozomi. Normalno, većina tjelesnih ćelija sadrži 46 hromozoma. Hromozomi nam se prenose od roditelja - 23 od mame i 23 od tate, tako da često ličimo na svoje roditelje. Dakle, imamo dva seta od 23 hromozoma, ili 23 para hromozoma. Pošto su geni locirani na hromozomima, nasljeđujemo dvije kopije svakog gena, po jednu kopiju od svakog roditelja. Hromozomi (dakle geni) se sastoje od hemijskog jedinjenja zvanog DNK.

Slika 2: 23 para hromozoma raspoređenih po veličini; hromozom broj 1 je najveći. Posljednja dva hromozoma su polni hromozomi.

Hromozomi (vidi sliku 2), označeni brojevima od 1 do 22, isti su kod muškaraca i žena. Takvi hromozomi se nazivaju autozomi. Hromozomi 23. para su različiti kod žena i muškaraca i nazivaju se polni hromozomi. Postoje 2 varijante polnih hromozoma: X-hromozom i Y-hromozom. Normalno, žene imaju dva X hromozoma (XX), jedan od njih se prenosi od majke, drugi od oca. Normalno, muškarci imaju jedan X hromozom i jedan Y hromozom (XY), pri čemu je X hromozom naslijeđen od majke, a Y hromozom od oca. Dakle, na slici 2 prikazani su muški hromozomi, pošto je poslednji, 23. par predstavljen kombinacijom XY.

Ponekad se u jednoj kopiji gena dogodi promjena (mutacija) koja remeti normalan rad gena. Takva mutacija može dovesti do razvoja genetske (nasljedne) bolesti, jer izmijenjeni gen ne prenosi potrebne informacije za tijelo. Bolesti povezane s X-om uzrokovane su promjenama u genima X hromozoma.

Šta je X-vezano nasljeđivanje?

X hromozom sadrži mnoge gene koji su veoma važni za rast i razvoj organizma. Y hromozom je mnogo manji i sadrži manje gena. Kao što znate, žene imaju dva X hromozoma (XX), pa ako se promijeni jedna kopija gena na X hromozomu, onda normalna kopija na drugom X hromozomu može nadoknaditi funkciju promijenjenog. U ovom slučaju, žena je obično zdrav nosilac X-povezane bolesti. Nosilac je osoba koja nema znakove bolesti, ali ima izmijenjenu kopiju gena. U nekim slučajevima, žene mogu imati umjerene manifestacije bolesti.

Muškarci imaju jedan X i jedan Y hromozom, tako da kada se jedna kopija gena na X hromozomu promijeni, ne postoji normalna kopija gena koja bi kompenzirala funkciju. To znači da će takav čovjek biti bolestan. Bolesti koje se nasljeđuju na gore opisani način nazivaju se X-vezane recesivne. Primjeri takvih bolesti su hemofilija, Duchenneova mišićna distrofija i fragilni X sindrom.

X-vezano dominantno nasljeđe

Većina X-vezanih bolesti je recesivna, ali u rijetkim slučajevima, X-povezane bolesti se nasljeđuju kao dominantne. To znači da ako žena ima jednu izmijenjenu i jednu normalnu kopiju gena, onda će to biti dovoljno da se bolest manifestira. Ako muškarac naslijedi izmijenjenu kopiju gena X hromozoma, tada će razviti bolest, jer muškarci imaju samo jedan X hromozom. Pogođene žene imaju 50% (1 od 2) šanse da će imati oboljelo dijete, a isto je i za kćeri i sinove. Bolesnom čovjeku sve ćerke su mu bolesne, a svi sinovi zdravi.

Kako se nasljeđuju bolesti vezane za X?

Ako žena nosilac ima sina, tada može prenijeti ili X hromozom sa normalnom kopijom gena, ili X hromozom sa izmijenjenom kopijom gena. Dakle, svaki sin ima 50% (1 od 2) šanse da naslijedi izmijenjenu kopiju gena i da se razboli. Istovremeno, postoji istih 50% (1 od 2) šanse da će sin naslijediti normalnu kopiju gena iu tom slučaju neće imati bolest. Ova vjerovatnoća je ista za svakog sina (slika 3).

Ako žena nosilac ima kćer, ona će ili prenijeti X hromozom sa normalnom kopijom gena ili X hromozom sa izmijenjenom kopijom. Dakle, svaka kćerka ima 50% (1 od 2) šanse da naslijedi izmijenjenu kopiju gena, u kom slučaju će ona biti nosilac kao i njena majka. S druge strane, postoji istih 50% (1 od 2) šanse da će kćerka naslijediti normalnu kopiju gena, u kom slučaju će biti zdrava, a ne nosilac (Slika 3).

