İnsan hastalığında 45 kromozom. Kromozomal hastalıklar: nedir? ME2CP çoğaltma sendromu

02.07.2020

Kromozomal hastalıklar, konjenital kalıtsal hastalıkların büyük bir grubudur. İnsan kalıtsal patolojisinin yapısında önde gelen yerlerden birini işgal ederler. Yenidoğanlarda yapılan sitogenetik çalışmalara göre kromozomal patoloji sıklığı %0.6-1.0'dır. En yüksek kromozomal patoloji sıklığı (%70'e kadar) erken spontan düşüklerin materyalinde kaydedilmiştir.

Sonuç olarak, insanlardaki çoğu kromozomal anormallik, embriyogenezin erken evreleriyle bile uyumsuzdur. Bu tür embriyolar, klinik olarak adet döngüsünün gecikmesi veya kaybı olarak kendini gösteren implantasyon (7-14 günlük gelişim) sırasında elimine edilir. Bazı embriyolar implantasyondan kısa bir süre sonra ölürler (erken düşükler). Nispeten az sayıda sayısal kromozom anomalisi varyantı doğum sonrası gelişim ile uyumludur ve kromozomal hastalıklara yol açar (Kuleshov N.P., 1979).

Kromozomal hastalıklar, gamet olgunlaşması sırasında, döllenme sırasında veya zigot bölünmesinin erken aşamalarında meydana gelen genom hasarının bir sonucu olarak ortaya çıkar. Tüm kromozomal hastalıklar üç büyük gruba ayrılabilir: 1) bozulmuş ploidi ile ilişkili; 2) kromozom sayısının ihlalinden kaynaklanır; 3) kromozomların yapısındaki değişikliklerle ilişkilidir.

Ploidi bozuklukları ile ilişkili kromozom anomalileri, esas olarak spontan abortus materyalinde meydana gelen triploidi ve tetraploidi ile temsil edilir. Normal yaşam aktivitesi ile bağdaşmayan ciddi malformasyonları olan triploid çocukların doğumunun yalnızca izole vakaları kaydedilmiştir. Triploidi, hem digeny (bir diploid yumurtanın bir haploid spermatozoon tarafından döllenmesi) hem de diandry (ters versiyon) ve dispermi (bir haploid yumurtanın iki spermatozoa tarafından döllenmesi) sonucu ortaya çıkabilir.

Bir setteki bireysel kromozom sayısının ihlali ile ilişkili kromozomal hastalıklar, ya tam bir monozomi (normdaki iki homolog kromozomdan biri) veya tam bir trizomi (üç homolog) ile temsil edilir. Canlı doğumlarda tüm monozomi sadece X kromozomunda (Shereshevsky-Turner sendromu) meydana gelir, çünkü setin kalan kromozomlarındaki (Y kromozomu ve otozomlar) çoğu monozomi intrauterin gelişimin çok erken aşamalarında ölür ve materyalde bile oldukça nadirdir. spontan abortlu embriyolar ve fetüsler.

Bununla birlikte, spontan düşüklerde oldukça yüksek bir frekansa sahip (yaklaşık% 20) monozomi X'in tespit edildiğine dikkat edilmelidir, bu da doğum öncesi ölüm oranının% 99'un üzerinde olduğunu gösterir. Bir vakada monozomi X'li embriyoların ölümünün ve diğerinde Shereshevsky-Turner sendromlu kızların canlı doğumunun nedeni bilinmemektedir. Bu gerçeği açıklayan, biri X-monozomal embriyoların artan ölümünü, tek bir X kromozomu üzerinde çekinik öldürücü genlerin daha yüksek tezahür etme olasılığı ile ilişkilendiren birkaç hipotez vardır.

Canlı doğumlarda tüm trizomiler X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 ve 22 kromozomlarında meydana gelir. En yüksek kromozomal bozukluk sıklığı - erken kürtajlarda %70'e varan oranlarda görülür. 1, 5, 6, 11 ve 19 kromozomlarında trizomi, abortif materyalde bile nadirdir, bu da bu kromozomların büyük morfogenetik önemini gösterir. Daha sıklıkla, bir dizi kromozom üzerinde tam mono ve trizomiler meydana gelir. mozaik durumda hem spontan düşüklerde hem de CMHD'li çocuklarda (çoklu konjenital malformasyonlar).

Kromozom yapısının ihlali ile ilişkili kromozomal hastalıklar, geniş bir kısmi mono- veya trizomi sendromu grubunu temsil eder. Kural olarak, ebeveynlerin germ hücrelerinde bulunan kromozomların yapısal yeniden düzenlemelerinin bir sonucu olarak ortaya çıkarlar ve bu, mayozdaki rekombinasyon süreçlerinin bozulması nedeniyle, yeniden düzenlemede yer alan kromozom parçalarının kaybına veya fazlalığına yol açar. Kısmi mono veya trizomiler hemen hemen tüm kromozomlar için bilinir, ancak bunlardan sadece birkaçı açıkça teşhis edilmiş klinik sendromlar oluşturur.

Bu sendromların fenotipik belirtileri, bütün mono ve trizomi sendromlarından daha polimorfiktir. Bu kısmen, kromozom parçalarının boyutunun ve dolayısıyla gen kompozisyonunun her bir vakada değişebilmesinden ve ayrıca ebeveynlerden birinde kromozomal translokasyon varlığında kısmi trizomi olması gerçeğinden kaynaklanmaktadır. bir çocukta bir kromozom, diğerinde kısmi monozomi ile birleştirilebilir.

Sayısal kromozom anomalileri ile ilişkili sendromların klinik ve sitogenetik özellikleri.

1. Sendrom Patau (kromozom 13 üzerinde trizomi).İlk olarak 1960 yılında tanımlanmıştır. Sitogenetik varyantlar farklı olabilir: tam trizomi 13 (mayoz sırasında kromozomların ayrılmaması, annedeki vakaların% 80'inde), translokasyon varyantı (Robertsonian translokasyon D / 13 ve G / 13), mozaik formlar, ek halka kromozom 13, izokromozomlar.

