Mitokondriyal hastalıklar kavramı. Ensefalomiyopatik mitokondriyal DNA tükenme sendromu. DNA deplesyonu sendromu

Patogenetik bağlantılarından biri ikincil mitokondriyal eksiklik olan çok sayıda kronik hastalık vardır. Listeleri tam olmaktan uzak ve bu güne kadar genişliyor.

Tüm bu bozukluklar polimorfiktir, değişen derecelerde şiddete sahip olabilir ve çeşitli alanlardaki tıp uzmanlarının ilgisini çekebilir - nöropatologlar, kardiyologlar, neonatologlar, nefrologlar, cerrahlar, ürologlar, kulak burun boğaz uzmanları, göğüs hastalıkları uzmanları, vb.

Verilerimize göre, hastalıklarının semptom kompleksindeki tüm engelli çocukların en az üçte biri, polisistemik bir hücresel enerji bozukluğu belirtilerine sahiptir. Son yıllarda, yüksek doku hipoksisi olasılığının eşlik ettiği hastalıkları olan çocukların sayısının önemli ölçüde arttığına dikkat edilmelidir.

Moskova Pediatri ve Pediatrik Cerrahi Araştırma Enstitüsü'nde, genetik bir kliniğe farklılaşmamış fiziksel ve nöropsişik gelişim bozukluklarıyla başvuran çocuklarda yakın zamanda yürütülen araştırmalar, bunların yarısının hücresel enerji alışverişinde bozukluklar olduğunu gösterdi. İlk kez, bu enstitünün çalışanları, çocuklarda bu tür patolojilerde mitokondriyal bozuklukların varlığını keşfetti: bağ dokusu hastalıkları (Marfan ve Ehlers-Danlos sendromları), tüberoskleroz, büyüme geriliğinin eşlik ettiği bir dizi endokrin olmayan sendrom (osteokondrodisplazi, Aarskog sendromu, Silver-Russell sendromu vb.), mitokondriyal eksikliğin bir dizi kardiyolojik, kalıtsal, cerrahi ve diğer hastalıkların seyri üzerindeki etkisi ortaya çıktı. Smolensk Tıp Akademisi personeli ile birlikte, hastalık süresi 5 yıldan fazla olan çocuklarda tip 1 diabetes mellitusta dekompanse mitokondriyal yetmezlik tanımlandı.

Ekopatojenik faktörlerin neden olduğu polisistemik mitokondriyal disfonksiyonlar özellikle not edilir. İkincisi arasında hem iyi bilinir (örneğin, karbon monoksit, siyanürler, ağır metal tuzları) hem de nispeten yakın zamanda tarif edilmiştir (öncelikle bir dizi ilacın yan etkileri - azidotimidin, valproatlar, aminoglikozitler ve diğerleri). Ek olarak, aynı grup, bir dizi beslenme bozukluğunun (esas olarak B vitamini eksikliği) neden olduğu mitokondriyal işlev bozukluklarını içerir.

Son olarak, birçok araştırmacıya göre, mitokondriyal işlev bozukluklarının sayısındaki artışın, yaşlanmanın ana olmasa da en önemli mekanizmalarından biri olduğunu ayrıca belirtmek gerekir. 2001 yılında Venedik'te düzenlenen Uluslararası Mitokondriyal Patoloji Sempozyumu'nda, yaşlanmayla birlikte ortaya çıkan spesifik mitokondriyal DNA mutasyonlarının keşfi rapor edilmiştir. Bu mutasyonlar genç hastalarda bulunmaz ve yaşlılarda vücudun çeşitli hücrelerinde %50'nin üzerinde bir sıklıkla belirlenir.

Patogenez.

Akut iskemi koşulları altında sinir hücresine oksijen iletiminde bir azalma, mitokondride bir dizi düzenleyici fonksiyonel ve metabolik değişikliğe yol açar, bunlar arasında mitokondriyal enzim komplekslerinin (MFC'ler) durumundaki rahatsızlıklar önde gelen bir rol oynar ve bunların baskılanmasına yol açar. aerobik enerji sentezi. Vücudun akut oksijen eksikliğine genel tepkisi, acil düzenleyici telafi edici mekanizmaların aktivasyonu ile karakterize edilir. Bir nöronal hücrede, gen ekspresyonundan ve adaptif özelliklerin oluşumundan sorumlu olan hücre içi sinyal iletiminin kademeli mekanizmaları aktive edilir. Bu tür bir aktivasyon, 2-5 dakikalık oksijen açlığından sonra ortaya çıkar ve MFC-1'in baskılanmasıyla ilişkili solunumdaki bir azalmanın arka planına karşı ilerler. Genom bağımlı adaptif reaksiyonların oluşumu için gerekli olan adaptif süreçlerde hücre içi sinyal sistemlerinin katılımının doğrulanması, protein kinazların aktivasyonudur - bu sistemlerin son bağlantıları, mito-KATP kanalının açılması, geliştirme onunla ilişkili ATP'ye bağımlı K+ taşınması ve artan H2O2 üretimi.

Adaptif reaksiyonların bu aşamasında, ürünleri geç etkili genlerin ekspresyonunu düzenleyen sözde erken genlerin ailelerine anahtar rol verilir. Bugüne kadar beyinde bu genlerin nöronal plastisite, öğrenme, nöronların hayatta kalma/ölüm süreçlerinde önemli rol oynayan NGFI-A, c-jun, junB, c-fos'u içerdiği tespit edilmiştir. Ön koşullandırmanın koruyucu bir etkisi olduğunda ve hipoksiye duyarlı beyin yapılarında şiddetli hipoksinin neden olduğu bozuklukları düzelttiğinde, mitokondriyal antioksidan genlerin mRNA'sının yanı sıra tüm bu genlerin mRNA'sının ekspresyonunda bir artış gözlendi.

Azaltılmış oksijen içeriği koşullarında daha uzun süre kalmaya, enerji metabolizmasının ekonomikleşmesi (oksidatif metabolizma enzimlerinin kinetik özelliklerinde bir artış, buna eşlik eden bir değişiklik) ile karakterize edilen yeni bir oksijen homeostaz düzenleme düzeyine geçiş eşlik eder. oksidatif fosforilasyonun etkinliğinde, yeni bir küçük mitokondri popülasyonunun ortaya çıkması ve bu yeni modda çalışmalarına izin veren bir dizi enzim). Ek olarak, bu koşullar altında, hücresel düzeyde hipoksiye adaptasyon, çoklu hücresel ve sistemik fonksiyonların düzenlenmesinde yer alan ve adaptif özelliklerin oluşumu için gerekli olan hipoksi ile indüklenen geç etkili genlerin transkripsiyonel ekspresyonu ile yakından ilişkilidir. . Düşük oksijen konsantrasyonlarında, bu işlemin öncelikle tüm dokularda hipoksi tarafından indüklenen spesifik bir transkripsiyon faktörü (HIF-1) tarafından kontrol edildiği bilinmektedir. 1990'ların başında keşfedilen bu faktör, oksijen homeostazının ana düzenleyicisi olarak işlev görür ve doku hipoksisine yanıt olarak vücudun hücreye oksijen verme mekanizmasından sorumlu proteinlerin ekspresyonunu kontrol ettiği mekanizmadır, yani. doku oksijenasyonundaki değişikliklere karşı adaptif hücre yanıtlarını düzenler.

Şu anda, bunun için 60'tan fazla doğrudan hedef gen tanımlanmıştır. Hepsi oksijen dağıtımının (eritropoez, anjiyogenez), metabolik adaptasyonun (glikoz taşınması, artan glikolitik ATP üretimi, iyon taşınması) ve hücre çoğalmasının iyileştirilmesine katkıda bulunur. HIF-1 tarafından düzenlenen ürünler, farklı fonksiyonel seviyelerde hareket eder. Bu aktivasyonun nihai sonucu, hücreye O2 girişinde bir artıştır.

HIF-1'in tanımlanması ve klonlanması, iki alt birimden oluşan heterodimerik redoksa duyarlı bir protein olduğunu belirlemeyi mümkün kıldı: uyarılabilir şekilde ifade edilen oksijene duyarlı HIF-1b alt birimi ve yapısal olarak ifade edilen HIF-1c alt birimi (aril hidrokarbon reseptörü nükleer translokatör). -- ARNT). Arilkarboksilik reseptör (AHR) ile heterodimerize olarak, fonksiyonel bir dioksin reseptörü oluşturur. HIF-1b ailesinin diğer proteinleri de bilinmektedir: HIF-2b, HIF-3b. Hepsi, her bir alt birimin amino asit terminal kısmında, çok çeşitli transkripsiyon faktörlerinin karakteristiği olan ve dimerizasyon ve bağlanma için gerekli olan bazik sarmal-ilmek-sarmal (bHLH) alanını içeren temel protein ailesine aittir. DNA.

HIF-1b, 826 amino asit kalıntısından (120 kD) oluşur ve C-terminal ucunda iki transkripsiyon alanı içerir. Normoksik koşullar altında, sentezi düşük bir oranda gerçekleşir ve içeriği, proteazomlar tarafından hızlı bir şekilde çoğalmaya ve parçalanmaya maruz kaldığı için minimum düzeydedir. Bu süreç, HIF-1b'nin birincil yapısının ve onun spesifik oksijene bağımlı bozunma alanının (ODDD), dokularda yaygın olarak bulunan ve bir protein görevi gören bir tümör büyüme baskılayıcı olan von Hippel Lindau (VHL) proteini ile etkileşimine bağlıdır. ligaz..

Böyle bir düzenlemenin moleküler temeli, HIF-1b'nin yapısının bir parçası olan iki prolin tortusu P402 ve P564'ün topluca "prolil hidroksilaz alanının proteinleri (PHD) olarak bilinen üç enzimden biri tarafından O2'ye bağımlı hidroksilasyonudur. ” veya HIF-1b'nin VHL proteinine bağlanması için gerekli olan “HIF-1b-prolilil hidroksilaz”. Sürecin zorunlu bileşenleri ayrıca β-ketoglutarat, C vitamini ve demirdir. Bununla birlikte, C-terminal transaktivasyon alanındaki (C-TAD) asparagin tortusunun hidroksilasyonu meydana gelir, bu da HIF-1b'nin transkripsiyonel aktivitesinin baskılanmasına yol açar. ODDD'deki prolin kalıntılarının ve asparagin kalıntısının hidroksilasyonundan sonra, HIF-1b, bu proteasomal bozunma alt birimini kullanılabilir hale getiren VHL proteinine bağlanır.

Keskin bir oksijen eksikliği koşulları altında, normoksinin özelliği olan prolil kalıntılarının oksijene bağlı hidroksilasyon süreci baskılanır. Bu nedenle VHL, HIF-1b'ye bağlanamaz, proteazomlar tarafından bozunması sınırlıdır, bu da birikimini mümkün kılar. Bunun aksine, p300 ve CBP, bu işlem asparaginil hidroksilasyonuna bağlı olmadığından HIF-1b'ye bağlanabilir. Bu, HIF-1b'nin aktivasyonunu, çekirdeğe translokasyonunu, HIF-1b ile dimerizasyonunu, konformasyonel değişikliklere yol açmasını, geniş bir HIF-1- aktivasyonunu tetikleyen bir transkripsiyonel aktif kompleksin (HRE) oluşumunu sağlar. bağımlı hedef genler ve yanıt olarak koruyucu adaptif proteinlerin sentezi hipoksi için.

Yukarıdaki hücre içi sinyal iletim mekanizmaları, hücrede hipoksiye adaptasyonu sırasında meydana gelir. Uyumsuzluğun ortaya çıkması durumunda, hücrede önemli bir ROS konsantrasyonu birikir ve apoptotik ölüm süreçleri aktive edilir.

Bunlardan ilki, özellikle, fosfatidilserinin dış zar tabakasına transferi ve ROS ve NO'nun etkisi altında DNA parçalanmasıdır. Bu zarda, fosfatidilserin genellikle sadece iç lipid tabakasında bulunur. Bu fosfolipidin böyle bir asimetrik dağılımı, fosfatidilserini plazma zarının dış lipid tabakasından iç tabakaya aktaran özel bir taşıma ATPazının etkisinden kaynaklanır. Bu ATPaz, ya fosfatidilserinin oksitlenmiş formu tarafından etkisiz hale getirilir ya da oksitlenmiş fosfolipidi "tanımaz". Bu nedenle fosfatidilserinin ROS tarafından oksidasyonu, plazma zarının dış tabakasında ortaya çıkmasına neden olur. Görünüşe göre, dış lipid tabakasında fosfatidilserini tespit eden özel bir reseptör var. Bu reseptörün fosfatidilserine bağlanarak hücreye bir apoptoz sinyali gönderdiği varsayılır.

Fosfatidilserin, belirli bir lökosit tipinin neden olduğu sözde zorlanmış apoptozda kilit bir rol oynar. Hücre zarının dış tabakasında fosfatidilserin bulunan bir hücre, apoptozunu başlatan bu lökositler tarafından "tanınır". Lökositler tarafından kullanılan apoptojenik mekanizmalardan biri, lökositlerin hedef hücrenin yakınındaki hücreler arası boşluğa perforin ve granzim proteinleri salgılamaya başlamasıdır. Perforin, hedef hücrenin dış zarında delikler açar. Granzimler hücreye girer ve hücrede apoptozu tetikler.