Slika 3: Kako se X-vezane recesivne bolesti prenose sa ženskih nosioca

Slika 4: Kako se X-vezane recesivne bolesti prenose sa oboljelih muškaraca

Ako muškarac sa X-vezanom bolešću ima kćer, uvijek će joj dati izmijenjenu kopiju gena. To je zato što muškarci imaju samo jedan X hromozom i uvijek ga prenose na svoje kćerke. Tako će sve njegove kćeri biti nosioci (slika 4). U pravilu, kćeri su zdrave, ali su u opasnosti da imaju bolesne sinove.

Ako muškarac sa X-vezanom bolešću ima sina, onda mu nikada neće dati izmijenjenu kopiju gena. To je zbog činjenice da muškarci uvijek prenose Y hromozom na svoje sinove (ako prenesu X hromozom, dobiće ćerku). Tako će svi sinovi muškarca sa X-vezanom bolešću biti zdravi (slika 4).

Šta se dešava ako je pacijent prvi u porodici koji ima bolest?

Ponekad dijete sa X-vezanim genetskim poremećajem može biti prvo u porodici kome je dijagnosticiran ovaj poremećaj. To može biti zbog činjenice da se nova mutacija (promjena) gena dogodila u spermi ili jajnoj stanici iz koje se ovo dijete razvilo. U ovom slučaju, nijedan od roditelja djeteta neće biti nosilac bolesti. Vjerovatnoća da će ovi roditelji imati još jedno dijete sa istom bolešću je vrlo mala. Međutim, bolesno dijete koje ima izmijenjeni gen može ga u budućnosti prenijeti na svoju djecu.

Test nosioca i prenatalna dijagnoza (test tokom trudnoće)

Za ljude koji imaju porodičnu anamnezu X-vezanog recesivnog nasljednog poremećaja, postoji nekoliko opcija za skrining. Test nosioca može se uraditi kod žena kako bi se utvrdilo da li su nosioci mutacija (promjena) u specifičnom genu na X hromozomu. Ove informacije mogu biti korisne prilikom planiranja trudnoće. Za neke bolesti povezane s X, može se obaviti prenatalna dijagnoza (tj. dijagnoza tokom trudnoće) kako bi se utvrdilo da li je dijete naslijedilo bolest (za više informacija pogledajte brošure o biopsiji horionskih resica i amniocentezi).

Ostali članovi porodice

Ako neko u vašoj porodici ima bolest vezanu za X ili je nosilac, možda ćete želeti da o tome razgovarate sa drugim članovima vaše porodice. Ovo će ženama u vašoj porodici dati priliku, ako žele, da se testiraju (specijalni test krvi) kako bi se utvrdilo da li su nosioci bolesti. Ova informacija može biti važna i za rođake u dijagnosticiranju bolesti. Ovo može biti posebno važno za one rođake koji imaju ili će imati djecu.

Nekim ljudima može biti teško da razgovaraju o svom genetskom poremećaju sa drugim članovima porodice. Možda se boje uznemiravanja članova porodice. U nekim porodicama ljudi zbog toga imaju poteškoća u komunikaciji i gube međusobno razumijevanje sa rođacima.

Genetičari su obično iskusni u rješavanju takvih porodičnih situacija i mogu vam pomoći da razgovarate o problemu s drugim članovima porodice.

Šta je važno zapamtiti

• Žene koje nose X-vezanu bolest imaju 50% šanse da prenesu izmijenjenu kopiju gena na svoju djecu. Ako sin naslijedi izmijenjenu kopiju od majke, bit će bolestan. Ako kćerka naslijedi modificiranu kopiju od majke, onda će ona biti nosilac bolesti, kao i njena majka.
• Muškarac sa X-vezanim recesivnim poremećajem uvijek prenosi izmijenjenu kopiju gena svojoj kćeri, a ona će biti nosilac. Međutim, ako se radi o dominantnom poremećaju povezanom s X, onda će njegova kćerka biti pogođena. Čovek nikada ne prenosi izmenjenu kopiju gena svom sinu.
• Izmijenjeni gen se ne može ispraviti – on ostaje promijenjen doživotno.
• Izmijenjeni gen nije zarazan, na primjer, njegov nosilac može biti davalac krvi.
• Ljudi se često osjećaju krivima zbog genetskog poremećaja u svojoj porodici. Važno je zapamtiti da to nije ničija krivica niti posljedica nečijih radnji.