Hastaların yapısında ciddi anomaliler vardır: yumuşak ve sert damak yarılması, yarık dudaklar, gözlerin az gelişmişliği veya yokluğu, bozuk biçimli düşük kulaklar, el ve ayakların deforme olmuş kemikleri, iç organların sayısız bozuklukları, örneğin doğuştan kalp kusurları (septa ve büyük damarların kusurları) ). Derin aptal. Çocukların yaşam beklentisi bir yıldan azdır, daha sık olarak 2-3 aydır. Nüfus sıklığı 7800'de 1'dir.

2. Edwards sendromu (kromozom 18'de trizomi). 1960 yılında tanımlanmıştır. Sitogenetik olarak, çoğu durumda tam bir trizomi 18 ile temsil edilir (ebeveynlerden birinin gametik mutasyonu, daha sık olarak anne tarafında). Ayrıca mozaik formlara da rastlanır ve yer değiştirmeler çok nadir görülür. Sendromun ana özelliklerinin oluşumundan sorumlu kritik segment 18q11 segmentidir. Sitogenetik formlar arasında klinik farklılıklar bulunamadı. Hastalarda dar bir alın ve geniş çıkıntılı bir ense, çok düşük deforme kulaklar, alt çenenin az gelişmiş olması, geniş ve kısa parmaklar vardır. İtibaren

iç malformasyonlar, kardiyovasküler sistemin birleşik malformasyonları, eksik bağırsak rotasyonu, böbreklerin malformasyonları vb. Not edilmelidir. Edwards sendromlu çocukların doğum ağırlığı düşüktür. Psikomotor gelişim, aptallık ve embesillikte bir gecikme var. Bir yıla kadar yaşam beklentisi - 2-3 ay. Nüfus sıklığı 6500'de 1'dir.

Down sendromu (21. kromozomun trizomisi).İlk olarak 1866'da İngiliz doktor Down tarafından tanımlanmıştır. Popülasyon sıklığı 600-700 yenidoğan başına 1 vakadır. Bu sendromlu çocukların doğum sıklığı annenin yaşına bağlıdır ve 35 yaşından sonra keskin bir şekilde artar. Sitogenetik varyantlar çok çeşitlidir, ancak yaklaşık olarak Şek. 15. S. Downa (6) üst (8) alt

Vakaların %95'i, ebeveynlerde mayoz bölünmede kromozomların ayrılmamasının bir sonucu olarak, kromozom 21'in basit bir trizomisi ile temsil edilir. Polimorfik moleküler genetik belirteçlerin mevcudiyeti, spesifik ebeveyni ve ayrışmanın meydana geldiği mayoz bölünme aşamasını belirlemeyi mümkün kılar. Sendromun yoğun çalışmasına rağmen, kromozomların ayrılmamasının nedenleri hala net değildir. Etiyolojik olarak önemli faktörler, yumurtanın intra ve ekstra foliküler aşırı olgunlaşması, mayoz bölünmenin ilk bölümünde kiazma sayısının azalması veya yokluğudur. Sendromun mozaik formları (%2), Robertsonian translokasyon varyantları (%4) kaydedildi. Translokasyon formlarının yaklaşık %50'si ebeveynlerden miras alınır ve %50'si mutasyonlardır. de novo. Sendromun ana özelliklerinin oluşumundan sorumlu kritik segment 21q22 bölgesidir.

Hastalar kısaltılmış uzuvlara, küçük bir kafatasına, düz ve geniş bir burun köprüsüne, eğik bir kesi ile dar palpebral yarıklara, üst göz kapağının sarkan bir katına - epikantus, boyunda aşırı cilt, kısa uzuvlar, enine dört parmaklı bir palmar kıvrıma sahiptir. (maymun karık). İç organların kusurlarından, hastaların yaşam beklentisini belirleyen kalp ve gastrointestinal sistemin konjenital malformasyonları sıklıkla not edilir. Orta şiddette zeka geriliği ile karakterizedir. Down sendromlu çocuklar genellikle sevecen ve sevecen, itaatkar ve özenlidir. Canlılıkları azalır.

Cinsiyet kromozomlarının anomalileri ile ilişkili sendromların klinik ve sitogenetik özellikleri.

1. Shereshevsky-Turner sendromu (X-kromozom monozomisi). Bu, insanlarda olabilecek tek monozomi şeklidir.

canlı doğumlarda bulunur. %50 olan X kromozomu üzerinde basit monozomiye ek olarak mozaik formlar, X kromozomunun uzun ve kısa kolunun delesyonları, iso-X kromozomları ve ayrıca halka X kromozomları da vardır. 45,X/46,XY mozaikliğinin bu sendromlu tüm hastaların %2-5'ini oluşturduğunu ve tipik Shereshevsky-Turner sendromundan normal bir erkek fenotipine kadar çok çeşitli özelliklerle karakterize edildiğini belirtmek ilginçtir.

Nüfus sıklığı 3000 yenidoğanda 1'dir. Hastalarda küçük boy, fıçı şeklinde göğüs, geniş omuzlar, dar pelvis, kısaltılmış alt uzuvlar vardır. Çok karakteristik bir özellik, başın arkasından (sfenksin boynu) uzanan cilt kıvrımlarına sahip kısa bir boyundur. Başın arkasında düşük saç büyümesi, cildin hiperpigmentasyonu, görme ve işitme azalması vardır. Gözlerin iç köşeleri dış köşelerden daha yüksektir. Kalp ve böbreklerin konjenital malformasyonları yaygındır. Hastaların yumurtalıklarında az gelişmişlik vardır. çorak. Entelektüel gelişim normal sınırlar içindedir. Duyguların biraz çocuksuluğu, ruh halinin kararsızlığı var. Hastalar oldukça canlı.