Hedef hücreyi apoptoza girmeye zorlamak için lökosit tarafından kullanılan başka bir yol, onu plazma zarının özel bir transmembran solunum zinciri yoluyla lökosit dışında üretilen süperoksitle bombalamaktır. Bu zincir, elektronların flavine ve daha sonra lökosit dışında süperoksit salmak için oksijen tarafından oksitlenebilen özel bir sitokrom b'ye aktarıldığı hücre içi NADPH'yi oksitler. Süperoksit ve ondan oluşan diğer ROS, hedef hücrenin plazma zarı fosfatidilserinini okside eder, böylece bu fosfolipid tarafından hücreye gönderilen apoptotik sinyali arttırır.

Ayrıca lökositler, tümör nekroz faktörünü içerir. TNF, apoptozu tetiklemek için birkaç paralel yolu aktive eden hedef hücrenin plazma zarının dış tarafındaki reseptörüne bağlanır. Bunlardan birinde pro-kaspaz-8'den aktif kaspaz-8 oluşumu meydana gelir. Kaspaz-8, sitozolik Bid proteinini aktif formu tBid (kesik Bid) oluşturarak parçalayan bir proteazdır. tBid, başka bir proteinin, Bax'ın konformasyonunu değiştirerek mitokondrinin dış zarında protein geçirgen bir kanalın oluşumuna neden olarak, zarlar arası boşluktan sitozole çıkışlarına yol açar.

ROS'a bağlı apoptoz yollarının çeşitliliği, Şekil 2'de gösterilmektedir. 1. Gerçek tablo, TNF'ye ek olarak, her biri kendi reseptörü aracılığıyla hareket eden başka hücre dışı apoptoz indükleyicileri (sitokinler) olduğundan, muhtemelen daha da karmaşıktır. Ayrıca proapoptotik sistemlere karşı çıkan anti-apoptotik sistemler de vardır. Bunlar arasında Bax'ın proapoptotik aktivitesini inhibe eden Bcl-2 tipi proteinler; daha önce bahsedilen kaspaz inhibitörleri (IAP); TNF tarafından indüklenen protein NFkB (nükleer faktör kB). NFkB, aralarında süperoksit dismutaz ve diğer antioksidan ve anti-apoptotik proteinleri kodlayanların da bulunduğu bir grup gen içerir.

Bütün bu zorluklar, bir hücre için "intihar kararının", onun hatalı eylemlerini önlemeye yönelik diğer tüm olanaklar tükendiğinde aşırı bir önlem olduğu bariz durumu yansıtmaktadır.

Yukarıdakileri dikkate alarak, vücudu mitokondri tarafından üretilen ROS'tan korumak için tasarlanmış aşağıdaki olay senaryosunu hayal edebiliriz. Mitokondride oluşan ROS, bir gözenek açılmasına ve bunun sonucunda sitokrom C'nin sitozole salınmasına neden olur, bu da ek antioksidan mekanizmaları hemen aktive eder ve ardından mitoptoza neden olur. Hücre içi mitokondri popülasyonunun sadece küçük bir kısmı mitoptoza girerse, sitozoldeki sitokrom C ve diğer mitokondriyal proapoptotik proteinlerin konsantrasyonları apoptozu aktive etmek için gerekli değerlere ulaşmaz. Gittikçe daha fazla mitokondri ROS süper üreticisi ve “açık kral taşları” haline gelirse, bu konsantrasyonlar artar ve birçok kusurlu mitokondri içeren hücrenin apoptozu başlar. Sonuç olarak doku, mitokondrileri çok fazla ROS üreten hücrelerden temizlenir.

Bu nedenle mitokondriyal disfonksiyondan çok çeşitli nörodejeneratif bozuklukların yeni bir patobiyokimyasal mekanizması olarak bahsedebiliriz. Şu anda, iki tip mitokondriyal disfonksiyon ayırt edilir - birincil, doğuştan gelen bir genetik kusurun bir sonucu olarak ve ikincil, çeşitli faktörlerin etkisi altında ortaya çıkar: hipoksi, iskemi, oksidatif ve nitrozatif stres ve proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonu. Modern tıpta, mitokondriyal patoloji veya mitokondriyal disfonksiyon olarak adlandırılan hücresel enerji metabolizmasının polisistemik bozuklukları doktrini giderek daha önemli bir yer kaplar.

Mitokondriyal disfonksiyonlar, bozulmuş hücresel ve doku solunumu ile mitokondrinin genetik, biyokimyasal ve yapısal ve fonksiyonel kusurlarının neden olduğu heterojen bir patoloji grubudur. Mitokondriyal disfonksiyon sınıflandırmasının kendi geçmişi vardır. Bunlardan ilki, metabolizmadaki biyokimyasal kusurlara dayanan bir plandı. Klinik sendromlarla sistematizasyon da yeterince derin değildi, aralarında aşağıdakiler daha önce ayırt edildi:

• 1) yerleşik mitokondriyal doğanın sendromları;
• 2) muhtemelen mitokondriyal nitelikteki sendromlar;
• 3) sendromlar mitokondriyal patolojinin sonuçlarıdır.

Mitokondrideki bir kusurla ilişkili bir hastalıktan ilk söz 1962'ye atıfta bulunur: R. Luft ve ark. tiroidal olmayan hipermetabolizması olan bir hastada iskelet kaslarının mitokondrilerinde solunum ve fosforilasyonun konjugasyonunun ihlal edildiği bir hastalık vakasını tanımladı. Daha sonraki yıllarda mitokondriyal ensefalomiyopatilerin klinik, biyokimyasal ve morfolojik yönleri anlatıldı. Modifiye Gomori boyamasının kullanımı, bu yönün gelişmesinde önemli bir rol oynamıştır ve bu sayede iskelet kaslarında değiştirilmiş mitokondrili lifleri tespit etmek mümkün olmuştur - sözde düzensiz kırmızı lifler (RRF).

Daha sonra, mitokondriyal genom ve mDNA veya nükleer DNA mutasyonlarının keşfiyle, birincil, doğuştan mitokondriyal disfonksiyon için genetik sınıflandırma ilkesini - önce basitleştirilmiş bir biçimde, sonra daha karmaşık bir biçimde - uygulamak mümkün oldu. Mitokondriyal patolojinin kilit alanı, mitokondriyal proteinlerden sorumlu genlerdeki (Kearns-Sayre sendromları, MELAS, MERRF, Pearson, Barth, vb.) mutasyonlara dayanan kalıtsal sendromlardır. Mitokondriyal disfonksiyonlar çok çeşitli klinik semptomlarla kendini gösterir. Bu mutasyonlar tRNA, rRNA veya yapısal genleri içerebilir ve biyokimyasal olarak tüm elektron taşıma zincirindeki kusurlar veya tek tek enzimlerdeki kusurlar olarak ifade edilebilir.

1990'lar boyunca, klinik olarak çok farklı bozukluklara neden olan birçok mitokondriyal kusurun tanımlanması, aşağıdaki özelliklerle karakterize edilen heterojen ve karmaşık sendromların teşhisi konusunda klinisyenleri şaşırttı:

• - iskelet kasları: düşük egzersiz toleransı, hipotansiyon, yüz ve faringeal kaslar dahil proksimal miyopati, oftalmoparezi, pitoz;
• - kalp: kardiyak aritmiler, hipertrofik miyokardiyopati;
• - CNS: optik sinir atrofisi, retinopati pigmentoza, miyoklonus, demans, felç benzeri ataklar, zihinsel bozukluklar;
• - periferik sinir sistemi: aksonal nöropati, gastrointestinal sistemin bozulmuş motor aktivitesi;
• -- endokrin sistem: diyabet, hipoparatiroidizm, bozulmuş ekzokrin pankreas fonksiyonu, kısa boy.

Primer mitokondriyal disfonksiyon, bir kişide bir dizi farklı semptomla kendini gösterdiğinden, klinisyenler en yaygın semptom kombinasyonlarının bazı gruplarını sendromlarda birleştirmeye çalışmışlardır:

• MELAS - Mitokondriyal Miyopati, Ensefalopati, Laktik Asidoz ve İnme benzeri ataklar (mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz, felç benzeri ataklar).
• CPEO / PEO - Eksternal Oftalmopleji, Oftalmopleji artı sendromu (okülomotor kaslara verilen hasarla ilişkili oftalmopleji, oftalmopleji artı sendromu).
• KSS - Kearns - Sayre Sendromu - retinopati, proksimal kas zayıflığı, kardiyak aritmi ve ataksi (retinopati, proksimal kas zayıflığı, aritmi, ataksi).
• · MERRF -- Ragged Red Fibers ile ilişkili Miyoklonik Epilepsi.
• LHON - Leber Kalıtsal Optik Nöropati (optik sinirin konjenital nöropatisi).
• · Leig sendromu -- infantil subakut nekrotizan ensefalopati (infantil subakut nekrotizan ensefalopati).
• · NAPR -- Nöropati, Ataksi ve Pigmenter Retinopati (nöropati, ataksi ve pigmenter retinopati).

gönderi güncellendi 02/28/2019

Tanıtım(insan mitokondrisinin özellikleri). Mitokondrinin işleyişinin bir özelliği, ürünleri mitokondri solunum zincirinde enerji üretimi sürecinde yer alan 37 gen içeren kendi mitokondriyal genomlarının - dairesel mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) varlığıdır. mtDNA, mitokondrinin iç zarında bulunur ve toplam 86 alt birime sahip beş konjuge enzim kompleksinden oluşur. Esas olarak nükleer genler (nDNA) tarafından kodlanırlar, ancak birinci enzim kompleksinin yedi alt birimi (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), üçüncüsünden biri (sitokrom b), dördüncüsünden üçü (COI) , COII, COIII) ve beşincinin ikisi (ATPase 6 ve 8) mtDNA yapısal genleri tarafından kodlanır. Bu nedenle, hem nükleer (nDNA) hem de mitokondriyal genler (mtDNA) tarafından kodlanan enzimatik kompleksler (yani proteinler), mitokondrinin çeşitli biyokimyasal işlevlerinin sağlanmasında rol oynar.

Not! Enerji metabolizması ile ilgili olan ve mitokondride meydana gelen başlıca biyokimyasal süreçler şunlardır: trikarboksilik asit döngüsü (Krebs döngüsü), yağ asitlerinin beta oksidasyonu, karnitin döngüsü, solunum zincirinde elektron taşınması ve oksidatif fosforilasyon. Bu süreçlerden herhangi biri bozulabilir ve mitokondriyal yetmezliğe neden olabilir.

Mitokondriyal hastalığın nedeni (bundan böyle MB olarak anılacaktır). Mitokondriyal genomun temel özellikleri, genlerin sitoplazmik kalıtımı, rekombinasyonların olmaması (yani, bireysel segmentlerin, bölgelerin, DNA çift sarmallarının değişimi yoluyla genetik materyalin yeniden düzenlenmesi) ve yüksek mutasyon oranıdır. Mitokondriyal genom, nükleer genlerin mutasyon oranından ortalama 10-17 kat daha yüksek, belirgin kararsızlık ve yüksek oranda nükleotid ikamesi ile karakterize edilir ve bir bireyin yaşamı boyunca sıklıkla somatik mutasyonlar meydana gelir. Mitokondriyal disfonksiyonun başlamasının ve gelişmesinin acil nedeni, oksidatif fosforilasyon sistemindeki kusurlarda, onarım mekanizmalarının kusurluluğunda, histonların yokluğunda ve aerobik solunumun yan ürünleri olan serbest oksijen radikallerinin varlığında yatmaktadır.

Mitokondriyal genomdaki mutasyonlar, fenomen [ !!! ] heteroplazmi, burada (mitokondriyal kalıtımın özgüllüğü nedeniyle), hücre bölünmesinin bir sonucu olarak, mutant mtDNA'nın yavru hücreler arasında dağılımı (geniş ölçüde değişir -% 1 ila% 99), bir sonucu olarak rastgele ve eşit olmayan bir şekilde meydana gelir. normal ve/veya mutant alel taşıyan mtDNA'nın hangi kopyaları. Aynı zamanda, vücudun farklı dokuları veya aynı dokunun komşu bölgeleri, heteroplazmi derecesinde farklılık gösterebilir, yani. hem mutant hem de normal mtDNA'lı mitokondri gövdesi hücrelerindeki mevcudiyet ve orana göre (sonraki nesillerde, bazı hücreler sadece normal mtDNA'ya, sadece başka bir kısım mutant ve üçüncü bir kısım - her iki mtDNA tipine sahip olabilir) . Mutant mtDNA'lı mitokondri içeriği yavaş yavaş artar. Bu "gecikme süresi" nedeniyle (İngilizce "gecikme" - gecikmeden), gelecekteki hastalar genellikle cinsel olgunluğa ulaşır (ve yavrular verir, neredeyse her zaman mtDNA'da aynı mutasyonları taşır). Bir hücredeki mtDNA'nın mutant kopyalarının sayısı belirli bir konsantrasyon eşiğine ulaştığında, hücrelerdeki enerji metabolizması önemli ölçüde bozulur ve kendini bir hastalık şeklinde gösterir (not: kalıtsal MB'nin bir özelliği genellikle herhangi bir patolojik durumun tamamen yokluğudur). hastanın yaşamının başlangıcındaki işaretler).

