45 hromosomas cilvēka slimībā. Hromosomu slimības: kas tas ir. ME2CP dublēšanās sindroms

02.07.2020

Hromosomu slimības ir liela iedzimtu iedzimtu slimību grupa. Viņi ieņem vienu no vadošajām vietām cilvēka iedzimtās patoloģijas struktūrā. Saskaņā ar citoģenētiskajiem pētījumiem jaundzimušo vidū hromosomu patoloģiju biežums ir 0,6-1,0%. Augstākais hromosomu patoloģiju biežums (līdz 70%) fiksēts agrīno spontāno abortu materiālā.

Līdz ar to lielākā daļa hromosomu anomāliju cilvēkiem nav savienojamas pat ar agrīnām embrioģenēzes stadijām. Šādi embriji tiek izvadīti implantācijas laikā (7-14 dienas pēc attīstības), kas klīniski izpaužas kā menstruālā cikla aizkavēšanās vai zudums. Daži embriji mirst neilgi pēc implantācijas (agrīni spontānie aborti). Salīdzinoši maz skaitlisko hromosomu anomāliju variantu ir saderīgi ar pēcdzemdību attīstību un izraisa hromosomu slimības (Kuleshov N.P., 1979).

Hromosomu slimības parādās genoma bojājuma rezultātā, kas rodas gametu nobriešanas laikā, apaugļošanas laikā vai zigotas šķelšanās sākuma stadijā. Visas hromosomu slimības var iedalīt trīs lielās grupās: 1) saistītas ar traucētu ploidiju; 2) ko izraisa hromosomu skaita pārkāpums; 3) saistīta ar izmaiņām hromosomu struktūrā.

Hromosomu anomālijas, kas saistītas ar ploidijas traucējumiem, attēlo triploīdija un tetraploīdija, kas galvenokārt rodas spontāno abortu materiālā. Ir konstatēti tikai atsevišķi gadījumi, kad piedzima triploīdi bērni ar smagām anomālijām, kas nav savienojamas ar normālu dzīves aktivitāti. Triploīdija var rasties gan diģenēzes rezultātā (diploīdas olšūnas apaugļošana ar haploīdu spermatozoīdu), gan diandrijas (apgrieztā versija) un dispermijas (haploīdas olšūnas apaugļošana ar diviem spermatozoīdiem) rezultātā.

Hromosomu slimības, kas saistītas ar atsevišķu hromosomu skaita pārkāpumu komplektā, attēlo vai nu vesela monosomija (viena no divām homologām hromosomām normā) vai vesela trisomija (trīs homologi). Visa monosomija dzīvi dzimušiem bērniem notiek tikai X hromosomā (Šereševska-Tērnera sindroms), jo lielākā daļa monosomiju komplekta atlikušajās hromosomās (Y hromosomas un autosomas) mirst ļoti agrīnās intrauterīnās attīstības stadijās un ir diezgan reti sastopamas pat materiālā. spontāni abortu embrijiem un augļiem.

Tomēr jāņem vērā, ka monosomija X ar diezgan augstu biežumu (apmēram 20%) tiek konstatēta spontānos abortos, kas liecina par tās augsto pirmsdzemdību mirstību, kas pārsniedz 99%. Cēlonis embriju nāvei ar monosomiju X vienā gadījumā un meiteņu ar Šereševska-Tērnera sindromu citā gadījumā nav zināms. Pastāv vairākas hipotēzes, kas izskaidro šo faktu, no kurām viena saista X-monosomu embriju palielināto nāvi ar lielāku recesīvo letālo gēnu izpausmes varbūtību vienā X hromosomā.

Veselas trisomijas dzīviem dzimušajiem notiek X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 un 22 hromosomās. Vislielākais hromosomu traucējumu biežums - līdz 70% tiek novērots agrīnos abortos. Trisomija uz 1., 5., 6., 11. un 19. hromosomām ir reti sastopama pat abortīvā materiālā, kas norāda uz šo hromosomu lielo morfoģenētisko nozīmi. Biežāk rodas veselas mono- un trisomijas vairākās kopas hromosomās mozaīkas stāvoklī gan spontānos abortos, gan bērniem ar CMHD (vairākām iedzimtām malformācijām).

Hromosomu slimības, kas saistītas ar hromosomu struktūras pārkāpumiem, ir liela daļējas mono- vai trisomijas sindromu grupa. Parasti tie rodas vecāku dzimumšūnās esošo hromosomu strukturālo pārkārtojumu rezultātā, kas rekombinācijas procesu traucējumu dēļ mejozē izraisa pārkārtošanā iesaistīto hromosomu fragmentu zudumu vai pārpalikumu. Daļējas mono- vai trisomijas ir zināmas gandrīz visām hromosomām, taču tikai dažas no tām veido skaidri diagnosticētus klīniskus sindromus.

Šo sindromu fenotipiskās izpausmes ir polimorfākas nekā veseliem mono- un trisomijas sindromiem. Daļēji tas ir saistīts ar to, ka hromosomu fragmentu lielums un līdz ar to arī to gēnu sastāvs katrā atsevišķā gadījumā var atšķirties, kā arī tas, ka hromosomu translokācijas klātbūtnē vienam no vecākiem, daļēja trisomija vienu bērna hromosomu var apvienot ar daļēju monosomu otrā.

Sindromu klīniskās un citoģenētiskās īpašības, kas saistītas ar skaitliskām hromosomu anomālijām.

1. Patau sindroms (trisomija 13. hromosomā). Pirmo reizi aprakstīts 1960. gadā. Citoģenētiskie varianti var būt dažādi: vesela trisomija 13 (hromosomu nesadalīšanās mejozē, 80% gadījumu mātei), translokācijas variants (Robertsona translokācijas D / 13 un G / 13), mozaīkas formas, papildu gredzena hromosoma 13, izohromosomas.

Pacientiem ir smagas struktūras anomālijas: mīksto un cieto aukslēju šķelšanās, lūpu šķelšanās, acu nepietiekama attīstība vai neesamība, nepareizi veidotas zemas ausis, deformēti roku un pēdu kauli, daudzi iekšējo orgānu traucējumi, piemēram, iedzimti. sirds defekti (starpsienu un lielo asinsvadu defekti). Dziļš idiotisms. Bērnu paredzamais dzīves ilgums ir mazāks par gadu, biežāk 2-3 mēneši. Iedzīvotāju biežums ir 1 no 7800.

2. Edvardsa sindroms (trisomija 18. hromosomā). Aprakstīts 1960. gadā. Citoģenētiski vairumā gadījumu to attēlo vesela trisomija 18 (viena no vecākiem gametiskā mutācija, biežāk no mātes puses). Turklāt ir sastopamas arī mozaīkas formas, un translokācijas tiek novērotas ļoti reti. Kritiskais segments, kas ir atbildīgs par sindroma galveno pazīmju veidošanos, ir segments 18q11. Klīniskās atšķirības starp citoģenētiskajām formām netika konstatētas. Pacientiem ir šaura piere un plats izvirzīts pakausis, ļoti zemas deformētas ausis, nepietiekami attīstīts apakšžoklis, plati un īsi pirksti. No

iekšējas malformācijas jāatzīmē kombinētās sirds un asinsvadu sistēmas malformācijas, nepilnīga zarnu rotācija, nieru anomālijas uc Bērniem ar Edvarda sindromu ir zems dzimšanas svars. Ir aizkavēta psihomotorā attīstība, idiotisms un imbecilitāte. Dzīves ilgums līdz gadam - 2-3 mēneši. Iedzīvotāju biežums ir 1 no 6500.

Dauna sindroms (21. hromosomas trisomija). Pirmo reizi 1866. gadā aprakstīja angļu ārsts Dauns. Populācijas biežums ir 1 gadījums uz 600-700 jaundzimušajiem. Bērnu ar šo sindromu piedzimšanas biežums ir atkarīgs no mātes vecuma un strauji palielinās pēc 35 gadiem. Citoģenētiskie varianti ir ļoti dažādi, bet par att. 15. S. Downa (6) augšā (8) apakšā

95% gadījumu ir vienkārša 21. hromosomas trisomija, kas ir saistīta ar hromosomu nesadalīšanu vecāku mejozē. Polimorfo molekulāro ģenētisko marķieru klātbūtne ļauj noteikt konkrēto vecāku un mejozes stadiju, kurā notika nesadalīšanās. Neskatoties uz intensīvu sindroma izpēti, hromosomu nesadalīšanas cēloņi joprojām nav skaidri. Etioloģiski svarīgi faktori ir olšūnas intra- un ārpusfolikulāra pārgatavināšana, chiasmata skaita samazināšanās vai neesamība pirmajā mejozes dalījumā. Tika atzīmētas sindroma mozaīkas formas (2%), Robertsona translokācijas varianti (4%). Apmēram 50% translokācijas formu tiek mantotas no vecākiem un 50% ir mutācijas. de novo. Kritiskais segments, kas ir atbildīgs par sindroma galveno pazīmju veidošanos, ir 21q22 reģions.