2. Polisomi X sendromu ( Trizomi X). 47,ХХХ, 48,ХХХХ ve 49,ХХХХХ formları sitogenetik olarak ortaya çıkar. X kromozomu sayısındaki artışla, normdan sapma derecesi artar. Tetra ve pentazomi X'li kadınlarda zihinsel gelişimdeki sapmalar, iskelet ve genital organların anomalileri tanımlanmaktadır. Tam veya mozaik formda 47,XXX karyotipine sahip kadınlar genellikle normal fiziksel ve zihinsel gelişime ve zekaya sahiptir. - normalin alt sınırında. Bu kadınların fiziksel gelişimlerinde, yumurtalık disfonksiyonunda, erken menopozda bir takım keskin olmayan sapmalar vardır, ancak yavruları olabilir. Nüfus sıklığı 1000 yeni doğan kız çocuğu başına 1'dir.

3. Klinefelter sendromu. 1942 yılında tanımlanmıştır. Nüfus sıklığı 1000 erkek çocuk başına 1'dir. Sendromun sitogenetik varyantları farklı olabilir: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Hem tam hem de mozaik formlar not edilmiştir. Orantısız olarak uzun uzuvları olan yüksek boylu hastalar. Çocuklukta kırılgan bir fizikle ayırt edilirler ve 40 yıl sonra obez olurlar. Astenik veya hadımsı bir vücut tipi geliştirirler: dar omuzlar, geniş pelvis, kadın yağ birikimi, zayıf gelişmiş

kas yapısı, seyrek yüz kılı. Hastalarda testislerin az gelişmişliği, spermatogenez eksikliği, cinsel istek azalması, iktidarsızlık ve kısırlık vardır. Zeka geriliği genellikle gelişir. IQ 80'in altında.

4. Y kromozomu çok anlamlılığı sendromu (çift U veya "ekstra Y kromozomu"). Nüfus sıklığı 1000 erkek çocuk başına 1'dir. Sitogenetik olarak işaretlenmiş tam ve mozaik formlar. Fiziksel ve zihinsel gelişimdeki çoğu birey sağlıklı olanlardan farklı değildir. Gonadlar normal gelişir, büyüme genellikle yüksektir, dişlerde ve iskelet sisteminde bazı anomaliler vardır. Psikopatik özellikler gözlenir: duyguların dengesizliği, antisosyal davranış, saldırganlık eğilimi, eşcinsellik. Hastalar önemli bir zeka geriliği göstermezler ve bazı hastalar genellikle normal zekaya sahiptir. Vakaların %50'sinde normal yavruları olabilir.

Kromozomların yapısal yeniden düzenlemeleri ile ilişkili sendromların klinik ve genetik özellikleri.

Sendrom "kedi ağlaması" (monozomi 5p). 1963 yılında tanımlanmıştır. Popülasyon sıklığı 50.000'de 1'dir. Sitogenetik varyantlar, kromozom 5'in kısa kolunun kısmen silinmesine kadar değişir. 5p15 segmenti, sendromun ana özelliklerinin gelişimi için büyük önem taşır. Basit bir silmeye ek olarak, dairesel kromozomlar 5, mozaik formlar ve ayrıca kromozom 5'in kısa kolu (kritik bir segment kaybıyla) ile başka bir otozom arasındaki translokasyonlar kaydedildi.

Hastalığın tanısal belirtileri şunlardır: mikrosefali, bir kedinin miyavlamasına benzeyen olağandışı bir ağlama veya ağlama (özellikle doğumdan sonraki ilk haftalarda); gözlerde anti-Mongoloid kesi, şaşılık, ay şeklindeki yüz, geniş burun köprüsü. Kulak kepçeleri düşük ayarlanmış ve deforme olmuş. Enine bir palmar kıvrımı, ellerin ve parmakların yapısında anomaliler vardır. Embesil aşamasında zihinsel gerilik. Ay şeklinde bir yüz ve bir kedinin ağlaması gibi belirtilerin yaşla birlikte yumuşadığı, mikrosefali ve şaşılığın daha net ortaya çıktığı belirtilmelidir. Yaşam beklentisi, iç organların konjenital malformasyonlarının ciddiyetine bağlıdır. Çoğu hasta yaşamın ilk yıllarında ölür.

Kromozomların mikroyapısal anormallikleri ile ilişkili sendromların ve malign neoplazmların klinik ve sitogenetik özellikleri.

Son zamanlarda, klinik ve sitogenetik çalışmalar, tespiti bir ışık mikroskobunun yeteneklerinin eşiğinde olan mikrokromozomal mutasyonların varlığının varsayımını doğrulamayı mümkün kılan yüksek çözünürlüklü kromozomal analiz yöntemlerine güvenmeye başlamıştır.

Standart sitogenetik yöntemler kullanılarak, 400'den fazla segmenti olmayan kromozomların görsel çözünürlüğü elde edilebilir ve 1976'da Younis tarafından önerilen prometafaz analizi yöntemleri kullanılarak 550-850 segmente kadar kromozom elde etmek mümkündür. Kromozomların yapısındaki küçük bozukluklar, sadece CMHD'li hastalarda değil, aynı zamanda bazı bilinmeyen mendel sendromlarında, çeşitli malign tümörlerde bu kromozomal analiz yöntemleri kullanılarak tespit edilebilir. Kromozomal mikro anormalliklerle ilişkili sendromların çoğu nadirdir - 50.000-100.000 yenidoğanda 1 vaka.

Retinoblastom. Retinoblastomlu hastalar - retinanın malign bir tümörü, kanserli tüm hastaların% 0.6-0.8'ini oluşturur. Bu, kromozomal bir patoloji ile bağlantı kurulan ilk tümördür. Sitogenetik olarak, bu hastalık kromozom 13, segment 13q14'ün bir mikrodelesyonunu ortaya koymaktadır. Mikrodelesyonlara ek olarak mozaik formlar ve translokasyon varyantları da vardır. 13. kromozomun bir bölümünün X kromozomuna yer değiştirmesine ilişkin birkaç vaka tanımlanmıştır.

Silinen parçanın boyutu ile fenotipik belirtiler arasında bir korelasyon yoktu. Hastalık genellikle yaklaşık 1,5 yaşında başlar ve ilk belirtiler göz bebeklerinin parlaması, göz bebeğinin ışığa karşı yavaş tepki vermesi ve ardından görmede azalma ve körlüğe kadar varan azalmadır. Retinoblastomun komplikasyonları retina dekolmanı, sekonder glokomdur. 1986'da kritik segment 13ql4'te bir tümör baskılayıcı gen keşfedildi. RBI, insanlarda keşfedilen ilk anti-onkogendir.