Not! Heteroplazmi, MB tezahürünün ciddiyetini, doğasını ve yaşını belirleyen aynı hücre, doku veya organda mutant ve normal mtDNA'nın eşzamanlı varlığı ile karakterize edilir. Değişen mtDNA sayısı da çeşitli faktörlerin etkisiyle yaşla birlikte artabilmekte ve giderek hastalığın klinik bulgularına neden olabilecek düzeye ulaşabilmektedir.

Çift mitokondriyal genomun yukarıdaki özelliklerine uygun olarak, MB kalıtım tipi farklı olabilir. Vücuttaki mtDNA neredeyse tamamen anne kaynaklı olduğundan, bir mitokondriyal mutasyon yavrulara iletildiğinde, soyağacında anne tipi bir kalıtım gerçekleşir - hasta bir annenin tüm çocukları hastalanır. Bir mitokondriyal proteinin sentezini kodlayan bir nükleer gende (nDNA) bir mutasyon meydana gelirse, hastalık klasik Mendel yasalarına göre bulaşır. Bazen bir mtDNA mutasyonu (genellikle bir delesyon) ontogeny'nin erken bir aşamasında de novo meydana gelir ve daha sonra hastalık sporadik bir vaka olarak kendini gösterir.

Not! Şu anda, 100'den fazla nokta mutasyonunun ve birkaç yüz mtDNA yapısal yeniden düzenlemesinin, yaşamın yenidoğan döneminde ölümcül olanlardan geç başlangıçlı hastalıklara kadar değişen karakteristik nöromüsküler ve diğer mitokondriyal sendromlarla ilişkili olduğu bilinmektedir.

Tanım. MB, mitokondrinin genetik ve yapısal-biyokimyasal kusurlarının neden olduğu ve doku solunumunun ihlali ile birlikte görülen hastalıklar ve bunun sonucunda enerji metabolizmasında sistemik bir kusur olarak nitelendirilebilir, bunun sonucunda en çok enerjiye bağımlı dokular ve hedef organlar çeşitli kombinasyonlarda etkilenir: beyin, iskelet kasları ve miyokard (mitokondriyal ensefalomiyopatiler), pankreas, görme organı, böbrekler, karaciğer. Klinik olarak, bu organlardaki ihlaller her yaşta fark edilebilir. Aynı zamanda, semptomların heterojenliği bu hastalıkların klinik tanısını zorlaştırmaktadır. MB'yi dışlama ihtiyacı, olağan patolojik sürece uymayan çok sistemli tezahürlerin varlığında ortaya çıkar. Solunum zinciri disfonksiyonu sıklığı 5-10 binde 1'den 100 bin yenidoğanda 4-5'e kadar tahmin edilmektedir.

göstergebilim. MB'deki nöromüsküler patoloji genellikle demans, nöbetler, ataksi, optik nöropati, retinopati, sensörinöral sağırlık, periferik nöropati ve miyopati ile temsil edilir. Bununla birlikte, MB hastalarının yaklaşık 1/3'ü normal zekaya sahiptir ve nöromüsküler belirtiler yoktur. MB, özellikle Kearns-Sayre ensefalokardiyomiyopatisini (retinitis pigmentosa, dış oftalmopleji, tam kalp bloğu); MERRF sendromu (miyoklonus epilepsisi, "yırtık" kırmızı lifler); (mitokondriyal ensefalomyopati, laktik asidoz, felç benzeri ataklar); Pearson sendromu (ensefalomyopati, ataksi, demans, progresif dış oftalmopleji); NAPR sendromu (nöropati, ataksi, retinitis pigmentosa); ve bazı oftalmopatik miyopati formları. Tüm bu formlar, bir dereceye kadar ifade edilen miyopatik bir sendromla birleştirilir.

Not! MB'nin iki ana klinik belirtisi, patolojik sürece dahil olan organ ve dokuların sayısındaki zamanla artışın yanı sıra merkezi sinir sistemine neredeyse kaçınılmaz olarak verilen hasardır. İlk bakışta, fizyolojik ve morfolojik olarak ilgisiz, farklı tezahür dönemleri ve hastalık semptomlarının yaşla birlikte istikrarlı ilerlemesi ile birlikte organ hasarı da dahil olmak üzere klinik belirtilerin polimorfizmi, bir [genetik] mtDNA mutasyonundan şüphelenmeyi mümkün kılar.

Not! Klinik uygulamada, MB'nin klinik tablosunu, çoğu tedavi edilebilir olan daha yaygın somatik, otoimmün, endokrin ve diğer patolojik durumlardan ayırt etme yeteneği büyük önem taşımaktadır. Mitokondriyal patolojiyi araştırmayı amaçlayan hastaya spesifik genetik ve biyokimyasal testler atamadan önce, aile öyküsünün, rutin klinik ve laboratuvar-enstrümantal muayene yöntemlerinden elde edilen verilerin kapsamlı bir değerlendirmesini yapmak gerekir.

teşhis . Herhangi bir MB'yi teşhis etme algoritması aşağıdaki adımları içermelidir: [ 1 ] mitokondriyal sendromun tipik bir klinik tablosunun veya "açıklanamayan" bir multisistemik lezyonun ve maternal kalıtım tipini doğrulayan kalıtsal bir öykünün tanımlanması; [ 2 ] daha fazla tanı araştırması, mitokondriyal disfonksiyonun ortak belirteçlerini saptamayı amaçlamalıdır: kan serumunda ve beyin omurilik sıvısında laktat/piruvat düzeyinde bir artış, karbonhidrat, protein, amino asit metabolizmasının ihlali ve ayrıca aşağıdakileri içeren bir klinik tablo patolojik süreçte bu sistemlerden en az üçü: CNS, kardiyovasküler sistem, kas, endokrin, böbrek, görme ve işitme organları; [ 3 ] mitokondriyal patolojinin klinik ve doğrulanmış laboratuvar ve araçsal belirtileri olması durumunda, mtDNA nokta mutasyonları için hedefe yönelik bir araştırma için kan lenfositlerinin bir PCR analizi gerçekleştirilir; MB [sitopatiler] teşhisi için altın standart olarak kabul edilen bir çalışma - histokimyasal, elektron mikroskobik, immünolojik ve moleküler genetik analizler ile iskelet kaslarının biyopsisi, karakteristik değişikliklerin herhangi bir MB'de olacağı (aşağıya bakınız); [ 5 ] MB teşhisi için en hassas testler, çeşitli organ ve dokulardaki patolojik mtDNA heteroplazmi seviyesini değerlendirmeye yönelik yöntemlerdir: floresan PCR, klonlama, yüksek performanslı sıvı kromatografisini denatüre etme, sıralama, Southern blot hibridizasyonu, vb.

Gomory yöntemine göre trikrom boyama da dahil olmak üzere hastaların kas biyopsisi örneklerinin histokimyasal çalışması, kas lifinin çevresi boyunca aglomeralar oluşturan çok sayıda çoğalan ve hasarlı mitokondri içeren miyofibrillerin MB yırtık kırmızı liflerinin karakteristik değişikliklerini gösterir. . Bu durumda biyopsideki yırtık kırmızı lif sayısı ≥ %2 olmalıdır. Enzim-histokimyasal analiz, biyopsi örneklerindeki toplam miyofibrillerin (50 yaşından küçük ve 50 yaşından büyük hastalar için) %2 ve %5'inde sitokrom C-oksidaz eksikliğini gösterir. Süksinat dehidrojenaz (SDH) aktivitesinin histokimyasal analizi, kaslara kan sağlayan arter duvarlarının SDH-pozitif boyanması ile birlikte, miyosit mitokondrilerinde yüksek derecede hasar olduğunu gösteren miyofibrillerin (düzensiz mavi lifler) CDH-pozitif boyamasını gösterir. Kas biyopsisi örneklerinin elektron mikroskobu yapılırken patolojik kapanımlar, mitokondrinin yapısal yeniden düzenlemeleri, şekil, boyut ve sayılarındaki değişiklikler belirlenir.

Not! MtDNA genetik mutasyonlarının keşfinden bu yana önemli ilerlemeye rağmen, klinik uygulamada kullanılan tanı yöntemlerinin çoğu, bireysel MB'ler için düşük derecede özgüllüğe sahiptir. Bu nedenle, belirli bir MB için tanı kriterleri, her şeyden önce, spesifik klinik ve morfolojik paternlerin bir kombinasyonundan oluşur.

Tedavi prensipleri . MB (sitopatiler) tedavisi yalnızca semptomatiktir ve hastalığın ilerleme hızını azaltmanın yanı sıra hastaların yaşam kalitesini iyileştirmeyi amaçlar. Bu amaçla, hastalara koenzim Q10, idebenon - CoQ10'un sentetik bir analoğu, kreatin, folik asit, B2, B6, B12 vitaminleri ve hücrelerde redoks reaksiyonlarını iyileştiren diğer ilaçlar (elektron taşıyıcı ilaçlar) dahil olmak üzere standart bir ilaç kombinasyonu reçete edilir. solunum zinciri ve enerji metabolizmasının enzimatik reaksiyonlarının kofaktörleri). Bu bileşikler, ATP moleküllerinin sentezini uyarır ve mitokondride serbest radikal süreçlerin aktivitesini azaltır. Bu arada, sistematik bir incelemeye göre, MB'de kullanılan antioksidan ve metabolik etkileri olan ilaçların çoğu, büyük randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, terapötik etkilerinin ciddiyetini ve önemli yan etkilerin varlığını değerlendirmek zordur.

Aşağıdaki kaynaklarda MB hakkında daha fazla bilgi edinin:

makale "Mitokondriyal hastalıklarda nöromüsküler patoloji" L.A. Saykova, V.G. pustozerler; Petersburg Tıp Akademisi Roszdrav Lisansüstü Eğitimi ("St. Petersburg Tıp Akademisi Mezuniyet Sonrası Eğitim Bülteni" dergisi 2009) [okuma];

makale "İnflamatuvar olmayan oluşumun kronik hastalıkları ve insan mitokondriyal genomunun mutasyonları" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A.Yu. Postnov; Skolkovo İnovasyon Merkezi. Ateroskleroz Araştırma Enstitüsü, Moskova; GBOU Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Genel Patoloji ve Patofizyoloji Araştırma Enstitüsü, Moskova; Klinik Kardiyoloji Enstitüsü. A.L. Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'ndan Myasnikova FGBU RKNPK (dergi "Kardiyoloji Bülteni" No. 1, 2012) [okuma];

makale "Mitokondriyal DNA ve insan kalıtsal patolojisi" N.S. Prohorova, Los Angeles Demidenko; Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Devlet Kurumu "I.I. Sİ. Georgievsky", Simferopol ("Tauride Tıbbi ve Biyolojik Bülten" dergisi No. 4, 2010) [okuyun];

makale "Mitokondriyal genom ve insan mitokondriyal hastalıkları" I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Kimyasal Biyoloji ve Temel Tıp Enstitüsü, Rusya Bilimler Akademisi Sibirya Şubesi, Novosibirsk ("Moleküler Biyoloji" dergisi No. 5, 2010) [okuma];

D.B.'nin "Mitokondriyal Tıp için Beklentiler" makalesi Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskova Devlet Üniversitesi M.V. Lomonosov, A.I.'nin adını taşıyan Fiziksel ve Kimyasal Biyoloji Enstitüsü. BİR. Belozersky, Mitomühendislik Araştırma Enstitüsü, Lazer Araştırma Merkezi, Biyomühendislik ve Biyoinformatik Fakültesi; Rus Ulusal Araştırma Tıp Üniversitesi. N.I. Pirogov ("Biochemistry" dergisi No. 9, 2013) [okuma];

makale "Mitokondriyal hastalıklarda felç" N.V. Pizov; Nöroşirürji ve tıbbi genetik dersleri ile Sinir Hastalıkları Anabilim Dalı, SBEI HPE "Yaroslavl Devlet Tıp Akademisi" ("Nöroloji, Nöropsikiyatri, Psikosomatik" dergisi No. 2, 2012) [okuma];

makale "Çocuklarda nükleer kodlanmış mitokondriyal hastalıkların teşhisi ve önlenmesi" E.A. Nikolaev; Araştırma Klinik Pediatri Enstitüsü, Moskova ("Rus Perinatoloji ve Pediatri Bülteni" No. 2, 2014) [okuma];

makale "Mitokondriyal hastalıkları olan çocuklarda epilepsi: tanı ve tedavi özellikleri" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Rus Ulusal Araştırma Tıp Üniversitesi. N.I. Rusya Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı'ndan Pirogov, Moskova ("Epilepsi ve paroksismal koşullar" dergisi No. 2, 2012) [okuma];

"Mitokondriyal patoloji ve zihinsel bozuklukların patogenezinin sorunları" makalesi, V.S. Sukhorukov; Rosmedtekhnologii Moskova Pediatri ve Pediatrik Cerrahi Araştırma Enstitüsü (Journal of Neurology and Psychiatry, No. 6, 2008) [okuyun];

makale "Mitokondriyal ensefalomiyopatilerin teşhisi için algoritma" S.N. Ilarioshkin (Sinir Hastalıkları dergisi No. 3, 2007) [okuma];

V.S.'nin "Mitokondriyal bozuklukların tedavisinin gerçek sorunları" makalesi Sukhorukov; Rusya Sağlık Bakanlığı Federal Devlet Bütçe Kurumu "Moskova Pediatri ve Pediatrik Cerrahi Araştırma Enstitüsü" ("Etkili Farmakoterapi. Pediatri" dergisi No. 4, 2012 [okuma];

makale "MR spektroskopisinde beyin sapı, omurilik ve artmış laktat (klinik gözlem) baskın lezyonu olan lökoensefalopati" V.I. Güzeleva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Petersburg Pediatrik Tıp Üniversitesi, St. Petersburg, Rusya ("Çocukluğun Nöroşirürjisi ve Nörolojisi" dergisi No. 1, 2013) [okuma];

tıp üniversitelerinin tıbbi teşhis fakültesinin üçüncü sınıf öğrencileri için öğretim yardımı "Kalıtsal mitokondriyal hastalıklar" T.S. Ugolnik, I. V. Manaenkova; Eğitim Kurumu "Gomel Devlet Tıp Üniversitesi", Patolojik Fizyoloji Anabilim Dalı, 2012 [okuyun];

hızlı: mitokondriyal hastalıklar(nörodejenerasyon) - kaynaklara (makaleler, sunumlar vb.) 17 bağlantı içeren siteye.