Pacientiem ir saīsinātas ekstremitātes, neliels galvaskauss, plakans un plats deguna tilts, šauras plaukstas plaisas ar slīpu griezumu, augšējā plakstiņa nokarenā kroka - epikants, pārmērīga āda uz kakla, īsas ekstremitātes, šķērsvirziena četru pirkstu plaukstas kroka. (pērtiķa vaga). No iekšējo orgānu defektiem bieži tiek atzīmētas iedzimtas sirds un kuņģa-zarnu trakta anomālijas, kas nosaka pacientu dzīves ilgumu. Raksturīga vidēji smaga garīga atpalicība. Bērni ar Dauna sindromu bieži ir sirsnīgi un sirsnīgi, paklausīgi un uzmanīgi. To dzīvotspēja ir samazināta.

Sindromu klīniskās un citoģenētiskās īpašības, kas saistītas ar dzimuma hromosomu anomālijām.

1. Šereševska-Tērnera sindroms (X-hromosomu monosomija).Šī ir vienīgā monosomijas forma cilvēkiem, kas var būt

konstatēts dzīviem dzimušajiem. Papildus vienkāršajai monosomijai X hromosomā, kas ir 50%, ir mozaīkas formas, X hromosomas garās un īsās rokas svītrojumi, izo-X hromosomas un arī gredzena X hromosomas. Interesanti atzīmēt, ka 45,X/46,XY mozaīkums veido 2–5% no visiem pacientiem ar šo sindromu, un to raksturo plašs pazīmju klāsts: no tipiska Šereševska-Tērnera sindroma līdz normālam vīrieša fenotipam.

Iedzīvotāju biežums ir 1 no 3000 jaundzimušajiem. Pacientiem ir mazs augums, stobra formas krūtis, plati pleci, šaurs iegurnis, saīsinātas apakšējās ekstremitātes. Ļoti raksturīga iezīme ir īss kakls ar ādas krokām, kas stiepjas no pakauša (sfinksas kakla). Viņiem ir vāja matu augšana pakausī, ādas hiperpigmentācija, redzes un dzirdes pasliktināšanās. Acu iekšējie kaktiņi ir augstāki nekā ārējie. Bieži sastopamas iedzimtas sirds un nieru anomālijas. Pacientiem ir nepietiekama olnīcu attīstība. Neauglīgs. Intelektuālā attīstība ir normas robežās. Ir zināms emociju infantilisms, garastāvokļa nestabilitāte. Pacienti ir diezgan dzīvotspējīgi.

2. Polisomijas X sindroms ( Trisomija X). Citoģenētiski tiek atklātas formas 47,ХХХ, 48,ХХХХ un 49,ХХХХХ. Palielinoties X hromosomu skaitam, palielinās novirzes pakāpe no normas. Sievietēm ar tetra- un pentasomiju X ir aprakstītas garīgās attīstības novirzes, skeleta un dzimumorgānu anomālijas. Sievietēm ar kariotipu 47,XXX pilnā vai mozaīkas formā parasti ir normāla fiziskā un garīgā attīstība un intelekts - normas apakšējās robežās. Šīm sievietēm ir vairākas ne-asas novirzes fiziskajā attīstībā, olnīcu disfunkcija, priekšlaicīga menopauze, taču viņām var būt pēcnācēji. Iedzīvotāju biežums ir 1 uz 1000 jaundzimušajām meitenēm.

3. Klīnfeltera sindroms. Aprakstīts 1942. gadā. Iedzīvotāju biežums ir 1 uz 1000 zēniem. Sindroma citoģenētiskie varianti var būt dažādi: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Tiek atzīmētas gan pilnīgas, gan mozaīkas formas. Augsta auguma pacienti ar nesamērīgi garām ekstremitātēm. Bērnībā viņi izceļas ar trauslu ķermeņa uzbūvi, un pēc 40 gadiem viņi ir aptaukojušies. Viņiem attīstās astēnisks vai einuhīds ķermeņa tips: šauri pleci, plats iegurnis, sieviešu tauku nogulsnēšanās, vāji attīstīta

muskulatūra, reti sejas apmatojums. Pacientiem ir nepietiekama sēklinieku attīstība, spermatoģenēzes trūkums, samazināta dzimumtieksme, impotence un neauglība. Parasti attīstās garīgā atpalicība. IQ zem 80.

4. Y-hromosomas polisēmijas sindroms (dubultā U jeb "papildu Y hromosoma"). Iedzīvotāju biežums ir 1 uz 1000 zēniem. Citoģenētiski iezīmētas pilnīgas un mozaīkas formas. Lielākā daļa indivīdu fiziskajā un garīgajā attīstībā neatšķiras no veseliem. Dzimumdziedzeri ir normāli attīstīti, augšana parasti ir augsta, ir dažas zobu un skeleta sistēmas anomālijas. Tiek novērotas psihopātijas pazīmes: emociju nestabilitāte, antisociāla uzvedība, tieksme uz agresiju, homoseksualitāte. Pacienti neuzrāda ievērojamu garīgo atpalicību, un dažiem pacientiem parasti ir normāls intelekts. Viņiem 50% gadījumu var būt normāli pēcnācēji.

Sindromu klīniskās un ģenētiskās īpašības, kas saistītas ar hromosomu strukturālo pārkārtošanos.

Sindroms "kaķa kliedziens" (monosomija 5p). Aprakstīts 1963. gadā. Populācijas biežums ir 1 no 50 000. Citoģenētiskie varianti atšķiras no 5. hromosomas īsās rokas daļējas līdz pilnīgai dzēšanai. 5p15 segmentam ir liela nozīme sindroma galveno pazīmju attīstībā. Papildus vienkāršai dzēšanai tika atzīmētas 5. gredzena hromosomas, mozaīkas formas, kā arī translokācijas starp 5. hromosomas īso roku (ar kritiskā segmenta zudumu) un citu autosomu.

Diagnostiskās slimības pazīmes ir: mikrocefālija, neparasts kliedziens vai raudāšana, kas atgādina kaķa ņaušanu (īpaši pirmajās nedēļās pēc piedzimšanas); anti-mongoloīds acu griezums, šķielēšana, mēness formas seja, plats deguna tilts. Auss ir zemu novietotas un deformētas. Ir šķērsvirziena plaukstu kroka, anomālijas roku un pirkstu struktūrā. Garīgā atpalicība imbecila stadijā. Jāņem vērā, ka tādas pazīmes kā mēness formas seja un kaķa kliedziens ar vecumu izlīdzinās, skaidrāk atklājas mikrocefālija un šķielēšana. Dzīves ilgums ir atkarīgs no iekšējo orgānu iedzimtu anomāliju smaguma pakāpes. Lielākā daļa pacientu mirst pirmajos dzīves gados.

Sindromu un ļaundabīgo audzēju klīniskās un citoģenētiskās īpašības, kas saistītas ar hromosomu mikrostrukturālām anomālijām.

Nesen klīniskie un citoģenētiskie pētījumi ir sākuši paļauties uz augstas izšķirtspējas hromosomu analīzes metodēm, kas ļāva apstiprināt pieņēmumu par mikrohromosomu mutāciju esamību, kuru noteikšana ir uz gaismas mikroskopa iespēju robežas.

Izmantojot standarta citoģenētiskās metodes, var panākt hromosomu vizuālo izšķirtspēju ar ne vairāk kā 400 segmentiem, un, izmantojot Younis 1976. gadā piedāvātās prometafāzes analīzes metodes, ir iespējams iegūt hromosomas ar līdz 550-850 segmentiem. Nelielus traucējumus hromosomu struktūrā, izmantojot šīs hromosomu analīzes metodes, var noteikt ne tikai pacientiem ar CMHD, bet arī dažos nezināmos mendeļa sindromos, dažādos ļaundabīgos audzējos. Lielākā daļa sindromu, kas saistīti ar hromosomu mikroanomālijām, ir reti - 1 gadījums uz 50 000-100 000 jaundzimušajiem.

Retinoblastoma. Pacienti ar retinoblastomu - ļaundabīgs audzējs tīklenes, veido 0,6-0,8% no visiem pacientiem ar vēzi. Šis ir pirmais audzējs, kuram ir konstatēta saikne ar hromosomu patoloģiju. Citoģenētiski šī slimība atklāj 13. hromosomas, segmenta 13q14 mikrodelāciju. Papildus mikrodelēcijām ir mozaīkas formas un translokācijas varianti. Ir aprakstīti vairāki 13. hromosomas segmenta pārvietošanas gadījumi uz X hromosomu.

Nebija korelācijas starp izdzēstā fragmenta lielumu un fenotipiskām izpausmēm. Parasti slimība sākas aptuveni 1,5 gada vecumā, un pirmās pazīmes ir acu zīlīšu mirdzēšana, lēna zīlītes reakcija uz gaismu un pēc tam redzes pasliktināšanās līdz aklumam. Retinoblastomas komplikācijas ir tīklenes atslāņošanās, sekundāra glaukoma. 1986. gadā kritiskajā segmentā 13ql4 tika atklāts audzēja supresora gēns RBI, kas bija pirmais cilvēkiem atklātais anti-onkogēns.

Monogēnas slimības, kas izpaužas ar hromosomu nestabilitāti.