Kromozomal instabilite ile kendini gösteren monogenik hastalıklar.

Bugüne kadar, olağan mutasyon sürecinden sıklık ve mekanizma bakımından farklılık gösteren yeni genom değişkenliği türleri kurulmuştur. Hücresel düzeyde genom kararsızlığının tezahürlerinden biri kromozomal kararsızlıktır. Kromozom kararsızlığı, spontan ve/veya indüklenmiş kromozom sapmaları ve kardeş kromatit değişimlerinin (SChO) sıklığındaki bir artışla değerlendirilir. İlk kez, 1964 yılında Fanconi anemisi olan hastalarda spontan kromozomal anormalliklerin sıklığında artış gösterildi ve Bloom sendromunda artmış bir CHO sıklığı bulundu. 1.968'de, UV radyasyonunun neden olduğu kromozomal anormalliklerin sıklığının arttığı xeroderma pigmentosa - fotodermatozun, hücrelerin DNA'larını UV radyasyonunun neden olduğu hasardan tamir etme (onarım) yeteneğinin ihlali ile ilişkili olduğu bulundu.

Şu anda, kromozomların artan kırılganlığı ile ilişkili yaklaşık bir buçuk düzine monogenik patolojik işaret bilinmektedir. Bu hastalıklarda spesifik kromozomal hasar bölgeleri yoktur, ancak kromozom anormalliklerinin genel sıklığı artar. Bu fenomenin moleküler mekanizması çoğunlukla DNA onarım enzimlerini kodlayan bireysel genlerdeki kusurlarla ilişkilidir. Bu nedenle kromozomal instabilitenin eşlik ettiği hastalıkların çoğuna DNA onarım hastalıkları da denir. Bu hastalıkların klinik belirtilerinde farklılık göstermesine rağmen, hepsi malign neoplazmalara artan bir eğilim, erken yaşlanma belirtileri, nörolojik bozukluklar, immün yetmezlik durumları, konjenital malformasyonlar, cilt belirtileri ve zeka geriliği ile karakterizedir.

DNA onarım genlerindeki mutasyonlara ek olarak, kromozomal instabiliteye sahip hastalıklar, genom stabilitesini sağlayan diğer genlerdeki kusurlara dayanabilir. Son zamanlarda, kromozom yapısının kararsızlığı ile kendini gösteren hastalıkların yanı sıra, kromozom sayısında kararsızlığa sahip hastalıklara yol açan monogenik kusurların da bulunduğuna dair giderek daha fazla veri birikmektedir. Nadir patolojik durumlar, embriyogenez sırasında somatik hücrelerde kromozomların rastgele olmayan, kalıtsal olarak belirlenmiş bir doğasını gösteren bağımsız bir monogenik hastalık grubu olarak ayırt edilebilir.

Bu hastaların hücrelerin küçük bir bölümünde (genellikle %5-20) sitogenetik inceleme, setin birkaç kromozomunda aynı anda somatik mozaikliği ortaya çıkarır veya evli bir çiftin kromozomal mozaikliği olan birkaç kardeşi olabilir. Bu tür hastaların, mitoz geçişinin bireysel aşamalarını kontrol eden çekinik genler için "mitotik mutantlar" olduğu varsayılır. Bu mutasyonların çoğunun öldürücü olduğuna ve hayatta kalan bireylerin nispeten hafif hücre bölünmesi patolojilerine sahip olduklarına şüphe yoktur. Yukarıdaki hastalıkların bireysel genlerdeki kusurlardan kaynaklanmasına rağmen, bu patolojiden şüphelenilen hastalarda sitogenetik bir çalışma yapılması doktora bu durumların ayırıcı tanısında yardımcı olacaktır.

Kromozom yapısının kararsızlığı olan hastalıklar:

Bloom sendromu. 1954 yılında tanımlanmıştır. Ana tanı özellikleri şunlardır: düşük doğum ağırlığı, büyüme geriliği, kelebek eritemli dar yüz, masif burun, immün yetmezlik durumları, malign neoplazmalara duyarlılık. Zihinsel gerilik her durumda not edilmez. Normalde sayıları 1 hücre başına 6-8 değişimi geçmese de, hücre başına 120-150'ye kadar olan kardeş kromatit değişimlerinin (SChO) sayısında bir artış ile sitogenetik olarak karakterize edilir. Ek olarak, kromatid kırılmaları, disentrikler, halkalar ve kromozom parçalarının yanı sıra yüksek bir frekansla tespit edilir. Hastalar kromozom 19 - 19q13.3 üzerinde bulunan DNA ligaz 1 geninde mutasyonlara sahiptir, ancak Bloom sendromu geni 15q26.1 segmentinde haritalanmıştır.

Anemi Fanconi . Otozomal resesif kalıtım tarzı olan bir hastalık. 1927'de tanımlanmıştır. Ana tanı özellikleri: yarıçap ve başparmak hipoplazisi, büyüme ve gelişme gecikmesi, kasık ve aksiller bölgelerde cildin hiperpigmentasyonu. Ek olarak, kemik iliği hipoplazisi, lösemi eğilimi ve dış genital organların hipoplazisi not edilir. Sitogenetik olarak çoklu kromozomal sapmalar ile karakterize edilir - kromozom kırılmaları ve kromatid değişimleri. Bu genetik olarak heterojen bir hastalıktır, yani. klinik olarak benzer bir fenotip, farklı genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. Bu hastalığın en az 7 formu vardır: A - gen, 16q24.3 segmentinde lokalizedir; B - genin lokalizasyonu bilinmiyor; C - 9q22.3; D - ₺25.3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9p13. En yaygın form A'dır - hastaların yaklaşık% 60'ı.