© Laesus De Liro

Çok uzun zaman önce, mitokondriyal disfonksiyon soruları sadece araştırmacıların ve ilgilenen hekimlerin ilgisini çekiyordu. Bir süredir biyomedikal bir yaklaşım kullanan doktorlar ve OSB'li çocukların ebeveynleri bu konuda daha fazla konuşmaya başladılar.

Mitokondriyal kompleks, enerji üretiminden sorumlu hücrelerin parçasıdır. Mitokondriyal disfonksiyon, otizmin birçok belirtisinin olası nedenlerinden biri olarak görülmektedir.

Sistematize edilmesi, genelleştirilmesi ve çalışan bir model oluşturulması gereken mitokondri hakkında çok büyük miktarda veri olduğunu hemen not ediyorum. Genetik, karmaşık kimyasal reaksiyonlar, elektronların hareketi ve hücre zarlarının geçirgenliği - tüm bu konular ASD'li hastalarda mitokondriyal işleyişin etkinliği sorunuyla ilgilidir.

Otizmli çok sayıda çocuk benzer semptomlara sahiptir. yetersiz hücre enerjisi:

• Düz kasların düşük aktivitesi. Bu, özellikle, yiyeceklerin bağırsaklarda uzun süre kalması nedeniyle reflü (mide içeriğinin yemek borusuna geri akışı), diskinezi, kabızlık ve aşırı maya büyümesine yol açan sindirim sisteminin çalışmasına zararlıdır.
• Genel kas zayıflığı. Bu, beceriksizliğe ve zayıf kaba motor becerilere yol açar ve bu da gelişimsel gecikmelere neden olur.
• Vücut detoksifikasyonunun azaltılmış etkinliği. Karaciğer gibi detoksifikasyon yapan organlar çok büyük miktarda enerji gerektirir. . Aksi takdirde, tüm toksinler işlenmez. Sonuç olarak, vücut giderek daha fazla zehirlenir ve yiyecek ve su ile gelen potansiyel olarak zararlı maddeler beklenmedik şekilde güçlü bir etkiye sahiptir.
• Sinir sistemine yetersiz enerji kaynağı. Bu, duyusal sistemdeki sinyallerin bozulmasına yol açar. Beyinden kaslara giden sinir uyarıları büyük güçlükle geçtiğinde, bu hareketlerin düzgünlüğünü ve netliğini daha da engeller.
• Beyin hücrelerinin azalan enerji potansiyeli. Yeterli enerjiden yoksun bir beyin, işlevlerini tam olarak yerine getiremez: nörotransmiterleri üretip emer, yeni hücreler geliştirir, eskilerinden kurtulur ve sinyalleri iletir. Sonuç olarak, hafıza ve konsantrasyon ile ilgili sorunlar gözlemlenebilir.

Çocuk listelenen semptomları gösteriyorsa, o zaman doktorun görevi, tüm vücut sistemlerinin işleyişini kontrol etmek ve mitokondriyal fonksiyonla ilgili laboratuvar çalışmalarının gerekli olup olmadığına karar vermektir.

Ayrıca okuyun Diyetin otizm seyri üzerindeki etkisi: İyileşme şansını nerede ve nasıl aramalı

ASD'ye eşlik eden tüm koşulların geri döndürülemez olmadığı varsayılabilir. Mitokondriyal disfonksiyonu içeren bazı eksikliklerin doygunluğu, çocuğun vücuduna şiddetle yoksun olduğu enerjiyi sağlayacaktır.

Sonuç olarak, neredeyse tüm vücut sistemlerinin işleyişinde, hastanın öğrenme yeteneğini artıracak ve topluma entegrasyonunu kolaylaştıracak bir gelişme gözlemleyebileceğiz.

Mitokondrinin işleyişinde bozulmaya neden olan faktörlerin ve maddelerin listesi:

• enfeksiyonlar, özellikle viral olanlar;
• inflamatuar süreç;
• sıcaklık;
• dehidrasyon;
• uzun süreli açlık;
• aşırı sıcak veya soğuk;

• parasetamol;
• steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar;
• antipsikotikler;
• antidepresanlar;
• antiepileptik ilaçlar;
• anestezi;
• ağır metaller;
• böcek öldürücüler;
• sigara içmek.

OSB'li çocukların ebeveynleri aşağıdakilerden kaçınmalıdır:

1. Çocukların alkol tüketimi
2. Çocukları sigara dumanının etrafında tutmak
3. Monosodyum glutamat içeren yemekler yemek (süpermarket raflarında bulunabilen hemen hemen tüm işlenmiş gıdalar)
4. Yüksek ateş parasetamol kullanımı (bunun yerine daha güvenli olan ibuprofen alın)
5. Antipsikotik almak.

İşte liste antibiyotikler mitokondriyal sistemin işleyişini bozan:

• Linezolid
• rifampisin
• tetrasiklin
• kloramfenikol
• imipenem
• Penisilin
• sefalosporinler

• Kinolonlar (siprofloksasin, levofloksasin, ofloksasin)
• Makrolidler (azitromisin, klaritromisin, eritromisin)
• Sülfanilamid ko-trimoksazol

Mitokondriyal bozukluklar en iyi aşağıdakilerle tedavi edilir:

1. Ketojenik diyet (yüksek yağ, yeterli protein, düşük karbonhidrat)
2. Durumu düzeltmeye yardımcı olmak için vitaminler ve besin takviyeleri kullanmak:

• Deri altı enjeksiyonlar şeklinde B12 vitamini
• B-50 gibi bir B vitamini kompleksi. Bunların hepsi, her biri 50mg olan B vitaminleridir.
• S-adenosilmetiyonin (SAM, ademetiyonin)
• L-sistein ve glutatyon
• koenzim Q10
• Ginkgo biloba özü
• A, C, E vitaminleri ile selenyum ve çinko minerallerini içeren antioksidan kompleksleri

Doktorlar, 20. yüzyılda mitokondriyal hastalıkların kendilerini nasıl gösterdiğini gözlemlemeye başladılar. Uzmanlar, mitokondriyal hastalıklardan herhangi birinin ne olabileceğini belirlemek amacıyla, mitokondriyi etkileyen bozukluklarla ilişkili 50'den fazla hastalık türü belirledi.

Sebeplere bağlı olarak, mitokondriyal hastalıkların üç ana alt grubu vardır:

• Mitokondriyal DNA'daki mutasyonların neden olduğu hastalıklar. Bu tür kusurlar, çeşitli elementlerin nokta mutasyonu ile ilişkilidir ve esas olarak anneden miras alınır. Ayrıca yapısal dislokasyon hastalığa neden olabilir. Bu hastalık kategorisi, Kearns-Sayre, Pearson, Leber, vb. Gibi kalıtsal sendromları içerir.
• Nükleer DNA düzeyindeki kusurların neden olduğu hastalıklar. Mutasyonlar mitokondriyal fonksiyonun bozulmasına yol açar. Ayrıca, vücuttaki hücrelerin oksijen ile sağlanması başta olmak üzere, döngüsel biyokimyasal süreçte yer alan enzimlerde olumsuz değişikliklere neden olabilirler. Bunlara Luft ve Alpers sendromları, diyabetik hastalıklar vb.
• Nükleer DNA düzeyindeki kusurların neden olduğu ve bunun sonucunda mitokondriyal DNA'nın ikincil deformasyonuna neden olan hastalıklar. İkincil değişikliklerin listesi, De Toni-Debre-Fanconi tarafından tanımlanana benzer karaciğer yetmezliği ve sendromları içerir.

Belirtiler

Uzun bir süre boyunca mutasyonlar ve bunun sonucunda mitokondriyal hastalıklar küçük bir hastada kendini göstermeyebilir. Bununla birlikte, zamanla sağlıksız organellerin birikimi artar, sonuç olarak belirli bir hastalığın ilk belirtileri ortaya çıkmaya başlar.

Mitokondriyal grubun hastalıkları bütün bir patoloji grubunu temsil ettiğinden, bu hastalıkların belirtileri, çocuğun vücudunun hangi organlarının ve sistemlerinin hasar gördüğüne bağlı olarak önemli ölçüde farklılık gösterir. Mitokondriyal kusurlar ve enerji işlevi arasındaki ilişki göz önüne alındığında, sinir ve kas sistemlerinde hasara karşı belirli bir duyarlılık belirlenebilir.

Kas sistemi patolojisinin karakteristik belirtileri arasında tanınabilir:

• Kas zayıflığı veya bu duruma miyopati dendiği için normal aktivitelerin gerçekleştirilememesi nedeniyle motor aktivitenin kısıtlanması veya tamamen yokluğu.
• Azaltılmış kan basıncı.
• Şiddetli ağrının eşlik ettiği ağrı sendromu veya kas spazmları.

Çocuklarda, baş ağrısı, yoğun ve tekrarlayan kusma ve minimal fiziksel efordan sonra halsizlik öncelikle kendini gösterir.

Sinir sistemine verilen hasardan bahsediyorsak, aşağıdaki belirtiler gerçekleşir:

• psikomotor gelişimde gecikme;
• çocuğun daha önce başa çıktığı eylemleri gerçekleştirememe - gelişimsel gerileme;
• konvulsif nöbetler;
• apne ve takipnenin periyodik belirtileri;
• sık bilinç kaybı ve komaya girme;
• asit-baz dengesi seviyesindeki değişiklikler;
• yürüyüşte değişiklik.

Daha büyük çocuklarda uyuşukluk, felç, duyu kaybı, felç benzeri nöbetler, istemsiz hareketler şeklinde patolojiler vb.

Duyu organlarının katılımı, görme fonksiyonunun bozulması, pitoz, katarakt, göz retinasındaki ve görme alanındaki kusurlar, işitme kaybı veya nöro-duyusal bir doğanın tam sağırlığı ile ifade edilir. Çocuğun vücudundaki organlara verilen hasar, kalp, karaciğer, böbrekler, pankreas ile ilgili sorunlar şeklinde kendini gösterir. Endokrin sistemle ilişkili hastalıklara gelince, burada belirtilmiştir:

• büyüme ve cinsel gelişmede gecikme,
• vücut tarafından azaltılmış glikoz üretimi,
• tiroid fonksiyon bozukluğu,
• diğer metabolik problemler.

Bir çocukta mitokondriyal hastalıkların teşhisi

Mitokondriyal hastalıkların varlığını teşhis etmek için doktor öyküyü inceler, fizik muayene yapar, her şeyden önce çocuğun gücünü ve dayanıklılığını inceler. Ek olarak, görme, refleksler, konuşma ve bilişsel yeteneklerin değerlendirilmesi de dahil olmak üzere bir nöropatolog tarafından bir muayene yapılır. Özel analizlerin yardımıyla - kas biyopsisi, MRS vb. - şüpheleri doğrulayın. Bilgisayarlı ve manyetik rezonans görüntüleme ve DNA teşhisi de genetikçilere danışılarak yapılır.

komplikasyonlar

Mitokondriyal kusur tehlikesi, hastalığın tipine bağlıdır. Örneğin, kas sistemi hasar gördüğünde, zihinsel gerileme dahil tam bir felç ve sakatlık vardır.

Tedavi

Ne yapabilirsin

Ebeveynlerden ilk yardım, hastalığın belirtilerinin tam olarak ne olduğuna bağlıdır. Her durumda, normdan en ufak bir şüphe ve sapma varsa, bir uzmana başvurmak ve varsa hastalıkla ne yapacağını öğrenmek gerekir.

Bir doktor ne yapar

Hastalığın türü ne olursa olsun, enerji metabolizmasını normalleştiren ilaçlar verilerek tedavi edilebilir. Ayrıca, çocuğa belirli bir hastalık için öngörülen şekilde semptomatik ve özel tedavi verilir. Fiziksel egzersizler ve fizyoterapi prosedürleri, patolojileri daha hızlı iyileştirmeye veya hastanın durumunu normalleştirmeye yardımcı olur.