Līdz šim ir konstatēti jauni genoma mainīguma veidi, kas atšķiras pēc biežuma un mehānismiem no parastā mutācijas procesa. Viena no genoma nestabilitātes izpausmēm šūnu līmenī ir hromosomu nestabilitāte. Hromosomu nestabilitāti novērtē pēc spontānas un/vai izraisītas hromosomu aberāciju un māsas hromatīdu apmaiņas (SChO) biežuma palielināšanās. Pirmo reizi palielināts spontānu hromosomu aberāciju biežums tika parādīts 1964. gadā pacientiem ar Fankoni anēmiju, un Blūma sindroma gadījumā tika konstatēts palielināts CHO biežums. 1.968. gadā tika atklāts, ka kseroderma pigmentosa, fotodermatoze, kurā palielinās UV izraisītu hromosomu aberāciju biežums, ir saistīta ar šūnu spējas labot (labot) savu DNS no UV starojuma bojājumiem.

Šobrīd ir zināmi aptuveni pusotrs desmits monogēnu patoloģisku pazīmju, kas saistītas ar paaugstinātu hromosomu trauslumu. Šajās slimībās nav specifisku hromosomu bojājumu vietu, bet palielinās kopējais hromosomu aberāciju biežums. Šīs parādības molekulārais mehānisms visbiežāk ir saistīts ar defektiem atsevišķos gēnos, kas kodē DNS remonta enzīmus. Tāpēc lielāko daļu slimību, ko pavada hromosomu nestabilitāte, sauc arī par DNS labošanas slimībām. Neskatoties uz to, ka šīs slimības atšķiras pēc klīniskām izpausmēm, tām visām raksturīga pastiprināta tendence uz ļaundabīgiem audzējiem, priekšlaicīgas novecošanās pazīmes, neiroloģiski traucējumi, imūndeficīta stāvokļi, iedzimtas malformācijas, ādas izpausmes, bieži tiek novērota garīga atpalicība.

Papildus mutācijām DNS labošanas gēnos slimības ar hromosomu nestabilitāti var būt balstītas uz citu gēnu defektiem, kas nodrošina genoma stabilitāti. Pēdējā laikā arvien vairāk uzkrājas dati, ka bez slimībām, kas izpaužas ar hromosomu struktūras nestabilitāti, ir arī monogēni defekti, kas izraisa slimības ar hromosomu skaita nestabilitāti. Kā tādu neatkarīgu monogēnu slimību grupu var izdalīt retus patoloģiskus stāvokļus, kas liecina par hromosomu nesadalīšanās dabu embrioģenēzes laikā somatiskajās šūnās, kas nav nejaušas, iedzimtas.

Šo pacientu citoģenētiskā izmeklēšana nelielā šūnu daļā (parasti 5-20%) atklāj somatisko mozaīku uzreiz vairākās komplekta hromosomās vai arī vienam laulātajam pārim var būt vairāki brāļi ar hromosomu mozaīku. Tiek pieņemts, ka šādi pacienti ir "mitotiski mutanti" recesīviem gēniem, kas kontrolē atsevišķus mitozes pārejas posmus. Nav šaubu, ka lielākā daļa šo mutāciju ir letālas, un izdzīvojušiem indivīdiem ir salīdzinoši vieglas šūnu dalīšanās patoloģijas formas. Neskatoties uz to, ka iepriekš minētās slimības izraisa atsevišķu gēnu defekti, citoģenētiskā pētījuma veikšana pacientiem, kuriem ir aizdomas par šo patoloģiju, palīdzēs ārstam veikt šo stāvokļu diferenciāldiagnozi.

Slimības ar hromosomu struktūras nestabilitāti:

Blūma sindroms. Aprakstīts 1954. gadā. Galvenās diagnostikas pazīmes ir: mazs dzimšanas svars, augšanas aizkavēšanās, šaura seja ar tauriņa eritēmu, masīvs deguns, imūndeficīta stāvokļi, uzņēmība pret ļaundabīgiem audzējiem. Garīgā atpalicība tiek atzīmēta ne visos gadījumos. Citoģenētiski to raksturo māsas hromatīdu apmaiņas (SChO) skaita palielināšanās vienā šūnā līdz 120–150, lai gan parasti to skaits nepārsniedz 6–8 apmaiņas uz 1 šūnu. Turklāt ar augstu frekvenci tiek konstatēti hromatīdu pārtraukumi, kā arī dicentri, gredzeni un hromosomu fragmenti. Pacientiem ir mutācijas DNS ligāzes 1 gēnā, kas atrodas 19. hromosomā - 19q13.3, bet Blūma sindroma gēns ir kartēts segmentā 15q26.1.

Fankoni anēmija . Slimība ar autosomāli recesīvu mantojuma veidu. Aprakstīts 1927. gadā. Galvenās diagnostikas pazīmes: rādiusa un īkšķa hipoplāzija, augšanas un attīstības aizkavēšanās, ādas hiperpigmentācija cirkšņa un paduses zonās. Turklāt tiek atzīmēta kaulu smadzeņu hipoplāzija, tendence uz leikēmiju un ārējo dzimumorgānu hipoplāzija. Citoģenētiski to raksturo vairākas hromosomu aberācijas - hromosomu pārtraukumi un hromatīdu apmaiņa. Šī ir ģenētiski neviendabīga slimība, t.i. klīniski līdzīgs fenotips ir saistīts ar dažādu gēnu mutācijām. Šai slimībai ir vismaz 7 formas: A - gēns lokalizēts 16q24.3 segmentā; B - gēna lokalizācija nav zināma; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) — 9r13. Visizplatītākā forma ir A – aptuveni 60% pacientu.

Vernera sindroms (priekšlaicīgas novecošanās sindroms). Slimība ar autosomāli recesīvu mantojuma veidu. Aprakstīts 1904. gadā. Galvenās diagnostikas pazīmes ir: priekšlaicīga nosirmošana un plikpaurība, zemādas taukaudu un muskuļu audu atrofija, katarakta, agrīna ateroskleroze, endokrīnās sistēmas patoloģijas (cukura diabēts). Raksturīga ir neauglība, augsta balss, tendence uz ļaundabīgiem audzējiem. Pacienti mirst 30-40 gadu vecumā. Citoģenētiski raksturo šūnu kloni ar dažādām hromosomu translokācijām (mozaīcisms dažādām translokācijām). Slimības gēns atrodas 8p11-p12 segmentā.

Trauslā X sindroms.

Parasti hromosomu pārtraukumi vai hromatīdu spraugas, kas biežāk rodas noteiktos specifiskos hromosomu segmentos (tā sauktajās hromosomu trauslajās vietās vai trauslās vietās), nav saistītas ar slimībām. Tomēr šim noteikumam ir izņēmums. 1969. gadā pacientiem ar sindromu, ko pavada garīga atpalicība, tika konstatēta specifiska citoģenētiskā marķiera klātbūtne - X hromosomas garās rokas distālajā daļā Xq27.3 segmentā tiek fiksēta hromatīdu sprauga vai sprauga. atsevišķās šūnās.

Vēlāk tika pierādīts, ka pirmo klīnisko aprakstu ģimenei ar sindromu, kurā garīgā atpalicība ir galvenā klīniskā pazīme, jau 1943. gadā aprakstīja angļu ārsti P. Mārtins un J. Bels. Mārtina-Bela sindromam jeb trauslā X sindromam raksturīga trausla (trausla) X hromosoma Xq27.3 segmentā, kas tiek noteikta īpašos šūnu kultivēšanas apstākļos folijskābes deficīta vidē.

Trauslā vieta šajā sindromā tika apzīmēta kā FRAXA. Galvenās slimības diagnostikas pazīmes ir: garīga atpalicība, plata seja ar akromegālijas pazīmēm, lielas izvirzītas ausis, autisms, hipermobilitāte, slikta koncentrēšanās spējas, runas defekti, izteiktāk bērniem. Ir arī saistaudu anomālijas ar locītavu pārmērīgu paplašināšanos un mitrālā vārstuļa defektu. Tikai 60% vīriešu ar trauslu X hromosomu ir salīdzinoši pilnīgs klīnisko pazīmju klāsts, 10% pacientu nav sejas anomāliju, 10% ir tikai garīga atpalicība bez citām pazīmēm.

Trauslā X sindroms ir interesants ar savu neparasto iedzimtību un augsto populācijas biežumu (1 no 1500-3000). Neparasts pārmantojums ir tas, ka tikai 80% vīriešu, kuriem ir mutanta gēns, ir slimības pazīmes, bet pārējie 20% ir gan klīniski, gan citoģenētiski normāli, lai gan pēc mutācijas nodošanas savām meitām viņi varētu būt slimojuši ar mazbērniem. Šos vīriešus sauc par raidītājiem, t.i. neekspresēta mutanta gēna raidītāji, kas izpaužas nākamajās paaudzēs.

Turklāt ir divu veidu sievietes - mutanta gēna heterozigoti nesēji:

a) vīriešu dzimuma pārnēsātāju meitas, kurām nav slimības simptomu un kurām nav konstatēta trauslā X hromosoma;

b) parasto vīriešu pārnēsātāju mazmeitas un skarto vīriešu māsas, kurām 35% gadījumu ir slimības klīniskās pazīmes.