Werner sendromu (erken yaşlanma sendromu). Otozomal resesif kalıtım tarzı olan bir hastalık. 1904 yılında tanımlanmıştır. Ana tanı özellikleri şunlardır: erken grileşme ve kellik, deri altı yağ dokusu ve kas dokusunun atrofisi, katarakt, erken ateroskleroz, endokrin patoloji (diabetes mellitus). Kısırlık, yüksek ses, malign neoplazmalara eğilim karakteristiktir. Hastalar 30-40 yaşlarında ölürler. Sitogenetik olarak farklı kromozomal translokasyonlara sahip hücre klonları ile karakterize edilir (farklı translokasyonlar için mozaiklik). Hastalık geni, 8p11-p12 segmentinde bulunur.

Kırılgan X sendromu.

Kural olarak, belirli spesifik kromozomal segmentlerde (kromozomların kırılgan bölgeleri veya kırılgan bölgeleri olarak adlandırılan) artan sıklıkta meydana gelen kromozom kırılmaları veya kromatid boşlukları herhangi bir hastalıkla ilişkili değildir. Ancak bu kuralın bir istisnası vardır. 1969'da, zihinsel geriliğin eşlik ettiği bir sendromu olan hastalarda, belirli bir sitogenetik belirtecin varlığı bulundu - Xq27.3 segmentindeki X kromozomunun uzun kolunun distal kısmında, bir kromatit boşluğu veya boşluğu kaydedildi bireysel hücrelerde.

Daha sonra, zihinsel geriliğin önde gelen klinik belirti olduğu bir sendromlu bir ailenin ilk klinik tanımının, İngiliz doktorlar P. Martin ve Y. Bell tarafından 1943 gibi erken bir tarihte tanımlandığı gösterildi. Martin-Bell sendromu veya frajil X sendromu, folik asit eksikliği olan bir ortamda özel hücre kültürü koşulları altında tespit edilen Xq27.3 segmentinde frajil (kırılgan) bir X kromozomu ile karakterize edilir.

Bu sendromdaki kırılgan bölge FRAXA olarak adlandırıldı. Hastalığın ana tanı belirtileri şunlardır: zeka geriliği, akromegali özelliklerine sahip geniş bir yüz, büyük çıkıntılı kulaklar, otizm, hipermobilite, zayıf konsantrasyon, konuşma kusurları, çocuklarda daha belirgindir. Eklem hiperekstansibilitesi ve mitral kapak defekti olan bağ dokusu anormallikleri de vardır. Frajil X kromozomu olan erkeklerin sadece %60'ı nispeten eksiksiz bir klinik belirti aralığına sahiptir, hastaların %10'unda yüz anomalileri yoktur, %10'unda başka belirtiler olmaksızın sadece zeka geriliği vardır.

Frajil X sendromu, olağandışı kalıtımı ve yüksek popülasyon sıklığı (1500-3000'de 1) ile ilgi çekicidir. Alışılmadık bir kalıtım, mutant geni taşıyan erkeklerin sadece %80'inin hastalık belirtilerine sahip olması, kalan %20'sinin ise mutasyonu kızlarına geçirdikten sonra torunları etkilemiş olsa da hem klinik hem de sitogenetik olarak normal olmasıdır. Bu adamlara verici denir, yani. sonraki nesillerde ifade edilen ifade edilmemiş bir mutant genin vericileri.

Ek olarak, iki tür kadın vardır - mutant genin heterozigot taşıyıcıları:

a) Frajil X kromozomu tespit edilmeyen, hastalık belirtileri göstermeyen erkek vericilerin kızları;

b) vakaların %35'inde hastalığın klinik belirtilerini gösteren normal erkek vericilerin torunları ve etkilenen erkeklerin kız kardeşleri.

Bu nedenle, Martin-Bell sendromundaki bir gen mutasyonu, penetrasyonları bakımından farklılık gösteren iki formda bulunur: ilk form, dişi mayozdan geçerken tam bir mutasyona (ikinci form) dönüşen fenotipik olarak tezahür etmeyen bir ön mutasyondur. Zihinsel geriliğin gelişiminin, bireyin soy ağacındaki konumuna açık bir şekilde bağlı olduğu bulundu. Aynı zamanda, beklenti fenomeni iyi izlenir - sonraki nesillerde hastalığın daha şiddetli bir tezahürü.

Mutasyonun moleküler mekanizması, bu hastalığın gelişiminden sorumlu genin karakterize edildiği 1991 yılında netlik kazandı. Gen, FMR1 (İngilizce - Fragile site Mental Retardation 1 - kromozomun tip 1 zeka geriliği gelişimi ile ilişkili kırılgan bir bölgesi) olarak adlandırıldı. Xq27.3 lokusundaki klinik belirtilerin ve sitogenetik kararsızlığın temelinin, basit trinükleotid tekrar CGG'sinin FMR-1 geninin ilk ekzonundaki çoklu artış olduğu bulundu.

Normal insanlarda X kromozomu üzerindeki bu tekrarların sayısı 5 ile 52 arasında değişirken, hasta kişilerde 200 ve daha fazladır. Hastalarda CGG tekrarlarının sayısında böyle keskin, spazmodik bir değişiklik fenomeni, trinükleotid tekrarlarının sayısının genişlemesi olarak adlandırıldı: CGG tekrarlarının genişlemesinin, yavruların cinsiyetine önemli ölçüde bağlı olduğu, gözle görülür şekilde arttığı gösterildi. mutasyon anneden oğula geçtiğinde. Nükleotid tekrarlarının genişlemesinin postzigotik bir olay olduğunu ve embriyogenezin çok erken aşamalarında meydana geldiğini belirtmek önemlidir.