önleme

Mitokondriyal hastalıklar genetik düzeyde meydana geldikleri için önlenemezler. Riskleri bir nebze de olsa en aza indirmenin tek yolu, kötü alışkanlıklar olmadan sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmektir.

anahtar kelimeler

YENİDOĞAN ÇOCUKLAR / mitokondriyal hastalık / MTDNA ATIK SENDROMU TİP 13 / ensefalomyopati/ LACTAT ASİDOZ / YENİDOĞAN BELİRTİLERİ/ GENE FBXL4 / YENİDOĞANLAR / MİTOKONdriyal BOZUKLUK / 13 TİP MTDNA TÜKENME SENDROMU/ ENSEFALOMYOPATİ / LAKTİK ASİDOZ / YENİDOĞAN BELİRTİLERİ / FBXL4 GEN

dipnot klinik tıp üzerine bilimsel makale, bilimsel çalışmanın yazarı - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

Erken yaşta bir çocuğun klinik gözlemi yenidoğan tezahürü Rusya'da laboratuvarca doğrulanmış, mitokondriyal DNA tükenme sendromu (mtDNA) tip 13'ün nadir bir kalıtsal hastalığı. FBXL4 genindeki mutasyonlar, mtDNA replikasyonunda bozulmalara ve mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin aktivitesinde azalmaya neden olarak, başta kas sistemi ve beyin olmak üzere çeşitli organ ve sistemlerin fonksiyonel durumunun ihlali ile sonuçlanır. Doğum öncesi, çocuğa sağda hidronefroz, beynin subependimal kistleri, polihidramnios zemininde kısmi bağırsak tıkanıklığı teşhisi kondu. Durum, yaşamın ilk gününün sonuna doğru keskin bir şekilde kötüleşti. Klinik bir sepsis semptom kompleksi, belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotansiyonu, dekompanse metabolik laktik asidoz, kan plazması ve idrardaki mitokondriyal belirteçlerin konsantrasyonunda bir artış ve ayrıca beynin bazal ganglionlarındaki değişiklikler vardı. Laktik asidozlu "sepsis benzeri" semptom kompleksi tipine göre ilerleyen kalıtsal hastalıklar ile ayırıcı tanı yapıldı: amino asitlerin bir grup metabolik bozukluğu, organik asitler, yağ asitlerinin β-oksidasyonundaki kusurlar, mitokondriyal hastalıklar solunum zinciri, glikojen hastalığı. mtDNA tükenme sendromu tip 13 olumsuz bir prognoza sahiptir, ancak tıbbi genetik danışmanlık için doğru teşhis son derece önemlidir ve ailede hasta bir çocuğun yeniden doğmasını önlemeye yardımcı olur.

İlgili konular klinik tıpta bilimsel makaleler, bilimsel çalışmanın yazarı - Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V.

• Mitokondriyal deoksiguanozin kinaz eksikliği

  2009 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Tsygankova Polina Georgievna, Chegletsova Elena Vladimirovna, Gotye Sergey Vladimirovich, Tsirulnikova Olga Martenovna

• Subakut nekrotizan ensefalomiyelit. Klinik Gözlemler

  2016 / Onegin E.V., Berdovskaya A.N., Domarenko T.N., Danilova G.S., Motyuk I.N.

• Subakut nekrotizan ensefalomyopati

  2009 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Yurievna, Kharlamov Dmitry Alekseevich, Ilyina Elena Stepanovna, Sukhorukov Vladimir Sergeevich, Balina Elena Albertovna, Luzin Anatoly Vladimirovich, Tsygankova Polina Georgievna

• Gama polimeraz genindeki mutasyonların neden olduğu mitokondriyal ensefalomiyopatilerin klinik polimorfizmi

  2012 / Mikhailova Svetlana Vitalievna, Zakharova Ekaterina Yuryevna, Tsygankova Polina Georgievna, Abrukova Anna Viktorovna, Politova Ekaterina Alekseevna, Balabanova Vera Antonidovna, Pechatnikova N.L., Savvin Dmitry Anatolyevich, Kholin Alexey Alexandrovich, Pilia Sergey Varşova

• Melas sendromunda epilepsi

  2009 / Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Nikiforova N.V., Mikhailova S.V., Chadaev V.A., Alikhanov A.A., Ryzhkov B.N., Petrukhin A.Ş.

• Kalıtsal mitokondriyal hastalıklarda enzimlerin sitokimyasal aktivitesi çalışmasının tanı değeri

  2017 / Kazantseva I.A., Kotov S.V., Borodataya E.V., Sidorova O.P., Kotov A.S.

• Asil-koenzim eksikliği, çok uzun zincirli yağ asitlerinin bir dehidrojenazı

  2014 / Degtyareva Anna Vladimirovna, Nikitina Irina Vladimirovna, Orlovskaya Irina Vladimirovna, Zakharova Ekaterina Yurievna, Baidakova Galina Viktorovna, Ionov Oleg Vadimovich, Amirkhanova Dzhenneta Yunusovna, Levadnaya Anna Viktorovna

• Pediatrik nörolojik pratikte mitokondriyal hastalıklar (klinik gözlem)

  2014 / Prygunova Tatyana Mihaylovna, Radaeva Tatyana Mihaylovna, Stepanova Elena Yurievna

• Mitokondriyal hastalıklarda felç

  2012 / Pizova N.V.

• Ensefalomiyopatili bir çocukta nadir mitokondriyal DNA varyantları

  2016 / Voronkova Anastasia Sergeevna, Litvinova Natalia Alexandrovna, Nikolaeva Ekaterina Alexandrovna, Sukhorukov Vladimir Sergeevich

Makale, Rusya'daki laboratuvarda doğrulanan, nadir görülen bir genetik hastalık mitokondriyal DNA tükenme sendromunun erken neonatal tezahürünün klinik vakasını bildirmektedir. Yetim bir mitokondriyal F-box proteinini kodlayan, mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) korunmasında rol oynayan FBXL4 mutasyonları, sonuçta mtDNA replikasyonunun bozulmasına ve mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin aktivitesinin azalmasına yol açar. Klinik olarak etkilenen dokulardaki, çoğu kas sistemi ve beyindeki anormalliklerin bir nedenidir. Olgumuzda antenatal sağda hidronefroz, beyinde subependimal kistler, polihidramniosun eşlik ettiği parsiyel barsak obstrüksiyonu tanısı kondu. Bebeğin doğumdaki durumu tatmin ediciydi ve yaşamın ilk gününün sonuna doğru dramatik bir şekilde kötüleşti. Klinik prezentasyon sepsis benzeri semptom kompleksi, neonatal depresyon, kas hipotonisi, kalıcı dekompanse laktik asidoz, kan plazması ve idrardaki mitokondriyal belirteçlerin konsantrasyonunda artış ve beynin bazal ganglionlarındaki değişiklikleri içerir. Beynin manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile görüntülenmesi, özellikle subkortikal ve periventriküler beyaz cevherde, bilateral bazal gangliyonlarda ve beyin sapında önemli anormal sinyal ile birlikte gecikmiş miyelinasyonla birlikte global hacim kaybı olduğunu göstermiştir. Laktik asidozun eşlik ettiği "sepsis benzeri" bir semptom kompleksi olarak ortaya çıkan kalıtsal hastalıklarla ayırıcı tanı yapıldı: amino asitlerin, organik asitlerin, yağ asitlerinin ß-oksidasyon kusurlarının, solunum mitokondriyal zincir bozukluklarının bir grup metabolik bozukluğu ve glikojen depo hastalığı Tanı, 62 mitokondriyal genin NGS (Yeni Nesil Dizileme) tarafından dizileme analizinden sonra doğrulandı. Bildirilen hastalık olumsuz bir prognoza sahiptir, ancak genetik danışmanlık için doğru teşhis çok önemlidir ve ailede hasta bir çocuğun yeniden doğmasını önlemeye yardımcı olur.

Bilimsel çalışmanın metni "Mitokondriyal DNA tükenmesi sendromu olan bir hastanın klinik gözlemi" konulu

Mitokondriyal DNA tükenme sendromu olan bir hastanın klinik gözlemi

AV Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3, L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1FGBU "Akademisyen V.I. Moskova, Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'ndan Kulakov»;

2FGBNU "Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi", Moskova;

3FGAOU HE İlk Moskova Devlet Tıp Üniversitesi. ONLARA. Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'ndan Sechenov, Moskova, Rusya

Klinik Mitokondriyal DNA Tüketimi vakası

AV Degtyareva1,3, E.V. Stepanova1, Yu.S. Itkis2, E.I. Dorofeeva1, M.V. Narogan1,3,

L.V. Ushakova1, A.A. Puchkova1, V.G. Bychenko1, P.G. Tsygankova2, T.D. Krylova2, I.O. Bychkov2

1"Kadın Hastalıkları, Jinekoloji ve Perinatoloji Araştırma Merkezi" Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı 2FSBI "Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi"

3Birinci Moskova Devlet Tıp Üniversitesi I.M. Sağlık Bakanlığı Sechenov

Makale, Rusya'da laboratuvarca doğrulanmış, nadir görülen bir kalıtsal hastalık olan mitokondriyal DNA tükenme sendromu (mtDNA) tip 13'ün erken neonatal belirtisi olan bir çocuğun klinik gözlemini sunar. FBXL4 genindeki mutasyonlar, mtDNA replikasyonunda bozulmalara ve mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin aktivitesinde azalmaya neden olarak, başta kas sistemi ve beyin olmak üzere çeşitli organ ve sistemlerin fonksiyonel durumunun ihlali ile sonuçlanır. Doğum öncesi, çocuğa sağda hidronefroz, beynin subependimal kistleri, polihidramnios zemininde kısmi bağırsak tıkanıklığı teşhisi kondu. Durum, yaşamın ilk gününün sonuna doğru keskin bir şekilde kötüleşti. Klinik bir sepsis semptom kompleksi, belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotansiyonu, dekompanse metabolik laktik asidoz, kan plazması ve idrardaki mitokondriyal belirteçlerin konsantrasyonunda bir artış ve ayrıca bazal ganglion alanındaki değişiklikler vardı. beynin. Ayırıcı tanı, laktik asidozlu "sepsis benzeri" semptom kompleksinin tipine göre ilerleyen kalıtsal hastalıklar ile gerçekleştirildi: amino asitlerin bir grup metabolik bozukluğu, organik asitler, yağ asidi p-oksidasyonundaki kusurlar, mitokondriyal solunum yolu hastalıkları zincir, glikojen hastalığı. Tip 13 mtDNA tükenme sendromu olumsuz bir prognoza sahiptir, ancak tıbbi genetik danışmanlık için doğru teşhis son derece önemlidir ve ailede hasta bir çocuğun yeniden doğmasını önlemeye yardımcı olur.

Anahtar kelimeler: yenidoğan, mitokondriyal hastalık, tip 13 mtDNA depletion sendromu, ensefalomiyopati, laktik asidoz, yenidoğan tezahürü, FBXL4 geni.

Alıntı için: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G. , Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. Mitokondriyal DNA tükenme sendromu olan bir hastanın klinik gözlemi. Rosvestn perinatol ve çocuk doktoru 2017; 62:(5): 55-62. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Özet: Makale, Rusya'da laboratuvarda doğrulanmış, nadir görülen bir genetik hastalığın - mitokondriyal DNA tükenme sendromunun erken neonatal tezahürünün klinik vakasını bildirmektedir. Yetim bir mitokondriyal F-box proteinini kodlayan, mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) korunmasında rol oynayan FBXL4 mutasyonları, sonuçta mtDNA replikasyonunun bozulmasına ve mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin aktivitesinin azalmasına yol açar. Klinik olarak etkilenen dokularda, özellikle kas sisteminde ve beyinde anormalliklerin bir nedenidir. Olgumuzda, sağda hidronefroz, beynin subependimal kistleri, polihidramniosun eşlik ettiği kısmi bağırsak tıkanıklığı antenatal olarak teşhis edilmiştir. doğum tatmin ediciydi ve yaşamın ilk gününün sonuna doğru dramatik bir şekilde kötüleşti. Klinik prezentasyon sepsis benzeri semptom kompleksi, neonatal depresyon, kas hipotonisi, kalıcı dekompanse laktik asidoz, kan plazması ve idrardaki mitokondriyal belirteçlerin konsantrasyonunda artış ve beynin bazal ganglionlarındaki değişiklikleri içerir. Beynin manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile görüntülenmesi, özellikle subkortikal ve periventriküler beyaz cevherde, bilateral bazal gangliyonlarda ve beyin sapında önemli anormal sinyal ile birlikte gecikmiş miyelinasyonla birlikte global hacim kaybı olduğunu göstermiştir. Laktik asidozun eşlik ettiği "sepsis benzeri" bir semptom kompleksi olarak ortaya çıkan kalıtsal hastalıklar ile ayırıcı tanı yapıldı: amino asitlerin bir grup metabolik bozukluğu, organik asitler, yağ asitlerinin p-oksidasyon kusurları, solunum mitokondriyal zincir bozuklukları ve glikojen depo hastalığı Tanı, 62 mitokondriyal genin NGS (Yeni Nesil Dizileme) tarafından dizileme analizinden sonra doğrulandı. Bildirilen hastalık olumsuz bir prognoza sahiptir, ancak genetik danışmanlık için doğru teşhis çok önemlidir ve ailede hasta bir çocuğun yeniden doğmasını önlemeye yardımcı olur.