Tādējādi gēna mutācija Martin-Bell sindromā pastāv divās formās, kas atšķiras pēc to caurlaidības: pirmā forma ir fenotipiski neizpaustā premutācija, kas, izejot cauri sievietes meiozei, pārvēršas pilnā mutācijā (otrā forma). Tika konstatēta nepārprotama garīgās atpalicības attīstības atkarība no indivīda stāvokļa ciltsrakstā. Tajā pašā laikā ir labi izsekojams paredzēšanas fenomens - smagāka slimības izpausme nākamajās paaudzēs.

Mutācijas molekulārais mehānisms kļuva skaidrs 1991. gadā, kad tika raksturots gēns, kas ir atbildīgs par šīs slimības attīstību. Gēnu nosauca par FMR1 (angļu valodā – Fragile site Mental Retardation 1 – trausls hromosomas reģions, kas saistīts ar 1. tipa garīgās atpalicības attīstību). Tika konstatēts, ka klīniskās izpausmes un citoģenētiskā nestabilitāte Xq27.3 lokusā ir balstīta uz vairākkārtēju CGG vienkāršā trinukleotīda atkārtojuma palielināšanos FMR-1 gēna pirmajā eksonā.

Normāliem cilvēkiem šo atkārtojumu skaits X hromosomā svārstās no 5 līdz 52, savukārt slimiem cilvēkiem to skaits ir 200 vai vairāk. Šādu krasu, spazmatisku CGG atkārtojumu skaita izmaiņu parādību pacientiem sauca par trinukleotīdu atkārtojumu skaita palielināšanos: tika pierādīts, ka CGG atkārtojumu paplašināšanās būtiski ir atkarīga no pēcnācēja dzimuma, tas ir manāmi palielināts. kad mutācija tiek pārnesta no mātes uz dēlu. Ir svarīgi atzīmēt, ka nukleotīdu atkārtojumu paplašināšanās ir postzigotisks notikums un notiek ļoti agrīnās embrioģenēzes stadijās.

Atšķirībā no pacientiem ar citām dzimuma hromosomu aneuploīdijām, meitenes ar Tērnera sindromu bieži tiek identificētas dzimšanas brīdī vai pirms pubertātes atšķirīgu fenotipisku pazīmju dēļ. Tērnera sindroms ir daudz retāks nekā citas dzimumhromosomu aneuploīdijas. Tērnera sindroma fenotipa sastopamība ir aptuveni 1 no 4000 jaundzimušajām meitenēm, lai gan daži pētījumi ziņo par ievērojami augstākiem skaitļiem.

Visbiežāk hromosomu konstitūcija plkst- 45,X (dažreiz nepareizi uzrakstīts 45,X0), bez otrās dzimuma hromosomas. Tomēr līdz 50% gadījumu ir citi kariotipi. Apmēram ceturtā daļa Tērnera sindroma gadījumu ir mozaīkas kariotipi, kuros tikai daļa šūnu satur 45,X. Visizplatītākie kariotipi un to aptuvenās relatīvās frekvences ir šādas:

1) 45,X: 50%
2) 46,X,i(Xq): 15%
3) Mosaic 45,X/46,XX: 15%
4) mozaīkas 45,X/46,X,i (Xq): aptuveni 5%
5) 45,X, cita anomālija X: aptuveni 5%
6) Citas mozaīkas 45,X/?: apmēram 5%

Savienojums hromosomas klīniski nozīmīga. Piemēram, pacientes ar i(Xq) ir līdzīgas sievietēm ar klasisko 45,X, pacientēm ar Xp dzēšanu ir īss augums un iedzimtas malformācijas, savukārt pacientiem ar Xq dzēšanu bieži ir tikai dzimumdziedzeru disfunkcija.

Tipiskas anomālijas Tērnera sindroms ietver īsu augumu, dzimumdziedzeru disģenēzi (olnīcas parasti ir svītrainas patoloģisku olnīcu veidošanās rezultātā), raksturīgu neparastu seju, krunkainu kaklu, zemu matu augšanu pakauša daļā, platu krūškurvi ar plaši izvietotiem sprauslām un augsts nieru un sirds un asinsvadu anomāliju sastopamības biežums.
Piedzimstot mazuļi ar šo sindromu bieži vien ir svarīga diagnostikas pazīme - pēdu un roku aizmugures pietūkums.

Daudzi pacientiem atrast aortas koarktāciju, sievietēm ar Tērnera sindromu ir paaugstināts sirds un asinsvadu anomāliju risks. Limfoedēma var rasties pirmsdzemdību periodā, izraisot augļa cistisko higromu (konstatēta ar ultraskaņu), izraisot dzemdes kakla krokas, kas redzamas pēc dzemdībām.

Tērnera sindroms ir aizdomas par ikvienu jaundzimušo meiteni ar roku un pēdu tūsku vai kreisās sirds hipoplastisku vai aortas koarktāciju. Šīs diagnozes iespēja ir jāapsver arī pusaudža gados meitenēm ar primāru vai sekundāru amenoreju, īpaši, ja tās ir īsas. Augšanas hormona terapija ir indicēta visām meitenēm ar Tērnera sindromu un ļauj jums pievienot 6 līdz 12 cm augstumu.

Parasti tiek uzskatīts, ka intelekts sievietes ar Tērnera sindromu būs normāli, lai gan aptuveni 10% pacientu ir ievērojama attīstības kavēšanās, kam nepieciešama īpaša izglītība. Tomēr pat tiem, kuriem ir normāls intelekts, bieži vien ir nepietiekama telpiskā uztvere, motoriskās un smalkās motorikas.

Rezultātā neverbāls vērtējums IQ ievērojami zemāka nekā verbālā, un lielākajai daļai pacientu ir nepieciešams pedagoģisks atbalsts, īpaši matemātikā. Sievietēm ar Tērnera sindromu ir augsts sliktas sociālās adaptācijas risks. Salīdzinot 45, X meitenes ar mātes un tēva X hromosomu, tika konstatētas ievērojami sliktākas sociālās prasmes ar mātes X hromosomu. Tā kā vecāku izcelsmes ietekmi var izskaidrot ar nospiedumu, šī iespēja tiek pētīta X hromosomas gēniem, kas ietekmē fenotipu.

Augsta frekvence kariotips 45,X jau minēts spontānajos abortos. Anomālija, iespējams, ir sastopama 1-2% no visām koncepcijām; izdzīvošana līdz termiņam ir reta, un vairāk nekā 99% šo grūtniecību beidzas spontāni. Apmēram 70% gadījumu vienīgā X hromosoma ir mātes; citiem vārdiem sakot, hromosomu kļūda, kas izraisa dzimumhromosomas zudumu, parasti rodas tēvā.

Pamats neparasti augstai frekvencei X vai Y hromosomas zudums nezināms. Turklāt nav skaidrs, kāpēc 45,X kariotips, kas tik bieži ir nāvējošs dzemdē, acīmredzot ir pilnībā saderīgs ar dzīvi pēc dzimšanas. Zaudētajiem gēniem, kas ir atbildīgi par Tērnera sindroma fenotipu, jāatrodas gan X, gan Y hromosomās. Tiek uzskatīts, ka šie gēni ir starp gēniem, kas izvairās no X-inaktivācijas, jo īpaši tie, kas atrodas uz īsās rokas, ieskaitot pseidoautosomālo reģionu.

Dažreiz pacientiem ar zemu izaugsmi, dzimumdziedzeru disģenēze un garīga atpalicība atklāj mazas apļveida X hromosomas. Tā kā garīgā atpalicība nav raksturīga Tērnera sindromam, šādas aizkaves klātbūtne ar citām anomālijām pacientiem ar 46,X,r(X) kariotipu ir saistīta ar faktu, ka mazās apļveida X hromosomas zaudē X inaktivācijas centru.

Nespēja deaktivizēt gredzena X hromosoma noved pie gēnu pārmērīgas ekspresijas, kas parasti tiek inaktivēti. Cirkulārās X hromosomas noteikšana pirmsdzemdību diagnostikā var radīt lielu nenoteiktību, un tādā gadījumā ir norādīts XIST gēna ekspresijas pētījums. Lieli gredzeni, kas satur X-inaktivācijas vietu un ekspresē XIST gēnu, izraisa Tērnera sindroma fenotipa attīstību; ar mazām gredzena hromosomām bez XIST gēna ekspresijas, var pieņemt smagāku fenotipu.

Hromosomu slimības- iedzimtas kaites, ko izraisa hromosomu struktūras vai skaita izmaiņas. Šajā slimību grupā ietilpst arī tās, ko izraisa genoma mutācijas. Patoloģijas rodas vecāku dzimumšūnu izmaiņu dēļ.

Hromosomu slimību jēdziens

Šī ir liela iedzimtu slimību grupa, kas ieņem vienu no vadošajām vietām cilvēka iedzimto patoloģiju sarakstā. Agrīnu abortu materiālu citoloģiskie pētījumi liecina, ka cilvēka hromosomu slimības var izpausties pat embrijos. Tas ir, slimības attīstās pat apaugļošanas procesā vai zigotas sasmalcināšanas sākuma stadijā.

Hromosomu slimību veidi

Eksperti ir pieraduši visas kaites iedalīt trīs lielos veidos. Hromosomu slimību klasifikācija ir atkarīga no traucējumiem:

ploidija;
hromosomu skaits;
hromosomu struktūras.