Farklı hastalar Diğer cinsiyet kromozomal anöploidileri ile birlikte, Turner sendromlu kızlar, belirgin fenotipik özellikler nedeniyle sıklıkla doğumda veya ergenlikten önce tanımlanır. Turner sendromu, diğer cinsiyet kromozomu anöploidilerinden çok daha nadirdir. Turner sendromu fenotipinin insidansı, bazı araştırmalar önemli ölçüde daha yüksek rakamlar bildirmesine rağmen, yaklaşık 4.000 yeni doğan kız çocuğunda 1'dir.

en yaygın kromozomal yapı- 45,X (bazen 45,X0 yanlış yazılır), ikinci cinsiyet kromozomu yoktur. Ancak vakaların %50 kadarında başka karyotipler bulunur. Turner sendromu vakalarının yaklaşık dörtte biri, hücrelerin yalnızca bir kısmının 45,X içerdiği mozaik karyotiplerdir. En yaygın karyotipler ve bunların yaklaşık göreli frekansları aşağıdaki gibidir:

1) 45,X: %50
2) 46,X,i(Xq): %15
3) Mozaikler 45,X/46,XX: %15
4) Mozaikler 45,X/46,X,i (Xq): yaklaşık %5
5) 45,X, diğer anomali X: yaklaşık %5
6) Diğer mozaikler 45,X/?: yaklaşık %5

Birleştirmek kromozomlar klinik olarak anlamlı. Örneğin, i(Xq) hastaları klasik 45,X'li kadınlara benzer, Xp delesyonu olan hastalarda boy kısalığı ve konjenital malformasyonlar vardır ve Xq delesyonu olanlarda genellikle sadece gonadal disfonksiyon vardır.

Tipik anomaliler Turner sendromu kısa boy, gonadal disgenezi (yumurtalıklar genellikle malformasyonun bir sonucu olarak çizgilidir), karakteristik olağandışı bir yüz, katlanmış bir boyun, başın arkasında düşük saç büyümesi, geniş aralıklı meme uçlarına sahip geniş bir göğüs ve yüksek insidansı içerir. böbrek ve kardiyovasküler anormallikler.
Doğumda bebekler Bu sendromla genellikle önemli bir teşhis özelliği vardır - ayakların ve ellerin arkasının şişmesi.

Birçok hastalar aort koarktasyonunu bulun, Turner sendromlu kadınlarda kardiyovasküler anormallik riski artar. Lenfödem doğum öncesi dönemde kendini gösterebilir ve fetüsün kistik higromasına (ultrason tarafından tespit edilir) neden olarak doğumdan sonra servikal kıvrımlara neden olabilir.

Turner sendromu el ve ayaklarda ödem veya hipoplastik sol kalp veya aort koarktasyonu olan herhangi bir yenidoğan kız çocuğunda şüphelenilmelidir. Primer veya sekonder amenoresi olan kızlarda, özellikle kısa ise ergenlik döneminde de bu tanı olasılığı düşünülmelidir. Büyüme hormonu tedavisi Turner sendromlu tüm kızlar için endikedir ve 6 ila 12 cm boy eklemenize izin verir.

Genellikle zekanın olduğuna inanılır. Turner sendromlu kadınlar hastaların yaklaşık %10'unda özel eğitim gerektiren önemli gelişimsel gecikme olmasına rağmen normal olacaktır. Bununla birlikte, normal zekaya sahip olanlar arasında bile, uzamsal algı, motor ve ince motor becerilerde sıklıkla bir eksiklik vardır.

Sonuç olarak, sözel olmayan değerlendirme IQ sözel olandan önemli ölçüde daha düşüktür ve çoğu hasta özellikle matematikte pedagojik desteğe ihtiyaç duyar. Turner sendromlu kadınlar, zayıf sosyal adaptasyon riski altındadır. Anne ve baba X kromozomu atalarına sahip 45,X kızlarının karşılaştırılması, anne X kromozomu ile önemli ölçüde daha kötü sosyal beceriler gösterdi. Ebeveyn kökeninin etkisi damgalama ile açıklanabileceğinden, bu olasılık fenotipi etkileyen X'e bağlı genler için araştırılmaktadır.

Yüksek frekans karyotip 45,X spontan kürtajlarda zaten bahsedildi. Anomali muhtemelen tüm gebeliklerin %1-2'sinde mevcuttur; terme kadar sağ kalım nadirdir ve bu gebeliklerin %99'dan fazlası kendiliğinden sonlanır. Vakaların yaklaşık %70'inde tek X kromozomu maternaldir; yani cinsiyet kromozomunun kaybına yol açan kromozomal hata genellikle babada meydana gelir.

Alışılmadık derecede yüksek bir frekansın temeli X veya Y kromozomunun kaybı Bilinmeyen. Ayrıca, rahimde sıklıkla öldürücü olan 45,X karyotipinin neden doğumdan sonraki yaşamla görünüşte tam olarak uyumlu olduğu açık değildir. Turner sendromu fenotipinden sorumlu kayıp genler hem X hem de Y kromozomlarında yer almalıdır. Bu genlerin özellikle psödootozomal bölge de dahil olmak üzere kısa kolda bulunanlar olmak üzere X inaktivasyonundan kaçınan genler arasında olduğuna inanılmaktadır.

Bazen düşük hastalarda büyüme, gonadal disgenezi ve zeka geriliği küçük dairesel X kromozomlarını ortaya çıkarır. Mental retardasyon Turner sendromu için tipik olmadığı için 46,X,r(X) karyotipli hastalarda diğer anomalilerle birlikte böyle bir gecikmenin varlığı, küçük dairesel X kromozomlarının X inaktivasyon merkezini kaybetmesi ile ilişkilidir.

devre dışı bırakamama halka X kromozomu normalde inaktivasyona tabi olan genlerin aşırı ekspresyonuna yol açar. Doğum öncesi tanıda dairesel X kromozomunun tespiti, büyük belirsizliğe yol açabilir, bu durumda XIST gen ekspresyonu üzerine bir çalışma endikedir. Bir X inaktivasyon bölgesi içeren ve XIST genini eksprese eden büyük halkalar Turner sendromu fenotipinin gelişmesine yol açar; XIST gen ekspresyonu olmayan küçük halka kromozomları ile daha şiddetli bir fenotip varsayılabilir.

kromozomal hastalıklar- kromozom yapısındaki veya sayısındaki bir değişikliğin neden olduğu kalıtsal nitelikteki rahatsızlıklar. Bu hastalık grubu aynı zamanda genomik mutasyonların neden olduğu hastalıkları da içerir. Patolojiler, ebeveynlerin germ hücrelerinde meydana gelen değişiklikler nedeniyle ortaya çıkar.