Anahtar kelimeler: yenidoğan, mitokondriyal bozukluk, 13 tip mtDNA depletion sendromu, ensefalomiyopati, laktik asidoz, yenidoğan tezahürü, FBXL4 geni.

Alıntı için: Degtyareva A.V., Stepanova E.V., Itkis Yu.S., Dorofeeva E.I., Narogan M.V., Ushakova L.V., Puchkova A.A., Bychenko V.G., Tsygankova P.G., Krylova T.D., Bychkov I.O. FBXL4 ile İlişkili Ensefalomiyopatik Mitokondriyal DNA Tüketiminin Klinik Olgusu. Ros Vestn Perinatal ve Pediatr 2017; 62:(5): 55-62 (Rus dilinde). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-5-55-62

Mitokondri, hücre homeostazında anahtar rol oynayan karmaşık organellerdir. ATP molekülleri şeklinde hücre içi enerji sentezinin ana kaynağıdırlar, kalsiyum ve serbest radikal metabolizması süreçlerinde yakından yer alırlar ve ayrıca apoptoza katılırlar. Özellikle bu işlevlere bağlı olan dokular ve organlar mitokondriyal hastalıklardan ilk etkilenenlerdir - bu en çok kas dokusunu, sinir ve endokrin sistemlerini etkiler. Çoğu mitokondriyal hastalık, doğası gereği ilerleyicidir ve sakatlığa ve erken ölüme yol açar. Bu hastalıklar, 1-1.5: 5.000-10.000 yenidoğan prevalansı ile nadir olarak sınıflandırılır. Mitokondriyal hastalıklar her yaşta gelişebilir. Vakaların yaklaşık %30'u yenidoğan döneminde ortaya çıkar.

Genetik sınıflandırmaya göre mitokondriyal hastalıklar aşağıdaki gruplara ayrılır: 1) mitokondriyal DNA'daki (mtDNA) nokta mutasyonlarının neden olduğu hastalıklar - Maternal kalıtımla MELAS, MERRF, LHON, NARP sendromları; 2) tek büyük mtDNA yeniden düzenlemelerinin neden olduğu hastalıklar - Kearns-Sayre, Pearson sendromları; 3) yapısal proteinlerin nükleer genlerindeki mutasyonlarla ilişkili hastalıklar

Yazışma adresi: Degtyareva Anna Vladimirovna - Tıp Bilimleri Doktoru, Başkan. Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Kadın Doğum, Jinekoloji ve Perinatoloji Bilim Merkezi Neonatoloji ve Pediatri Anabilim Dalı'nın klinik çalışmasında. Kulakova, Prof. Neonatoloji Anabilim Dalı, I.M.'nin adını taşıyan Birinci Moskova Devlet Tıp Üniversitesi. Sechenova, ORCID 0000-0003-0822-751X Stepanova Ekaterina Vladimirovna - Akademisyen V.I. Kulakova Dorofeeva Elena Igorevna - Tıp Bilimleri Adayı, Başkan. Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Kadın Doğum, Jinekoloji ve Perinatoloji Bilim Merkezi'nin Neonatoloji ve Pediatri Anabilim Dalı'nın Yenidoğan Cerrahisi Anabilim Dalı'nın klinik çalışmaları hakkında. Kulakova

Narogan Marina Viktorovna - Tıp Bilimleri Doktoru, Baş Profesör ilmi işbirlikçi Yenidoğan ve Prematüre Bebeklerin Patolojisi Anabilim Dalı, Neonatoloji ve Pediatri Anabilim Dalı, Akademisyen V.I. Kulakova, Prof. Neonatoloji Anabilim Dalı, I.M.'nin adını taşıyan Birinci Moskova Devlet Tıp Üniversitesi. Sechenova Ushakova Lyubov Vitalievna - Doktora Kulakova

Puchkova Anna Alexandrovna - Doktora, baş. Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Obstetrik, Jinekoloji ve Perinatoloji Bilim Merkezi'nin Neonatoloji ve Pediatri Anabilim Dalı Bilimsel Danışmanlık Pediatri Anabilim Dalı'nın klinik çalışmaları hakkında. Kulakova

Bychenko Vladimir Gennadievich - Tıp Bilimleri Adayı, Başkan. Akademisyen V.I.'nin adını taşıyan Kadın Hastalıkları, Doğum ve Perinatoloji Bilim Merkezi Radyasyon Teşhisi Anabilim Dalı Kulakova 117997 Moskova, st. Akademisyen Oparin, 4

Itkis Yulia Sergeevna - Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi Araştırmacısı

Krylova Tatyana Dmitrievna - Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi laboratuvar genetikçisi

Bychkov Igor Olegovich - Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi yüksek lisans öğrencisi 115478 Moskova, st. Moskova, 1

mitokondri solunum zinciri, - Lee sendromu, infantil ensefalomyopati, otozomal resesif veya X'e bağlı kalıtsal; 4) mitokondriyal solunum zinciri komplekslerinin taşıyıcı proteinlerinin ve toplayıcılarının nükleer genlerindeki mutasyonlarla ilişkili hastalıklar - Lee sendromu, otozomal resesif veya X'e bağlı kalıtılan infantil ensefalomiyopatiler; 5) mtDNA biyogenezinden sorumlu nükleer genlerdeki mutasyonlarla ilişkili hastalıklar - otozomal resesif kalıtılan mtDNA tükenme sendromları.

Mitokondriyal hastalıkların biyokimyasal belirteçlerinden biri kandaki yüksek laktat düzeyidir. Bu patolojiden şüphelenilen ilk inceleme dizisinin kompleksi, kan ve idrardaki amino asitler, açilkarnitinler ve organik asitlerin içeriğinin belirlenmesini içerir. Son zamanlarda, kan plazmasındaki fibroblast büyüme faktörü-21 (FGF-21) ve büyüme farklılaşma faktörü-15'in (GDF-15) konsantrasyonunu belirlemenin yüksek bilgi içeriği gösterilmiştir, ancak bu biyobelirteçlerin belirli grupları teşhis etmedeki etkinliği gösterilmiştir. Mitokondriyal hastalıkların tedavisi halen çeşitli bilim adamları grupları tarafından araştırılmaktadır. Mitokondriyal hastalığın kesin tanısı, moleküler genetik analizin sonucuna göre konur.

Şu anda, mitokondriyal hastalıklar için etkili bir tedavi yoktur. Semptomatik tedavi, koenzim Q10, kreatin monohidrat, riboflavin, idebenon, karnitin, tiamin, dikloroasetat vb. gibi metabolik ilaçların kullanımına dayanır. Çocuğun beslenmesine de özel dikkat gösterilmelidir; Diyette çok miktarda yağ bulunan düşük proteinli bir diyete geçiş önerilir. Valproik asit preparatlarının ve barbitüratların kullanımı kontrendikedir.

mtDNA tükenme sendromları, otozomal resesif bir şekilde kalıtılan ve mtDNA biyogenezini ve bütünlüğünü koruyan genlerdeki mutasyonların neden olduğu klinik ve genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur. Bu tür bozukluklarla, etkilenen dokularda yapısal hasar olmadan mtDNA kopyalarının sayısında bir azalma olur. Klinik olarak, mtDNA kopya sayısında bir azalma ile ilişkili üç hastalık türü ayırt edilir: ensefalomiyopatik, miyopatik ve hepatoserebral. Mutasyonları mtDNA israf sendromlarına yol açan bilinen 20 gen vardır: ABAT, AGK, C10ORF2 (TWINKLE), DGUOK, DNA2, FBXL4, MFN2, MGME1, MPV17, OPA1, POLG, POLG2, RNASEH1, RRM2B, SLC25A4, SUCLA2, SUCLG1, TFAM, TK2, TYMP. Rusya Federasyonu'nda, Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi'nin kalıtsal metabolik hastalıklar laboratuvarında 36 hastaya teşhis konuldu.

POLG ve TWINKLE genlerinde (ensefalomiyopatik ve hepato-serebral formlar), DGUOK ve MPV17'de (hepato-serebral form) mutasyonların olduğu mtDNA tükenme sendromları, mitokondriyal hastalıkların tüm erken formlarının önemli bir bölümünü oluşturur.

mtDNA tükenme sendromu tip 13 (MIM http://omim.org/entry/615471 615471), 6q16.1-q16.27 lokusunda bulunan FBXL4 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu bozukluk ilk olarak 2013 yılında P.E. Bonnen ve X. Gai bağımsız olarak. Şu anda dünyada 26 klinik gözlem bilinmektedir. FBXL4 geni, mitokondri de dahil olmak üzere hücredeki kusurlu proteinlerin yok edilmesinde önemli bir rol oynayan ubikuitin protein ligaz kompleksinin alt birimlerinden biri olan bir proteini (F-box ve lösin bakımından zengin tekrar 4 proteini) kodlar. Bu proteinin kesin işlevi bilinmemektedir, ancak hücre kültürlerinde hasarlı mitokondrilerde ATP sentezinin azaldığı ve mtDNA replikasyonunun bozulduğu, bunun da sonuçta dokulardaki kopyalarında bir azalmaya ve mitokondriyal solunum zincirinin bozulmasına yol açtığı gösterilmiştir.

Çoğu durumda, tip 13 mtDNA tükenme sendromu erken yenidoğan döneminde kendini gösterir, ancak 24 aya kadar daha sonraki bir tezahürün gözlemleri tanımlanmıştır. Hastalık, beynin manyetik rezonans görüntülemesinde (MRI) ensefalopati, hipotansiyon, laktik asidoz, ciddi gelişimsel gecikme ve bazal ganglionlarda değişiklikler ile karakterizedir. M. Huemer et al. , FBXL4 geninde mutasyon olan hastalarda, dar ve uzun bir yüz, çıkıntılı bir alın, kalın kaşlar, dar palpebral yarıklar, geniş bir burun köprüsü ve bir eyer burun gibi fenotipik özellikler not edilir.

Prognoz son derece olumsuzdur, çoğu çocuk yaşamın ilk 4 yılında ölür. Bir hastalığın teşhisinin konulması, tıbbi genetik danışmanlık ve olası doğum öncesi tanı için büyük önem taşımaktadır.

Bu yayının amacı, FBXL4 genindeki mutasyonların neden olduğu bir mitokondriyal hastalığın ilk Rus vakasının klinik bir tanımını sağlamak ve erken çocukluk döneminde mtDNA tükenme sendromlarını teşhis etmek için ana kriterleri belirlemektir.

Hasta ve araştırma yöntemleri

Kız doğdu ve adını taşıyan Kadın Hastalıkları, Doğum ve Perinatoloji Bilim Merkezi'nde dinamik gözlem altındaydı. VE. Kulakov. Kapsamlı bir klinik, laboratuvar ve enstrümantal muayene yapıldı. Kalıtsal bilimler laboratuvarında bazı biyokimyasal ve moleküler genetik çalışmalar yapılmıştır.

Tıbbi Genetik Araştırma Merkezi metabolik hastalıkları. İdrardaki organik asitler, trimetilsilil eterler olarak kütle spektrometrik algılamalı gaz kromatografisiyle analiz edildi. Numune hazırlama, M. Lefevere tarafından önerilen yönteme göre yapıldı. Analiz, bir HP-5MS kolonu (30m*0.25mm*4um) ile bir 7890A/5975C aletinde (Agilent Technologies, ABD) gerçekleştirilmiştir. Elde edilen sonuçlar dahili standart yöntemi kullanılarak hesaplandı. Kan plazmasındaki mitokondriyal belirteçler FGF-21 ve GDF-15'in konsantrasyonu, Biovendor'dan (Çek Cumhuriyeti) enzim immünoassay yöntemine dayalı kitler kullanılarak ölçüldü.

DNA, üreticinin protokolüne göre Isogene kitleri (Rusya) kullanılarak tam kandan izole edildi. 62 nükleer mitokondriyal genin dizilenmesi, Yeni Nesil Dizileme için Ion Torrent PGM™ Sisteminde (Life Technologies, Thermo Fisher Scientific) NGS (Yeni Nesil Dizileme) yöntemi kullanılarak gerçekleştirildi. DNA örneklerinin numune hazırlaması, üreticinin protokolüne göre Ion AmpliSeq™ Library Kit 2.0 reaktif kiti (Ampliseq teknolojisi kullanılarak primer havuz tasarımı) ile gerçekleştirildi. Dizili fragmanların insan genomu Human.hg19'un referans dizisine hizalanmasının görselleştirilmesi IGV programı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Tespit edilen değişiklikler ANNOVAR programı kullanılarak not edildi. Daha önce tanımlanmamış mutasyonların öngörücü fonksiyonel önemi, çeşitli açık kaynak programları (PolyPhen2, Mutation çeşnicibaşı, SIFT) kullanılarak değerlendirildi. Tanımlanan varyantlar, ExAc, 1000 genom, vb. açık veritabanlarında sunulan verilere göre popülasyonlarda meydana gelme sıklığına göre filtrelenmiştir. Referans dizi dışındaki nükleotid ikameleri, mutasyon ve polimorfizm veritabanlarında (HGMD, Ensemble, dbSNP) analiz edilmiştir. . FBXL4 geninde tanımlanan mutasyonlar, BigDye Terminator v.1.1 (Thermo Fisher Scientific) kullanılarak bir ABI3500 genetik analiz cihazında (Thermo Fisher Scientific) doğrudan otomatik dizileme ile doğrulandı. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) için spesifik oligonükleotit primerleri kullanıldı (istek üzerine dizi temin edilebilir). Verilerin hizalanması ve karşılaştırılması, NM_012160 transkriptine uygun olarak gerçekleştirilmiştir.