Visbiežāk sastopamās anomālijas, ko izraisa ploidijas pārkāpums, ir triplodija un tetraplodija. Šādas izmaiņas, kā likums, tiek reģistrētas tikai materiālā, kas iegūts abortu rezultātā. Ir zināmi tikai atsevišķi gadījumi, kad bērni piedzima ar šādiem traucējumiem, un tie vienmēr traucēja normālu dzīvi. Triploīds ir rezultāts diploīdu olšūnu apaugļošanai ar haploīdu spermu vai otrādi. Dažreiz anomālija ir vienas olšūnas apaugļošanas sekas ar diviem spermatozoīdiem.

Hromosomu skaita pārkāpums

Vairumā gadījumu hromosomu slimības, ko izraisa hromosomu skaita pārkāpums, izpaužas kā vesela monosomija vai trisomija. Pēdējā visas trīs nukleoproteīnu struktūras ir homologi. Pie pirmās hromosomu skaita anomālijas viena no divām komplektā paliek normāla. Visa monosomija notiek tikai X hromosomā, jo embriji ar citiem komplektiem mirst ļoti agri - pat sākotnējās intrauterīnās attīstības stadijās.

Hromosomu struktūras pārkāpums

Kaites, kas attīstās uz hromosomu struktūras pārkāpuma fona, ir pārstāvētas ar lielu sindromu grupu ar daļēju mono- vai trisomiju. Tās rodas, ja notiek strukturālas izmaiņas vecāku dzimumšūnās. Šādi traucējumi ietekmē rekombinācijas procesus. Šī iemesla dēļ meiozes gadījumā tiek zaudēti vai pārmērīgi nukleoproteīnu struktūru fragmenti. Daļējas hromosomu anomālijas var rasties jebkurā hromosomā.

Hromosomu slimību cēloņi

Zinātnieki pie šī jautājuma ir strādājuši jau ilgu laiku. Kā izrādījās, hromosomu mutācijas izraisa slimības. Tie izraisa novirzes nukleoproteīnu struktūru struktūrā un funkcijās. Ir jāzina ne tikai hromosomu slimību cēloņi, bet arī faktori, kas veicina mutāciju izpausmi. Nozīme ir:

pazīmes, kas saistītas ar anomāliju;
organisma genotips;
anomālijas veids;
trūkstošā vai liekā ģenētiskā materiāla lielums (strukturālu traucējumu gadījumā);
ķermeņa šūnu mozaīkuma pakāpe (tiek ņemtas vērā tikai tās šūnas, kurām ir novirzes struktūrā vai funkcijās).

Hromosomu slimības - saraksts

Katru gadu tas tiek papildināts ar jauniem nosaukumiem - kaites tiek nemitīgi izmeklētas. Ņemot vērā, kas ir hromosomu slimības, mūsdienās slavenākās ir:

Dauna sindroms. Attīstās trisomijas dēļ. Tas ir tāpēc, ka šūnās ir trīs 21. hromosomas kopijas, nevis divas. Kā likums, "papildu" struktūra tiek nodota jaundzimušajam no mātes.
Klinefeltera sindroms.Šī hromosomu slimība neparādās uzreiz pēc piedzimšanas, bet tikai pēc pubertātes. Šīs novirzes rezultātā vīrieši saņem no vienas līdz trim X hromosomām un zaudē spēju radīt bērnus.
Tuvredzība. ir ģenētiska anomālija, kuras dēļ attēls veidojas nevis tur, kur tam vajadzētu būt - uz tīklenes - bet gan priekšā. Galvenais šīs problēmas cēlonis ir acs ābola garuma palielināšanās.
Daltonisms. Daltoniķi nevar atšķirt vienu vai vairākas krāsas vienlaikus. Iemesls ir “bojātajā” X hromosomā, kas saņemta no mātes. Spēcīgākā dzimuma pārstāvjiem šī novirze ir biežāka, jo vīriešiem ir tikai viena X struktūra, un viņu šūnas nevar “nofiksēt defektu” - kā tas notiek sieviešu organismu gadījumā.
Hemofilija. Hromosomu slimības var izpausties arī ar asins recēšanas traucējumiem.
Migrēna. Slimība, kas izpaužas ar stiprām sāpēm galvā, ir arī iedzimta.
Cistiskā fibroze.Šo slimību raksturo ārējās sekrēcijas dziedzeru darbības pārkāpums. Cilvēki ar šo diagnozi cieš no pārmērīgas svīšanas, bagātīgas gļotu sekrēcijas, kas uzkrājas organismā un traucē pareizu plaušu darbību.

Hromosomu slimību diagnostikas metodes

Ģenētiskās konsultācijas, kā likums, vēršas pēc palīdzības pie šādām metodēm:

Ģenealoģisks. Tas sastāv no pacienta ciltsraksta datu vākšanas un analīzes. Šī metode ļauj saprast, vai slimība patiešām ir iedzimta, un, ja tā, tad noteikt mantojuma veidu.
Pirmsdzemdību diagnoze. Nosaka iedzimtus traucējumus auglim, kas atrodas dzemdē 14-16 grūtniecības nedēļu periodā. Ja amnija šķidrumā tiek konstatētas autosomālas anomālijas, to var izdarīt.
Citoģenētisks. Izmanto sindromu un anomāliju identificēšanai.
Bioķīmiskais. Noskaidro slimības un palīdz identificēt mutācijas gēnus.

Hromosomu slimību ārstēšana

Terapija ne vienmēr palīdz atbrīvoties no slimības, bet tā var palēnināt tās gaitu. Augļa hromosomu anomālijas tiek ārstētas ar šādām metodēm:

Diētas terapija. Ietver noteiktu vielu pievienošanu vai izslēgšanu no uztura.
Medicīniskā terapija. To lieto, lai ietekmētu enzīmu sintēzes mehānismus.
Ķirurģija. Palīdz tikt galā ar dažādiem kaulu defektiem un deformācijām.
aizstājterapija. Tās būtība ir kompensēt tās vielas, kuras organismā netiek sintezētas neatkarīgi.

Hromosomu slimību biežums

Ļoti bieži cilvēka hromosomu anomālijas tiek konstatētas materiālos, kas iegūti spontāno abortu rezultātā, kas veikti pirmajā trimestrī. Kopējais traucējumu biežums populācijā faktiski nav tik augsts un ir aptuveni 1%. Bērni ar ģenētiskām novirzēm var piedzimt veseliem vecākiem. Jaundzimušās meitenes un zēnus, kā liecina medicīnas prakse, hromosomu slimības skar ar tādu pašu biežumu.

Hromosomu slimības jeb sindromi ir iedzimtu patoloģisku stāvokļu grupa, kas izpaužas ar vairākām malformācijām, kas atšķiras pēc klīniskā attēla, bieži vien kopā ar smagiem garīgās un somatiskās attīstības traucējumiem. Galvenais defekts ir dažādas pakāpes intelektuālā mazspēja, ko var sarežģīt redzes, dzirdes, muskuļu un skeleta sistēmas traucējumi, kas izteiktāki nekā intelektuālie defekti, runas, emocionālie un uzvedības traucējumi.

Hromosomu sindromu diagnostikas pazīmes var iedalīt trīs grupas:

nespecifisks, t.i. piemēram, smaga garīga atpalicība kopā ar displāziju, iedzimtām malformācijām un galvaskausa anomālijām;

atsevišķiem sindromiem raksturīgas pazīmes;

patognomonisks konkrētam sindromam, piemēram, specifiska raudāšana "kaķa raudāšanas" sindromā.

Hromosomu slimības neievēro Mendeles slimības pārnešanas modeļus pēcnācējiem, un vairumā gadījumu tās tiek atklātas sporādiski, viena no vecākiem dzimumšūnu mutācijas rezultātā.

Hromosomu slimības var būt iedzimtas, ja mutācija ir visās mātes organisma šūnās.

Genomisko mutāciju pamatā ir šādi mehānismi:

nedisjunkcija - hromosomas, kurām vajadzēja atdalīties šūnu dalīšanās laikā, paliek saistītas un pieder pie viena pola;

"anafāzes nobīde" - vienas hromosomas (monosomijas) zudums var notikt anafāzes laikā, kad viena hromosoma var atpalikt no pārējām;

poliploidizācija - katrā šūnā genoms tiek prezentēts vairāk nekā divas reizes.

Faktori, kas palielina risku iegūt bērnus ar hromosomu slimībām

Hromosomu slimību cēloņi līdz šim nav pietiekami pētīti. Ir eksperimentāli dati par tādu faktoru ietekmi uz mutācijas procesu kā: jonizējošā starojuma, ķīmisko vielu, vīrusu iedarbība. Citi hromosomu nedisjunkcijas cēloņi var būt: sezonalitāte, tēva un mātes vecums, bērnu dzimšanas secība, medikamentu lietošana grūtniecības laikā, hormonālie traucējumi, alkoholisms uc Hromosomu nedisjunkcijas ģenētiskā noteikšana nav zināmā mērā izslēgts. Tomēr atkārtosim, ka genoma un hromosomu mutāciju veidošanās iemesli agrīnās embriju attīstības stadijās vēl nav pilnībā noskaidroti.