Kromozomal hastalıklar kavramı

Bu, insan kalıtsal patolojileri listesinde önde gelen yerlerden birini işgal eden büyük bir konjenital hastalık grubudur. Erken düşüklerden elde edilen materyallerin sitolojik çalışmaları, insan kromozomal hastalıklarının embriyolarda bile kendini gösterebileceğini göstermektedir. Yani hastalıklar, döllenme sürecinde veya zigotun ezilmesinin erken aşamalarında bile gelişir.

Kromozomal hastalık türleri

Uzmanlar, tüm rahatsızlıkları üç büyük türe ayırmaya alışkındır. Kromozomal hastalıkların sınıflandırılması bozukluklara bağlıdır:

ploidi;
kromozom sayısı;
kromozom yapıları.

Bir ploidi ihlalinin neden olduğu en yaygın anomaliler triplodi ve tetraplodidir. Bu tür değişiklikler, kural olarak, yalnızca kürtaj sonucu elde edilen malzemeye kaydedilir. Bu tür bozuklukları olan çocukların doğumunun yalnızca izole vakaları bilinmektedir ve bunlar her zaman normal yaşama müdahale eder. Triploid, diploid yumurtaların haploid sperm tarafından döllenmesinin veya bunun tersinin sonucudur. Bazen anomali, bir yumurtanın iki sperm tarafından döllenmesinin bir sonucudur.

Kromozom sayısının ihlali

Çoğu durumda, kromozom sayısının ihlalinden kaynaklanan kromozomal hastalıklar, kendilerini bütün bir monozomi veya trizomi olarak gösterir. İkincisinde, üç nükleoprotein yapısının tümü homologdur. Kromozom sayısındaki ilk anormallikte, setteki ikisinden biri normal kalır. Tam bir monozomi sadece X kromozomunda meydana gelir, çünkü diğer setlere sahip embriyolar çok erken ölür - intrauterin gelişimin ilk aşamalarında bile.

Kromozom yapısının ihlali

Kromozom yapısının ihlalinin arka planına karşı gelişen rahatsızlıklar, kısmi mono- veya trizomili geniş bir sendrom grubu ile temsil edilir. Ana germ hücrelerinde yapısal değişiklikler olduğunda ortaya çıkarlar. Bu tür rahatsızlıklar rekombinasyon süreçlerini etkiler. Bu nedenle, mayozda, nükleoprotein yapılarının parçalarının bir kaybı veya fazlalığı vardır. Herhangi bir kromozomda kısmi kromozomal anormallikler meydana gelebilir.

Kromozomal hastalıkların nedenleri

Bilim adamları uzun süredir bu konu üzerinde çalışıyorlar. Görünüşe göre, kromozomal mutasyonlar hastalığa neden oluyor. Nükleoprotein yapılarının yapı ve işlevlerinde sapmalara yol açarlar. Sadece kromozomal hastalıkların nedenlerini değil, aynı zamanda mutasyonların ortaya çıkmasına neden olan faktörleri de bilmek gerekir. Anlamı:

anomaliye dahil olan özellikler;
organizmanın genotipi;
anomali türü;
eksik veya fazla genetik materyalin boyutu (yapısal bozukluklar olması durumunda);
vücudun hücresel mozaiklik derecesi (yalnızca yapı veya işlevlerde sapmaları olan hücreler dikkate alınır).

Kromozomal hastalıklar - liste

Her yıl yeni isimlerle yenileniyor - hastalıklar sürekli araştırılıyor. Kromozomal hastalıkların ne olduğu göz önüne alındığında, bugün en ünlüsü:

Down Sendromu. Trizomi nedeniyle gelişir. Yani hücrelerde 21. kromozomun iki yerine üç kopyası olduğu için. Kural olarak, "ekstra" yapı anneden yenidoğana aktarılır.
Klinefelter sendromu. Bu kromozomal hastalık doğumda hemen ortaya çıkmaz, ancak ergenlikten sonra ortaya çıkar. Bu sapmanın bir sonucu olarak, erkekler bir ila üç X kromozomu alır ve çocuk sahibi olma yeteneğini kaybeder.
Miyopi. görüntünün olması gereken yerde - retinada - değil, önünde oluşmasından kaynaklanan genetik bir anormalliktir. Bu sorunun temel nedeni göz küresinin uzunluğundaki artıştır.
Daltonizm. Renk körü insanlar aynı anda bir veya daha fazla rengi ayırt edemezler. Nedeni anneden alınan “kusurlu” X kromozomundadır. Daha güçlü cinsiyetin temsilcilerinde bu sapma daha yaygındır, çünkü erkeklerde sadece bir X yapısı vardır ve hücreleri dişi organizmalarda olduğu gibi “kusuru düzeltemez”.
Hemofili. Kromozomal hastalıklar ayrıca kan pıhtılaşmasının ihlali ile de kendini gösterebilir.
Migren. Başta şiddetli ağrı ile kendini gösteren hastalık da kalıtsaldır.
Kistik fibroz. Bu hastalık, dış salgı bezlerinin çalışmasının ihlali ile karakterizedir. Bu tanıya sahip kişiler, vücutta biriken ve akciğerlerin doğru çalışmasına müdahale eden aşırı terleme, bol mukus salgısından muzdariptir.

Kromozomal hastalıkları teşhis etme yöntemleri

Genetik istişareler, kural olarak, yardım için bu tür yöntemlere başvurur:

soybilim. Hastanın soyağacına ilişkin verilerin toplanması ve analizinden oluşur. Bu yöntem, hastalığın gerçekten kalıtsal olup olmadığını anlamanıza ve eğer öyleyse kalıtım türünü belirlemenize olanak tanır.
Doğum öncesi tanı. 14-16 haftalık gebelik döneminde anne karnında olan fetüsün kalıtsal bozukluklarını belirler. Amniyotik sıvıda otozomal anormallikler tespit edilirse yapılabilir.
sitogenetik. Sendromları ve anormallikleri tanımlamak için kullanılır.
Biyokimyasal. Hastalıkları netleştirir ve mutasyona uğramış genlerin tanımlanmasına yardımcı olur.