Klinik gözlem

Çocuk, obstetrik-jinekolojik ve enfeksiyon geçmişi olan, somatik olarak sağlıklı bir kadının zamanında dünyaya geldi. Evlilik alakasız. Ailenin sağlıklı bir çocuğu var. Hamilelik, ilk trimesterde salpingo-oophoritis alevlenmesi, sıcaklığın 38 ° C'ye kadar artmasıyla pulpitis ve spontan doğum ile sona erdi.

Çocuk 2555 gr vücut ağırlığı, 49 cm boy, 8/9 Apgar skoru ile dünyaya geldi. Antenatal olarak sağda hidronefroz, beyinde subependimal kistler ve polihidramnios zemininde parsiyel intestinal obstrüksiyon saptandı. Yaşamın ilk saatleri "göreceli bir refah dönemi" karakterine sahipti, ancak doğum öncesi patoloji göz önüne alındığında, çocuk muayene için cerrahi, resüsitasyon ve yenidoğan yoğun bakım bölümüne transfer edildi.

Yaşamın ilk gününün sonunda, durum keskin bir şekilde kötüleşti, belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotansiyonu, hemodinamik bozulma, suni akciğer ventilasyonu gerektiren solunum bozuklukları vardı. Kanın asit-baz durumu ve gaz bileşimine göre dekompanse metabolik laktik asidoz kaydedildi (pH 7,12; pCO2 12,6 mm Hg; pO2 71,9 mm Hg; BE -24,2 mmol/l; laktat 19,0 mmol/l). Tarih verilerine dayanarak, bulaşıcı bir sürecin varlığını dışlamak imkansızdı ve çocuğa antibakteriyel ve immünomodülatör tedavi verildi. Kanın klinik analizinde, formülün sola kayması, hemoglobin içeriğinde bir azalma ile lökositoz kaydedildi, trombosit seviyesi normatif değerler içindeydi (Tablo 1).

Aynı zamanda, sistemik inflamatuar yanıtın belirteçleri (C-reaktif protein ve prokalsitonin) negatifti (sırasıyla 0.24 mg/l ve 10 ng/ml) ve inceleme sırasında enfeksiyon odağı saptanmadı. Konjenital pnömoniyi dışlamak için, sonuçları spesifik değişiklikler göstermeyen bir X-ışını muayenesi yapıldı. Lomber ponksiyon sonuçlarına göre menenjit ekarte edildi. İdrarın klinik analizi de ortaya çıkmadı

Tablo 1. Hastanın klinik kan testi parametreleri

inflamatuar değişiklikler. Ayrıca, kan ve idrar mikrobiyolojik kültürlerinin, farenksten kazımaların ve TORCH enfeksiyonu için serolojik testlerin negatif sonuçları alındı.

Nörolojik durumda şiddetli depresyon sendromu, meningeal semptom yoktu, aralıklı diverjan şaşılık, şiddetli yaygın kas hipotansiyonu vardı. Terapi, metabolik ilaç megluminat sodyum süksinat (Reamberin) ve asetilkolin ve fosfatidilkolin - kolin alfosseratın (Cholitilin) ​​sentezinin bir uyarıcısını içeriyordu. Devam eden sendrom sonrası tedavinin arka planına karşı, olumlu bir eğilim vardı, yaşamın 8. gününde çocuk solunum tedavisinden çıkarıldı. Klinik bir kan testinin sonuçlarına göre, inflamatuar değişiklikler durdu, inflamasyon belirteçleri C-reaktif protein ve prokalsitonin normal aralıkta kaldı. Bununla birlikte, çocuk şiddetli kas hipotansiyonu, CNS depresyon sendromu ve laktik asidoz (9,5 mmol/l) belirtilerini sürdürdü. Laktat seviyesinin hiçbir zaman normal değerlere düşmediğini ve hastanede kalış süresi boyunca dalgalandığını belirtmek önemlidir (Şekil 1).

Ciddi dekompanse laktik asidoz ile sepsisin klinik belirtileri, sistemik inflamatuar yanıtın negatif belirteçleri ve tedaviye yanıt arasındaki tutarsızlık, metabolik bir bozukluktan şüphelenmek için bir nedendi. Ayırıcı tanı aralığı, laktik asidozlu "sepsis benzeri" semptom kompleksi tipine göre yenidoğan döneminde meydana gelen hastalıkları içeriyordu: amino asitlerin bir grup metabolik bozukluğu, organik asitler, yağ asitlerinin p-oksidasyonundaki kusurlar, solunum hastalıklar

Parametreler 2. yaşam günü Referans değerleri (yaşamın 1-7. günü) Yaşamın 8. günü Referans değerleri (> 7 günlük yaşam)

Eritrositler, -1012/l 4.03 5.5-7.0 4.42 4.5-5.5

Hemoglobin, g/l 137 160-190 136 180-240

Hematokrit 40,9 0,41-0,56 38,1 0,41-0,56

Trombositler, -199/l 236 218-419 213 218-419

Lökositler, -109/l 49.11 5.0-30.0 11.72 8.5-14.0

Nötrofiller, -109/l 27.514 6-20 4.342 1.5 - 7.0

Nötrofil indeksi 0.44< 0,25 0,16 < 0,25

Saplama, % 16 5-12 6 1-5

Segmentli, % 56 50-70 47 35-55

Eozinofiller, % 0 1-4 3 1-4

Monositler, % 9 4-10 18 6-14

Lenfositler, % 10 16-32 32 30-50

mitokondriyal zincir ve glikojen tip I hastalığı (Girke hastalığı). Çocuk, aç bir duraklamadan sonra ve beslenmeden 20-30 dakika sonra kandaki glikoz ve laktat konsantrasyonunun belirlenmesine dayanarak beslenme ile test edildi. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, açlık kan şekeri seviyesinin düştüğü ve laktat seviyesinin arttığı; beslenmeden sonra glikoz seviyelerinde bir artış ve laktatemide belirgin bir artış kaydedildi (Tablo 2).

Birinci basamak inceleme grubu, kandaki amino asitlerin ve açilkarnitinlerin ve idrardaki organik asitlerin spektrumunu ve ayrıca plazma mitokondriyal biyobelirteçleri FGF-21 ve GDF-15'i belirleyen testleri içeriyordu. Kanda artan bir alanin, lösin ve ornitin içeriği bulundu (Tablo 3). Kandaki açilkarnitinlerin spektrumu normal aralıktaydı, bu da hastalıkları yağ asitlerinin ß-oksidasyonundaki kusurlar grubundan hariç tutmayı mümkün kıldı. İdrar tahlili, laktat, fumarik asit, 3-hidroksibutirat, piruvat, süksinat ve 4-hidroksifenilpiruvat seviyelerinde bir artış ortaya çıkardı (bkz. Tablo 3). Bu değişiklikler mitokondriyal

Tablo 2. Beslemeli bir numunenin sonuçları

Pirinç. 1. Kan laktat konsantrasyonunun dinamiği (mmol/l olarak). İncir. 1. Kan laktat konsantrasyonunun dinamiği.

nom ihlali ve fumarik asidüri.

FH geninin nükleotid dizisinin moleküler bir genetik çalışması yapıldı ve mutasyonları fumarik asidüri gelişimine neden oldu. Normdan herhangi bir sapma bulunamadı.

Kan plazmasındaki mitokondriyal belirteçler FGF-21 ve GDF-15'in konsantrasyonu arttı ve sırasıyla 720 pg/ml (normal 0-330 pg/ml) ve 15715 pg/ml (normal 0-2000 pg/ml) miktarına ulaştı.

8 günlük yaşamda, çocuğa beynin bir MRG'si uygulandı, bunun sonuçları yüksek oranda kistik değişiklikler şeklinde subkortikal çekirdeklerin simetrik bir lezyonunu ortaya çıkardı.

Parametre Yemekten önce Yemekten 20-30 dakika sonra

BE, mmol/l - 6,2 - 7,7

Glikoz, mmol/l 2,1 2,7

Laktat, mmol/l 5,8 9,2

p CO2, mmHg 33.4 29.2

Tablo 3. Hastanın kandaki amino asit ve idrardaki organik asit düzeyi

Parametre Normalin alt sınırı Normalin üst sınırı Hastadaki değer

Kandaki amino asitler, nmol/l

Alanin 85 750 1139.327

Lösin 35 300 405.533

Ornitin 29 400 409.205

İdrardaki organik asitler, mol kreatinin başına mol

Laktat 0,00 25.00 82,9

Fumarik asit 0.00 2.00 274.2

3-hidroksibutirat 0,00 3,00 18,2

Piruvat 0,00 12.00 13.7

Süksinat 0.50 16.00 103.4

4-hidroksifenilpiruvat 0.00 2.00 39.5

mitokondriyal hastalıkların patognomonik belirtisi. Beynin lateral ventriküllerindeki kanamanın sonuçları da ortaya çıktı (Şekil 2).

Klinik ve laboratuvar semptom kompleksi göz önüne alındığında, infantil ensefalomiyopatiler grubundan bir mitokondriyal hastalıktan şüphelenildi. Hedeflenen dizileme kullanılarak, çocuk, mitokondriyal patolojinin gelişmesine yol açan mutasyonlar olan 62 nükleer genin kodlama dizisini analiz etti. FBXL4 geninde iki bileşik heterozigoz mutasyon c.A1694G:p tanımlandı. D565G (ekson 8'de) ve c.627_633del:p.V209fs (ekson 4'te). Mutasyon c.A1694G:p.D565G

Pirinç. 2. 8 günlük bir çocuğun beyninin MRG'si. Eksenel düzlemde A - T2 ağırlıklı görüntü. Beyaz oklar, mitokondriyal hastalıkların karakteristik bir işareti olan lateral ventriküllerin konturları boyunca kistleri göstermektedir. Yüksek oranda korunmuş bir bölgede yer alan kırmızı oklar, ventriküler LRR (Lösin-Zengin Tekrar) alanı ve sistemi (intraventriküler kanamanın sonuçları) lümeninde hemoglobin biyobozunmasının ürünlerini gösterir.

B - tomogram, eksenel düzlemde Flair modunda yapıldı. Beyaz oklar, mitokondriyal hastalıklar için tipik olan paraventriküler alanlarda ve subkortikal çekirdeklerin projeksiyonunda kistleri göstermektedir. İncir. 2. Çocuğun beyninin 8 günlük yaşam MRG'si Eksenel düzlemde A - T2 ağırlıklı görüntü Beyaz oklar mitokondriyal hastalıkların karakteristik bir özelliği olan lateral ventriküllerin konturları boyunca kistleri gösterir.Kırmızı oklar ventriküler sistem lümeninde hemoglobinin biyolojik bozunma ürünleri (intraventriküler kanamanın sonuçları) B - tomogram Flair'de eksenel düzlemde gerçekleştirilir Beyaz oklar paraventriküler bölgelerde ve subkortikal çekirdeklerin izdüşümünde kistleri gösterir, mitokondriyal hastalıkların özelliğidir.

daha önce literatürde açıklanmıştır. İkinci mutasyon hastamızda ilk kez bulundu ve okuma çerçevesinde bir kaymaya ve erken bir durdurma kodonunun oluşumuna yol açtığı için patojenitesi şüphe götürmez.

42 günlükken, çocuk orta derecede bir durumda taburcu edildi. Takipte, CNS depresyonu, şiddetli kas hipotansiyonu, pitoz eğilimi, dekompanse metabolik laktik asidoz, psikomotor retardasyon, disfaji, monoton düz ağırlık eğrisi, sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları, daha sonra gelişmesine yol açan bulgular vardı. 11 aylıkken çoklu organ yetmezliği ve ölüm.

Tartışma

Bizim gözlemimizde antenatal olarak sağda hidronefroz, beyinde subependimal kist ve polihidramnios zemininde parsiyel intestinal obstrüksiyon tanısı konuldu. Doğum öncesi ultrason teşhisi sırasındaki bu model, FBXL4 genindeki mutasyonlar için tanımlanmıştır. Vakaların yaklaşık% 10'unda, kalıtsal metabolik hastalıklar da dahil olmak üzere konjenital hastalıkların arka planında polihidramnios oluşur. M. Van Rij ve ark. hastaya ayrıca fetal gelişimin 30. haftasında şiddetli polihidramnios teşhisi kondu ve beyin yapısında serebellar hipoplazi, subependimal kistler ve serebral sisterna magna genişlemesi şeklinde organik bir beyin lezyonu bulundu. Beynin subependimal kistlerinin doğum öncesi tespiti de T. Baroy ve ark. . Mitokondriyal hastalıklarda hidronefrozun prenatal tanısı vakaları da tanımlanmıştır.