Mātes vecumu var saistīt ar bioloģiskiem faktoriem, kas palielina risku radīt bērnus ar hromosomu anomālijām. Īpaši strauji palielinās risks piedzimt slimam bērnam pēc 35 gadiem. Tas ir raksturīgs jebkurai hromosomu slimībai, bet visskaidrāk tiek novērots Dauna slimībai.

Medicīniski ģenētiskajā grūtniecības plānošanā īpaši svarīgi ir divi faktori - autosomālās aneuploidijas klātbūtne bērnam un mātes vecums virs 35 gadiem.

Kariotipiski riska faktori precētiem pāriem ir: aneuploīdija (bieži mozaīkas formā), Robertsona translokācijas (divu telocentrisku hromosomu saplūšana sadalīšanas zonā), gredzena hromosomas, inversijas. Paaugstināta riska pakāpe ir atkarīga no hromosomu traucējumu veida.

Dauna sindroms (21 hromosomu pāra trisomija)

Iemesls: 21 autosomu pāra nedisjunkcija, 21 autosomas translokācija uz D vai G grupas autosomu. 94% ir 47 hromosomu kariotips. Sindroma izpausmes biežums palielinās līdz ar mātes vecumu.

Klīnika: Pazīmes, kas ļauj diagnosticēt slimību, tipiskos gadījumos tiek konstatētas jau agrīnā bērna dzīves posmā. Bērna mazais augums, maza apaļa galva ar slīpu pakausi, īpatnēja seja - slikta sejas izteiksme, šķībs acu griezums ar kroku iekšējā stūrī, deguns ar platu plakanu deguna tiltu, mazs deformētas ausīs. Mute parasti ir puspavērta, mēle resna, neveikla, apakšžoklis reizēm izvirzās uz priekšu. Sausa ekzēma bieži tiek atzīmēta uz vaigiem. Tiek konstatēts ekstremitāšu saīsinājums, īpaši distālajās daļās. Roka ir plakana, pirksti plati, īsi. Viņi atpaliek fiziskajā attīstībā, bet ne krasi, bet neiropsihiskā attīstība ir lēna (runa ir vāji attīstīta). Ar vecumu atklājas vairākas jaunas slimības pazīmes. Balss rupjš, tuvredzība, šķielēšana, konjunktivīts, nenormāla zobu augšana, kariess.Imūnsistēma ir vāji attīstīta, infekcijas slimības ir ārkārtīgi smagas un 15 reizes biežāk nekā citiem bērniem. Ir akūta leikēmija.

Patoģenēze: Iekšējo orgānu patoloģijas, sirds un asinsvadu defekti.

Diagnostika: Klīniskā izmeklēšana apstiprināta ar kariotipa citoģenētisko analīzi.

Ārstēšana: Kompleksā terapija, tai skaitā pareiza režīma organizēšana, racionāli uzbūvēts ārstniecības un pedagoģiskais darbs, fizioterapijas vingrinājumi, masāža, medikamentoza ārstēšana.

Tērnera-Šerševska sindroms (CS)

Iemesls: Dzimuma hromosomu nesadalīšana, vienas X hromosomas trūkums, kariotips - 45 hromosomas.

Klīnika : Īss augums, nesamērīga ķermeņa uzbūve, pilns īss kakls ar pterigoīdām ādas krokām, platas krūtis, X-veida ceļgalu izliekums. Ausis ir deformētas, zemu novietotas. Tiek novērota patoloģiska zobu augšana. Seksuālais infantilisms. Pavājināta garīgā attīstība.

Patoģenēze: Pubertātes laikā dzimumorgānu un sekundāro seksuālo īpašību nepietiekama attīstība, asinsvadu sistēmas bojājumi, urīnceļu sistēmas anomālijas, redzes asuma samazināšanās, dzirde.

Diagnostika : Jaundzimušajiem to ir grūti noteikt. Ar vecumu diagnoze balstās uz klīnisko ainu un kariotipa un dzimuma hromatīna patoloģijas noteikšanu.

Ārstēšana: Simptomātiska, kuras mērķis ir palielināt izaugsmi. Anaboliskie hormoni tiek izmantoti, lai palielinātu augšanu. No 13-15 gadu vecuma sākas ārstēšana ar estrogēniem medikamentiem. Pilnīga atveseļošanās netiek novērota, bet terapeitiskie pasākumi var uzlabot stāvokli

Klinefeltera sindroms (XXY; XYY; XYYYY; XXXY)

Iemesls: Dzimuma hromosomu nesadalīšana, kā rezultātā šūnā palielinās X vai Y hromosomu skaits, kariotips ir 47 (XXY), 48 vai vairāk hromosomu.

Klīnika: Augsta augšana, pliku plankumu trūkums uz pieres, slikta bārdas augšana, ginekomastija, osteohondroze, neauglība, nepietiekami attīstīti muskuļi, zobu un skeleta sistēmas anomālijas. Pacientiem var būt samazināts intelekts. Palielinoties X hromosomām, garīgā atpalicība palielinās līdz pilnīgam idiotismam, palielinoties Y hromosomām - agresivitāte. Pacientiem ar dziļāku intelektuālā defekta pakāpi var būt vairākas psihopatoloģiskas pazīmes: viņi ir aizdomīgi, pakļauti alkoholismam, spējīgi izdarīt dažādus pārkāpumus.

Patoģenēze: Pubertātes periodā tiek konstatēta primāro seksuālo īpašību nepietiekama attīstība.

Diagnostika: Pamatojoties uz klīniskajiem datiem, kā arī uz patoloģiskā kariotipa noteikšanu ar citoģenētisko metodi, ko apstiprina dzimuma hromatīna pētījums šūnās.

Ārstēšana: Terapija ar vīriešu dzimuma hormoniem, lai palielinātu potenci. Psihoterapija.

Vilka-Hiršhorna sindroms

Iemesls: 80% jaundzimušo, kas ar to slimo, šī sindroma citoloģiskais pamats ir 4. hromosomas īsās rokas sadalījums. Dzēšanas lielums svārstās no maza gala līdz apmēram pusei no īsās rokas distālās daļas. Tiek atzīmēts, ka lielākā daļa dzēšanas notiek atkārtoti, apmēram 13% notiek vecāku translokāciju rezultātā. Retāk pacientu genomā papildus translokācijai ir arī gredzena hromosomas. Līdz ar hromosomu dalīšanos patoloģiju jaundzimušajiem var izraisīt inversijas, dublēšanās, izohromosomas.

Klīnika: Jaundzimušajiem ir mazs svars ar normālu grūtniecības ilgumu. Tiek atzīmēta arī mikrocefālija, korakoīds deguns, epikants, acu pretmonoloīds griezums (acs ārējo kaktiņu izlaidums), patoloģiskas auss, lūpas un aukslēju šķeltne, neliela mute, pēdu deformācija u.c.. Bērni ar Volfa-Hiršhorna sindroms nav dzīvotspējīgs, parasti mirst līdz viena gada vecumam.

Patoģenēze: Slimību raksturo daudzas iedzimtas malformācijas, garīga atpalicība un psihomotorā attīstība.

Diagnostika: Saskaņā ar klīnisko ainu.

Ārstēšana: Neeksistē.

trisomijas sindroms (XXX)

Iemesls: Dzimuma hromosomu nesadalīšana mitotiskās vārpstas darbības traucējumu rezultātā mejozes laikā, kariotips - 47 hromosomas.

Klīnika: Placentas pūslīšu nesadalīšanās; jaundzimušajam ir mazs, plats aizmugurējais fontanelis, mazattīstīti galvaskausa pakauša un parietālie kauli. Atpalicība attīstībā 6-7 mēnešus. Deformētas auss atrodas zemu. Pirkstu sindaktilija, lūpu un aukslēju šķeltne, hidrocefālija. Daudzas sievietes ir normāli attīstītas, intelekts ir zem vidējā līmeņa. Otrajā vietā palielinās šizofrēnijai līdzīgu psihožu attīstības biežums.

Patoģenēze: Iekšējo orgānu malformācijas.

Diagnostika: Saskaņā ar kariotipa un dzimuma hromatīna patoloģijas klīnisko ainu un citoģenētisko definīciju.

Ārstēšana: Simptomātisks.

Edvarda sindroms (18. hromosomas trisomija)

Iemesls: Autosomu nesadalīšana gametu (dažreiz zigotu) stadijā. Papildu hromosoma 18. pārī. Kariotips 47, E18+. Tiek izteikta slimu bērnu piedzimšanas biežuma atkarība no vecāku vecuma.

Klīnika: Gandrīz nemainīga ir pirmsdzemdību nepietiekama attīstība, vāja augļa aktivitāte, sejas strukturālie traucējumi (īsas plaukstas plaisas, mazs augšžoklis) un muskuļu un skeleta sistēma. Auss ir deformētas un vairumā gadījumu atrodas zemu. Krūšu kauls ir īss, osifikācijas kodoli atrodas nepareizi un mazākā skaitā. Mugurkaula trūces un lūpu šķeltne.

Patoģenēze: Pastāvīgākie sirds un lielo asinsvadu defekti. Smadzeņu attīstības traucējumi, galvenokārt smadzenīšu un corpus callosum hipoplāzija. No acu defektiem visbiežāk tiek konstatēta mikroanaftolmija. Iedzimta vairogdziedzera un virsnieru dziedzeru trūkums.

Diagnostika: Klīniskā izmeklēšana, dermatoglifi,

citoģenētiskā izmeklēšana.

Ārstēšana: Ja nav, 90% bērnu mirst pirmajā dzīves gadā. Izdzīvojušie bērni mirst no infekcijas slimībām, biežāk no pneimonijas.

Patau sindroms (trisomija, bet 13 autosomas)

Iemesls: 13. pāra autosomu nedisjunkcija gametoģenēzē vienam no vecākiem. Kariotips - 47, D13+.

Klīnika: Galvaskausa un sejas anomālijas, galvaskausa apkārtmērs parasti ir samazināts, atsevišķos gadījumos ir izteikta trigonocefālija. Mērena mikrocefālija ir apvienota ar relatīvi zemu un slīpu pieri, šaurām palpebrālām plaisām, iegrimušu apakšdelmu ar platu deguna pamatni un zemu un deformētām ausīm. Bieži vien tiek samazināts attālums starp palpebrālām plaisām. Galvas ādai ir ovālas vai apaļas formas galvas ādas defekti. Bieži – lūpas un aukslēju šķeltnes. Skeleta-muskuļu sistēmas anomālijas, polidaktilija.

Patoģenēze: Mirstība pirmajā dzīves gadā (90%). Galvenie bērnu nāves cēloņi ir smagi, nesavienojami ar dzīves anomālijām: sirds un asinsvadu un uroģenitālās sistēmas defekti, resnās zarnas anomālijas, nabas trūce, acs ābolu struktūras traucējumi, pastāvīga mikroanoftalmija, tīklenes displāzija, katarakta. Iedzimti sirds defekti rodas 80% bērnu.

Diagnostika: Pamatojoties uz klīniskiem, citoģenētiskiem pētījumiem.

Sindroms "kaķa raudāšana"

Iemesls: 5. hromosomas īsās rokas dzēšana. Kariotips 46, 5p-.

Klīnika: Balss saišu patoloģiskā struktūra - sašaurināšanās, skrimšļa maigums, gļotādas pietūkums un neparasta locīšana, kaķa ņaudēšana. Runas nepietiekama attīstība. Mikrocefālija. Mēness formas seja, mongoloīdu acu griezums, šķielēšana, katarakta, redzes nerva atrofija, plakans deguna tilts, augstās aukslējas, deformētas auss. Klubpēda. Aizkavēta garīgā un fiziskā attīstība. Dzīves ilgums ir ievērojami samazināts, tikai aptuveni 14% pacientu izdzīvo līdz 10 gadu vecumam.

Patoģenēze: Sirds slimība.

Diagnostika: Klīniskā izmeklēšana ar sindroma konstantākās pazīmes noteikšanu - "kaķa saucienu", dermatoglifu un citoģenētisko kariotipa patoloģijas noteikšanu.

Ārstēšana: Nav klāt.

Orbeli sindroms

Cēlonis : Autosomas garās rokas sadalījumi 13.

Klīnika: Piere nonāk degunā, neveidojot deguna iegriezumu. Liels attālums starp acīm. Plaša deguna aizmugure, augstas aukslējas, zemas displāzijas auss, acu malformācijas (šķielēšana, katarakta). Skeleta-muskuļu sistēmas defekti - nespecifiskas anomālijas (klubpēda, gūžas locītavu izmežģījums). augšanas aizkavēšanās un psihomotorā attīstība; ko raksturo dziļa oligofrēnija. Pacienti ar detalizētu sindroma klīnisko ainu mirst pirmajā dzīves gadā.

Patoģenēze: Gandrīz visu orgānu un sistēmu patoloģiska attīstība; mikrocefālija; iedzimti sirds defekti un taisnās zarnas anomālijas.

Diagnostika:

Ārstēšana: Nav klāt.

Morisa sindroms

Iemesls: Gēnu mutācija, kas izjauc normāla receptoru proteīna veidošanos, padara mērķa audus izturīgus pret hormonu, kas virza to attīstību pēc vīrieša modeļa. Neizmantojot šo iespēju noteiktā ontoģenēzes stadijā, organisms attīstās atbilstoši sievietes tipam.

Klīnika: Parādās indivīds ar XY kariotipu, bet ārēji tas ir vairāk līdzīgs sievietei. Šādi subjekti nevar radīt pēcnācējus, jo viņu dzimumdziedzeri (sēklinieki) ir nepietiekami attīstīti, un viņu izvadkanāli bieži veidojas atbilstoši sieviešu tipam (mazattīstīta dzemde, maksts). Sekundārās seksuālās īpašības ir raksturīgas arī sievietei.

Patoģenēze: Nepietiekami attīstīti dzimumorgāni.

Diagnostika: Citoģenētiskā, klīniskā izmeklēšana.

Ārstēšana: hormonu terapija.

Skaitliskie traucējumi dzimuma hromosomu sistēmā (monosomija un trisomija) neizraisa tik smagas sekas kā autosomālas anomālijas. Izteiktas izmaiņas fenotipā ir nelielas vai vispār nav (piemēram, sievietēm ar 47.XXX kariotipu). Sākotnējā dzimuma hromosomu anomāliju izraisīto slimību diagnostikā primārā nozīme ir anamnēzei: aizkavēta seksuālā attīstība, traucēta sekundāro dzimumpazīmju veidošanās, neauglība, spontāni aborti. Citoģenētiskās analīzes ekspresmetodes (piemēram, dzimumhromatīna noteikšana, skrāpējot no vaiga gļotādas) ne vienmēr dod ticamus rezultātus. Tāpēc, ja ir aizdomas par dzimuma hromosomu anomāliju, ir nepieciešams detalizēts daudzu šūnu citoģenētiskais pētījums. Viens no šāda pētījuma galvenajiem mērķiem ir mozaīkas izslēgšana dzimumdziedzeru disģenēzē. Ja pacientam ar mozaīku ir Y hromosomu saturošu šūnu klons, tas norāda uz paaugstinātu gonadoblastomas risku. Gadījumos, kad dzimuma hromosomu anomālijas iespējamība ir augsta, bet limfocītos anomālija nav konstatēta, jāizmeklē citu audu šūnas (parasti ādas fibroblasti).

1. Tērnera sindroms ir vienas no X hromosomu anomālijas klīniska izpausme sievietēm. Tērnera sindromu 60% gadījumu izraisa X hromosomas monosomija (45,X kariotips), 20% gadījumu - mozaīcisms (piemēram, 45,X / 46,XX) un 20% gadījumu - aberācija. viena no X hromosomām (piemēram, 46, X). Tērnera sindroma izplatība dzīvi dzimušo bērnu vidū X hromosomas (45,X) pilnīgas monosomijas dēļ ir 1:5000. (meitenēm 1:2500). Augļi ar 45,X kariotipu tiek spontāni abortēti 98% gadījumu. Sindromam raksturīgas vairākas skeleta un iekšējo orgānu malformācijas. Svarīgākās fenotipiskās pazīmes: īss augums un disģenēze vai pilnīga dzimumdziedzeru neesamība (olnīcu vietā tiek konstatēti nediferencēti saistaudu pavedieni, kas nesatur dzimumšūnas un folikulus). Citas pazīmes: īss kakls ar pterigoīdām ādas krokām, zema matu līnija pakauša daļā, stobra formas krūtis, sejas proporcijas, roku izliekums O-veida (elkoņa locītavu deformācija), X-veida kāju izliekums.

a. Sindroma citoģenētiskie varianti. Pacientiem ar 45,X kariotipu parasti trūkst tēva X hromosomas; mātes vecums nav riska faktors. 45,X kariotips vairumā gadījumu ir saistīts ar dzimuma hromosomu nesavienošanos mejozes 1. nodaļā (tā rezultātā zigotā nonāk tikai viena X hromosoma), retāk mitozes traucējumu dēļ zigotas šķelšanās sākuma stadijā. Pacientiem ar mozaīku ir šūnu kloni, kas satur divas X hromosomas (45,X / 46,XX), X un Y hromosomas (45,X / 46,XY) vai kloni ar X hromosomu polisomu (piemēram, 45, X/ 47,XXX). Dažreiz tiek novērotas translokācijas starp X hromosomu un autosomām. Translokācijas un papildu šūnu līniju klātbūtne pacientiem ar mozaīku spēcīgi ietekmē fenotipa veidošanos. Ja ir šūnu klons, kas nes Y-hromosomu, tad dzimumdziedzeru rudimentos vienā vai abās pusēs var būt hormonāli aktīvi sēklinieku audi; ir vidēja tipa ārējie dzimumorgāni (no hipertrofēta klitora līdz gandrīz normālam dzimumloceklim). Iespējamās X hromosomas aberācijas Tērnera sindroma gadījumā: garās rokas izohromosoma, retos gadījumos īsās rokas izohromosoma; garās rokas termināla dzēšana vai visas garās rokas dzēšana (Xq -), īsās rokas termināla dzēšana vai visas īsās rokas dzēšana (Xp -); X hromosomas termināla pārkārtošanās; gredzena X hromosoma. Ja aberrantā X hromosoma ir inaktivēta, aberācija fenotipā var neparādīties vispār vai parādīties nepilnīgi. Pēdējā gadījumā aberāciju daļēji kompensē normālas X hromosomas klātbūtne (gēna devas efekts). X hromosomas aberācijas bieži tiek kombinētas ar mozaīku, t.i., ar 45,X šūnu klona klātbūtni [piemēram, 45,X/46X,i(Xp)]. Translokācijā starp X hromosomu un autosomu kariotips var būt līdzsvarots vai nelīdzsvarots. Pat ja translokācija ir līdzsvarota, palielinās anomāliju vai garīgās atpalicības biežums. Parastā X hromosoma parasti tiek inaktivēta autosomālajā X translokācijā. Retos gadījumos pacientiem ar Tērnera sindromu (tostarp pacientiem ar mozaīku ar 45,X šūnu klonu) ir novirzes Y hromosomā. Atkārtots risks piedzimt bērnam ar Tērnera sindromu ir zems, ja vien vienam vai abiem vecākiem nav iedzimta autosomāla X translokācija vai ja mātei ir 45,X šūnu klons.