Çocuğun durumu, "hafif dönem" döneminden sonra yaşamın 1. gününün sonunda keskin bir şekilde kötüleşti, belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotansiyonu, solunum bozuklukları (yapay akciğer ventilasyonu gerektiren), hemodinamiğin bozulması, dekompanse metabolik laktik asit. Vakaların% 80'inden fazlasında mtDNA tükenme sendromunun neonatal tezahürü, belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotansiyonu, ensefalopati, regürjitasyon atakları olan disfaji, bir süre sonra ortaya çıkan artmış laktat seviyesi ve metabolik asidoz ile birlikte tanımlanır. "hafif dönem". Patogenetik olarak, laktat seviyesindeki bir artış, solunum zincirinin işlevsel bir ihlali ile sitoplazmadaki redoks dengesinin değişmesi ve bu da fazla NADH nedeniyle Krebs döngüsünün işleyişinde bir bozulmaya yol açmasından kaynaklanmaktadır. NAD+ ile ilgili. Bu süreç, laktat konsantrasyonunda bir artışa, laktat / piruvatın molar oranında bir artışa ve kandaki keton cisimlerinin konsantrasyonunda bir artışa yol açar. Literatüre göre tip 13 mtDNA israf sendromlu çocuklarda laktat düzeyi 6.3 ile 21 mmol/l arasında değişmektedir. Beyin omurilik sıvısında laktat düzeyinde bir artış vardır. Laktat / piruvat bileşiminin normal molar oranı

bırakır<20, тогда как, по данным M. Van Rij и соавт., у детей с мутациями в гене FBXL4 этот показатель составил 71 . У нашей пациентки уровень пирува-та не исследовался.

Bizim gözlemimizde hiperlaktatemi hastalığın önde gelen laboratuvar özelliğiydi, ancak bu semptom çok spesifik değil. Kandaki laktat konsantrasyonundaki artışın nedenleri ayrıca perinatal asfiksi, doğuştan kalp kusurları, sepsis, karaciğer ve böbrek hastalıkları, yağ asidi p-oksidasyonundaki kusurlar, organik asidüri, bozulmuş biotin metabolizması, karbonhidrat metabolizması vb. patolojinin erken teşhisi için büyük zorluklar sunar.

Bir hastayı incelerken, dekompanse laktik asidozlu enfeksiyöz bir sürecin klinik belirtileri ile enfeksiyon ve bakteriyemi odaklarının yokluğu ile birlikte sistemik bir inflamatuar yanıtın negatif belirteçleri arasında bir tutarsızlık vardı. Pozidromik tedavinin arka planında, çocuğun durumunda bir miktar iyileşme oldu, ancak nörolojik bozukluklar ve şiddetli laktik asidoz devam etti ve bu da metabolik bir hastalıktan şüphelenmeyi mümkün kıldı. Amino asit spektrumunun çalışmasında, genellikle laktik asidozda bulunan artan bir alanin, lösin ve ornitin konsantrasyonu ortaya çıktı. İdrardaki laktat seviyesinin yanı sıra Krebs döngüsünün metabolitleri (fumarik asit, piruvat, süksinat) önemli ölçüde arttı, bu da bir dizi mitokondriyal hastalığın özelliğidir. İdrardaki organik asitlerdeki benzer değişiklikler M.C. Van Rij et al. klinik gözlemde

mtDNA israf sendromu tip 13 olan bir çocuk.

Hastamızda FGF-21'in plazma konsantrasyonu normalin üst sınırını 2 kat, GDF-15'in konsantrasyonu ise 7 kattan fazladır. Bu veriler, GDF-15'in mitokondriyal patolojinin daha hassas bir belirteci olduğuna dair son yayınlarla tutarlıdır. MtDNA tükenme sendromunun hepato-serebral formlarında, her iki belirtecin seviyesi normal sınırın ortalama 15 katı üzerinde yükselir. 8 günlük yaşamda, çocuğa mitokondriyal hastalığın ensefalomiyopatik formunun oldukça spesifik belirtilerini ortaya çıkaran beynin MRG'si yapıldı: subkortikal çekirdeklerin kistik değişiklikler şeklinde simetrik lezyonları.

Bu nedenle, bu yazıda FBXL4 genindeki mutasyonların neden olduğu tip 13 mtDNA tükenme sendromu olan mitokondriyal bir hastalığın neonatal tezahürü olan bir hasta sunulmaktadır. Hastalığın ilk belirtileri spesifik değildi ve çocuğun durumundaki hafif bir aradan sonra ortaya çıkan sepsis benzeri bir semptom kompleksi karakterine sahipti. Belirgin bir depresyon sendromu, kas hipotansiyonu ve ayrıca kalıcı laktik asidoz, kan plazmasında mitokondriyal biyobelirteçler FGF-21 ve GDF-15 seviyesinde bir artış ve beynin MRG'sinde subkortikal yapılarda simetrik lezyonlar vardı. Şu anda, mtDNA tükenme sendromu için patojenetik bir tedavi yoktur, ancak hastanın genotipinin belirlenmesi, ailede hasta bir çocuğun yeniden doğmasını önlemeye yardımcı olacak doğum öncesi tanı için bir temel sağlar.

EDEBİYAT REFERANSLARI)

1. Wallace DC. İnsan ve farede mitokondriyal hastalıklar. Bilim 1999; 283: 1482-1488.

2. Pfeffer G., Majamaa K., Turnbull D.M., Thorburn D., Chinnery P.F. Mitokondriyal bozuklukların tedavisi. Cochrane Veritabanı Syst Rev 2012; 4:1-42. DOI: 10.1002/14651858. CD004426.pub3

3. Maypek E. Doğuştan Metabolizma Hataları - Erken Teşhis, Temel Belirtiler ve Tedavi Seçenekleri. Bremen. ÜNİ-MED, 2008; 128.

4. Schaefer A.M., Taylor R.W., Turnbull D.M., Chinnery P.F. Mitokondriyal bozuklukların epidemiyolojisi-geçmiş, şimdi ve gelecek. Biochim Biophys Açta 2004; 1659: 115-120.

5. Honzik T, Tesarova M., Magner M., Mayr J., Jesina R. et al. 129 hastada yenidoğan mitokondriyal bozuklukların başlangıcı: klinik ve laboratuvar özellikleri ve tanıya yeni bir yaklaşım. J Metab Dis 2012'yi Devralma; 35:749-759. DOI 10.1007/s10545-011-9440-3

6. Gibson K., Halliday J.L., Kirby D.M., Yaplito-Lee J., Thorburn D.R., Boneh A. Yenidoğanlarda ortaya çıkan mitokondriyal oksidatif fosforilasyon bozuklukları: klinik belirtiler ve enzimatik ve moleküler tanılar. Pediatri 2015; 122:1003-1008. DOI: 10.1542/peds.2007-3502

7. Debray F.G., Lambert M., Mitchell G.A. Mito- bozuklukları

kordial fonksiyon. Curr Opin Pediatr 2008; 20:471-482. DOI: 10.1097/M0P.0b013e328306ebb6

8. Van Rij M.C., Jansen F.A.R., Hellebrekers D.M.E.I., Onkenhout W, Smeets H.J.M., Hendrickx A.T. ve diğerleri Polihidramnios ve serebellar atrofi: FBXL4 genindeki mutasyonların neden olduğu mitokondriyal ensefalomiyopatinin doğum öncesi sunumu. Klinik Vaka Temsilcisi 2016; 4(4):425-428. DOI: 10.1002/ccr3.511

9. Koene S., Smeitink J. Mitokondriyal tıp. Klinik bir kılavuz. ilk baskı. Hollanda. Khondrion ve Nijmegen, 2011; 135.

10. T.D. Krylova, T. Yu. Proshlyakova, G.V. Baidakova, Yu.S. Itkis, M.V. Kurkina ve E. Yu. Hücre organel hastalıklarının teşhis ve tedavisinin izlenmesinde biyobelirteçler. Tıbbi Genetik 2016; 15(7):3-10.

11. Liang C., Ahmed K, Sue C.M. Mitokondriyal hastalığın genişleyen spektrumu: Tanı paradigmasındaki kaymalar. Biochim Biophys Açta 2014; 1840(4): 1360-1367. DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.10.040

12. Davis R., Liang C., Edema-Hildebrand F., Riley C., Need-ham M. Fibroblast büyüme faktörü 21, mitokondriyal hastalığın hassas bir biyolojik belirtecidir. Nöroloji. Amer Acad Neurol 2013; 81: 1819-1826. DOI: 10.1212/01. wnl.000043606843384.ef

13. Pagliarini D.J., Calvo S.E., Chang B, Sheth S.A., Vafai S.B., Ong S.E. ve diğerleri Bir mitokondriyal protein özeti, kompleks I hastalık biyolojisini açıklar. Hücre 2008; 134(1): 112-123. DOI: 10.1016/j.cell.2008.6.016

14. Danilenko N.G., Tsygankova P.G., Sivitskaya L.N., Levdansky O.D., Davydenko O.G. Nörolojik uygulamada mitokondriyal tükenme sendromları: klinik özellikler ve DNA teşhisi. Nöroloji ve Nöroşirürji (Doğu Avrupa) 2013; 19(3):97-111.

15. El-Hattab A.W., Craigen W.J., Scaglia F. Mitokondriyal DNA bakım kusurları. Biochim Biophys Acta 2017; 1863(6): 1539-1555. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.02.017

16. A.V. Degtyareva, E. Yu. Mitokondriyal deoksiguanozin kinaz eksikliği. Rusya Devlet Tıp Üniversitesi 2009 Bülteni; 1:27-30.

17. Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Tsygankova P.G., Abrukova A.V. Gama polimeraz genindeki mutasyonların neden olduğu mitokondriyal ensefalomiyopatilerin klinik polimorfizmi. Roswestn ped ve perinatol 2012; 57:4(2):54-61.

18. Bonnen P.E., Yarham J.W., Besse A., Wu P., Faqeih E.A., Al-Asmari A.M. ve diğerleri FBXL4'teki mutasyonlar, mitokondriyal ensefalopatiye ve mitokondriyal DNA bakım bozukluğuna neden olur. Ben J Hum Genet 2013; 93:471-481. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.017

19. Gai X., Ghezzi D., Johnson M.A., Biagosch C.A., Shamseld-in H.E., Haack T.B. ve diğerleri FBXL4'teki mutasyonlar, kodlama

20/05/17 alındı

destek bildirilmelidir.

bir mitokondriyal protein, erken başlangıçlı mitokondriyal ensefalomyopatiye neden olur. Ben J Hum Genet 2013; 93:482-495. DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.016

20. Huemer M., Karall D., Schossig A., Abdenur J.E. FBXL4 mutasyonlarına bağlı mitokondriyal bakım kusuru olan 21 bireyde klinik, morfolojik, biyokimyasal, görüntüleme ve sonuç parametreleri. J Metab Dis 2015'i Devralma; 38(5): 905-914. DOI:10.1007/s10545-015-9836-6

21. Antoun G., McBride S., Vanstone J., Naas T., Michaud J., Red-path S. FBXL4 ile İlgili Ensefalomiyopatik Mitokondriyal DNA Tüketiminin Detaylı Biyokimyasal ve Biyoenerjetik Karakterizasyonu. JIMD Raporları 2016; 27:1-9. DOI: 10.1007/8904_2015_491

22. Baroy T., Pedurupillay C., Bliksrud Y, Rasmussen M., Holmgren A., Vigeland M.D. ve diğerleri Ensefalomiyopatik mitokondriyal DNA deplesyon sendromu olan Norveçli bir çocukta FBXL4'te yeni bir mutasyon 13. Eur J Med Genet 2016; 59; 342-346. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.05.005

23. Winston J.T., Koepp D.M., Zhu C., Elledge S.J., Harper J.W. et al. Bir memeli F-box protein ailesi. Curr Biol 1999; 9:1180-1182

24. Nirupam N., Nangia S., Kumar A., ​​​​Saili A. Yenidoğanda alışılmadık bir hiperlaktatemi vakası. Stajyer J STD & AIDS 2012; 24(12): 986-988. DOI: 10.1177/0956462413487326

25. Lefevere M.F., Verhaeghe B.J., Declerck D.H., Van Bocxlaer J.F., De Leenheer A.P., De Sagher R.M. Tek ve Çok Sütunlu Kapiler Gaz Kromatografisi ile Üriner Organik Asitlerin Metabolik Profili. J Chromatogr Sci 1989; 27(1):23-29.

26. Mroch A.R., Laudenschlager M., Flanagan J.D. Fumaraz eksikliği olan bir kardeşte müteakip prenatal tanıya yol açan propositusta yeni bir FH tam gen silinmesinin tespiti. Am J Med Genet Bölüm A 2012; 158A: 155-158. DOI: 10.1002/ajmg.a.34344

27. Dashe J., McIntire R.D., Ramus R., Santos-Ramos, Twickler D.M. Hydramnios: anomali prevalansı ve sonografik tespit. Obstet Gynecol 2002; 100:134-139.

28. Raju G.P., Li H.C., Bali D., Chen Y.T., Urion D.K., Lidov H.G. ve diğerleri Yeni bir GBE1 mutasyonu olan bir konjenital glikojen depo hastalığı tip IV olgusu. J Çocuk Nörol 2008; 23: 349352. DOI: 10.1177/0883073807309248

29. Montero R., Yubero D., Villarroya J., Henares D., Jou C., Rodriguez M.A., Ramos F. ve diğerleri. GDF-15 Mitokondriyal Hastalıkları Olan Çocuklarda Yükselir ve Mitokondriyal Disfonksiyon Tarafından İndüklenir. PLoS BİR 2016; 11(2): e0148709.