b. Raksturīgās Tērnera sindroma pazīmes jaundzimušajiem ir ekstremitāšu limfātiskā tūska un sirds defekti (notiek aptuveni 20% pacientu). Defektus 75% gadījumu raksturo starpkambaru starpsienas vai aortas koarktācijas defekti. Jebkura meitene vai sieviete ar smagu augšanu ir jānovērtē, pat ja nav citu sindroma pazīmju. Citas indikācijas izmeklēšanai: aizkavēta pubertāte, izolētas aizkavētas menares, dismenoreja, neauglība, atkārtoti spontāni aborti (3 un vairāk), priekšlaicīga menopauze. Svarīgu informāciju sniedz gonadotropo hormonu līmeņa noteikšana (īpaši meitenēm jaunākā un pirmspubertātes vecumā). Galīgā Tērnera sindroma diagnoze jābalsta uz citoģenētisko analīzi. Jāskatās vismaz 50 šūnas.

iekšā. Pacientu ar Tērnera sindromu ārstēšana. Primārais uzdevums ir detalizēta pacientu, īpaši jaunu meiteņu, izmeklēšana. Izmeklējuma mērķis ir noteikt sirds defektus, aortas disekciju, kuņģa-zarnu trakta un nieru anomālijas un dzirdes traucējumus. Var būt nepieciešama operācija. Hronisks limfocītu tireoidīts, hroniska iekaisīga zarnu slimība un hipertensija ir bieži sastopamas vecākām meitenēm un sievietēm; šīm slimībām nepieciešama ilgstoša konservatīva ārstēšana. Ārstēšana somatropīns(dažreiz kombinācijā ar anaboliskajiem steroīdiem) paātrina augšanu bērnībā un palielina pieaugušu pacientu augšanu. Ārstēšanu ar somatropīnu var sākt no 2 gadu vecuma (bet tikai gadījumos, kad meitenes augums ir mazāks par 5. procentili). Aizstājterapija zemas devas estrogēns tie parasti sākas pēc epifīžu pārkaulošanās (no 14 gadu vecuma). Ja pacients nopietni saskaras ar pubertātes izmaiņu neesamību, estrogēni tiek parakstīti agrāk. Pat ar hormonālo ārstēšanu bieži vien nav pilnībā izveidojušās sekundārās seksuālās īpašības. Sievietes ar Tērnera sindromu parasti ir neauglīgas, bet retos gadījumos notiek spontāna ovulācija un var iestāties grūtniecība. Dažiem pacientiem parādās menstruācijas un gonadotropo hormonu līmenis normalizējas, ja nav hormonu aizstājterapijas. Palielinās malformāciju risks pacientu pēcnācējiem. Sievietes ar Tērnera sindromu tiek brīdinātas par spontāna aborta un priekšlaicīgas menopauzes risku, un, ja ir aizdomas par grūtniecību, tiek piedāvāta pirmsdzemdību diagnostika.

2. Trisomija X hromosomā (47,XXX) notiek jaundzimušajām meitenēm ar biežumu 1:1000; reti diagnosticēta agrā bērnībā; pieaugušiem pacientiem parasti ir normāls sievietes fenotips.

a. Daži perspektīvie pētījumi liecina, ka sievietēm ar kariotipu 47.XXX visbiežāk ir: garš augums; garīga atpalicība (parasti viegla); novēlota runas attīstība; epilepsija; dismenoreja; neauglība. Vecākām mātēm ir palielināts risks piedzimt bērnam ar trisomiju X. Auglīgām sievietēm ar 47.XXX kariotipu risks piedzimt bērnam ar tādu pašu kariotipu ir zems. Šķiet, ka pastāv aizsargmehānisms, kas novērš aneuploīdu gametu vai zigotu veidošanos vai izdzīvošanu.

b. Ar X hromosomas polisomiju ar vairāk nekā trīs X hromosomas (piemēram, 48,XXXX, 49,XXXXX) ir liela iespējamība, ka būs smaga garīga atpalicība, sejas proporcijas, skeleta vai iekšējas malformācijas. Šāda veida sindromi ir reti un parasti ir sporādiski.

3. Klinefeltera sindroms ir X hromosomas polisomijas klīniska izpausme vīriešiem (izplatība ir aptuveni 1:500). Visizplatītākais kariotips 47,XXY(sindroma klasiskais variants), taču ir arī retāk sastopami kariotipi: 48,XXXY; 49.XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Vismaz divu X hromosomu un vienas Y hromosomas klātbūtne kariotipa ir visizplatītākais iemesls primārais hipogonādisms vīriešiem.

a. Aptuveni 10% pacientu ar Klinefeltera sindromu ir mozaīcisms 46,XY/47,XXY. Tā kā fenotipa veidošanā ir iesaistīts šūnu klons ar normālu kariotipu, pacientiem ar mozaīku 46,XY/47,XXY var būt normāli attīstīti dzimumdziedzeri un tie var būt auglīgi. Papildu X hromosoma tiek mantota no mātes 60% gadījumu, īpaši vēlīnā grūtniecības laikā. Tēva X hromosomas pārmantošanas risks nav atkarīgs no tēva vecuma.

b. Klinefeltera sindromu raksturo fenotipiskais polimorfisms. Visizplatītākās pazīmes ir: garš augums, nesamērīgi garas kājas, einuhīda uzbūve, mazi sēklinieki (garā ass< 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .

iekšā. Klīnfeltera sindroma neauglības ārstēšanas metodes vēl nav izstrādātas. Testosterona aizstājterapija parasti sākas 11-14 gadu vecumā; ar androgēnu deficītu tas ievērojami paātrina sekundāro seksuālo īpašību veidošanos. Pieaugušiem pacientiem testosterona terapijas laikā palielinās libido. Ginekomastijai var būt nepieciešama operācija. Psihoterapija veicina pacientu ar Klīnfeltera sindromu un pacientu ar citām dzimumhromosomu anomālijām sociālo adaptāciju.

4. Kariotips 47,XYY. Šis aneuploidijas variants ir vismazāk pētīts, piesaista ārstu uzmanību un izraisa plašas sabiedrības interesi.

a.Šī hromosomu anomālija rodas vīriešiem ar biežumu 1:800 un reti izpaužas bērnībā. Pieaugušajiem 47,XYY kariotipa nēsātājiem vairumā gadījumu ir normāls vīriešu fenotips. Papildu (tēva) Y-hromosoma visbiežāk parādās hromatīdu nedisjunkcijas rezultātā mejozes 2. nodaļā. Tēva vecums nav riska faktors.

b. Kariotipa 47,XYY nesējiem ir raksturīga augsta izaugsme; pubertātes augšanas paātrinājums notiek agrāk un ilgst ilgāk nekā parasti. Bieži vien ir nelielas malformācijas; 47,XYY kariotipa saistība ar lielām malformācijām nav pierādīta. Reizēm tiek novērotas EKG izmaiņas, mezglainas vai abscesētas pinnes un varikozas vēnas, taču nav apstiprināts paaugstināts šo traucējumu risks personām ar 47,XYY kariotipu. Garīgā attīstība ir normas robežās, bet runas attīstība aizkavējas. Bieži vien pusaudži un vīrieši ar kariotipu 47,XYY ir ļoti agresīvi, pakļauti noziedzīgām darbībām un slikti pielāgojas dzīvei sabiedrībā. Lielākajā daļā gadījumu dzimumdziedzeru attīstība un darbība ir normāla, taču ir zināmi sēklinieku nepietiekamas attīstības, neauglības vai samazinātas auglības gadījumi.

iekšā.Ārstēšana nav nepieciešama. Ja pirmsdzemdību pārbaudes laikā vai bērnam pirmspubertātes laikā tiek konstatēts 47,XYY kariotips, vecāki ir jākonsultē patiesi un detalizēti. Pieaugušam vīrietim, kuram pirmo reizi ir 47,XYY kariotips, nepieciešams psiholoģisks atbalsts; var būt nepieciešama ģenētiskā konsultācija. Precētiem pāriem, kuros vīrietim ir 47,XYY kariotips, ieteicams veikt pirmsdzemdību diagnozi, lai gan šādās ģimenēs bērniem parasti ir normāls kariotips.