Kromozomal hastalıkların tedavisi

Terapi her zaman hastalıktan kurtulmaya yardımcı olmaz, ancak seyrini yavaşlatabilir. Fetüsün kromozomal anormallikleri aşağıdaki yöntemlerle tedavi edilir:

Diyet tedavisi. Diyete belirli maddelerin eklenmesini veya çıkarılmasını içerir.
Tıbbi terapi. Enzim sentezi mekanizmalarını etkilemek için kullanılır.
Ameliyat.Çeşitli kemik kusurları ve deformiteleri ile baş etmeye yardımcı olur.
yerine koyma tedavisi.Özü, vücutta bağımsız olarak sentezlenmeyen maddeleri telafi etmektir.

Kromozomal hastalıkların sıklığı

Çok sık olarak, ilk trimesterde yapılan spontan düşükler sonucu elde edilen materyallerde insan kromozomal anormallikleri bulunur. Toplumdaki bozuklukların genel sıklığı aslında çok yüksek değildir ve yaklaşık %1'dir. Genetik anormallikleri olan çocuklar sağlıklı ebeveynlerden doğabilir. Tıbbi uygulamaların gösterdiği gibi, yeni doğan kızlar ve erkekler aynı sıklıkta kromozomal hastalıklardan etkilenir.

Kromozomal hastalıklar veya sendromlar, klinik tablolarında farklılık gösteren, genellikle ciddi zihinsel ve somatik gelişim bozukluklarının eşlik ettiği çoklu malformasyonlarla kendini gösteren bir grup doğuştan patolojik durumdur. Ana kusur, görme, işitme ve kas-iskelet bozuklukları ile komplike olabilen çeşitli derecelerde entelektüel yetersizliktir ve entelektüel bir kusur, konuşma, duygusal ve davranışsal bozukluklardan daha belirgindir.

Kromozomal sendromların tanısal belirtileri şu şekilde ayrılabilir: üç grup:

spesifik olmayan, yani displazi, konjenital malformasyonlar ve kraniyofasiyal anomaliler ile birlikte ciddi zeka geriliği gibi;

bireysel sendromların karakteristik belirtileri;

belirli bir sendrom için patognomonik, örneğin "kedi ağlaması" sendromunda spesifik ağlama.

Kromozomal hastalıklar, hastalığın yavrulara bulaşmasının Mendelean modellerini takip etmez ve çoğu durumda ebeveynlerden birinin germ hücresindeki bir mutasyonun sonucu olarak sporadik olarak saptanır.

Mutasyon, ana organizmanın tüm hücrelerinde mevcutsa, kromozomal hastalıklar kalıtsal olabilir.

Genomik mutasyonların altında yatan mekanizmalar şunları içerir:

ayrılmama - hücre bölünmesi sırasında ayrılması gereken kromozomlar bağlı kalır ve aynı kutba aittir;

"anafaz gecikmesi" - anafaz sırasında tek bir kromozomun kaybı (monozomi) meydana gelebilir, bir kromozom diğerlerinin gerisinde kalabilir;

poliploidizasyon - her hücrede genom ikiden fazla sunulur.

Kromozomal hastalığı olan çocuk sahibi olma riskini artıran faktörler

Kromozomal hastalıkların nedenleri şimdiye kadar yeterince araştırılmamıştır. İyonlaştırıcı radyasyonun etkisi, kimyasallar, virüsler gibi faktörlerin mutasyon süreci üzerindeki etkisi hakkında deneysel veriler vardır. Kromozomların ayrılmamasının diğer nedenleri şunlar olabilir: mevsimsellik, anne ve babanın yaşı, çocukların doğum sırası, hamilelik sırasında ilaç kullanımı, hormonal bozukluklar, alkolizm, vb. Kromozomların ayrılmamasının genetik olarak belirlenmesi hariç tutulmaz. bir ölçüde. Bununla birlikte, embriyonik gelişimin erken evrelerinde genomik ve kromozomal mutasyonların oluşumunun nedenlerinin henüz tam olarak açıklanmadığını tekrar edelim.

Anne yaşı, kromozomal anomalili çocuk sahibi olma riskini artıran biyolojik faktörlere bağlanabilir. Hasta bir çocuğa sahip olma riski, özellikle 35 yaşından sonra keskin bir şekilde artar. Bu, herhangi bir kromozomal hastalığın özelliğidir, ancak en açık şekilde Down hastalığı için gözlenir.

Gebeliğin tıbbi genetik planlamasında iki faktör özellikle önemlidir - bir çocukta otozomal anöploidi varlığı ve annenin 35 yaşın üzerindeki yaşı.

Evli çiftlerde karyotipik risk faktörleri şunları içerir: anöploidi (genellikle mozaik şeklinde), Robertsonian translokasyonları (bölünme alanında iki telosentrik kromozomun füzyonu), halka kromozomları, inversiyonlar. Artan risk derecesi, kromozomal bozukluğun tipine bağlıdır.

Down sendromu (21 çift kromozomun trizomisi)

Neden: 21 çift otozomun ayrılmaması, 21 otozomun D veya G grubunun otozomuna translokasyonu. %94'ü 47 kromozomlu bir karyotipe sahiptir. Sendromun tezahür sıklığı annenin yaşıyla birlikte artar.

Klinik: Tipik vakalarda hastalığın teşhisine izin veren işaretler, bir çocuğun hayatının en erken evrelerinde tespit edilir. Çocuğun küçük boyu, eğimli bir ense ile küçük bir yuvarlak kafa, tuhaf bir yüz - zayıf yüz ifadeleri, iç köşede bir kırışık ile gözlerin eğik bir kesimi, geniş düz bir burun köprüsü olan bir burun, küçük deforme olmuş kulak kepçeleri. Ağız genellikle yarı açıktır, dil kalındır, sakardır, alt çene bazen öne doğru çıkar. Kuru egzama genellikle yanaklarda görülür. Özellikle distal kısımlarda uzuvlarda kısalma bulunur. El düz, parmaklar geniş, kısa. Fiziksel gelişimde geride kalıyorlar, ancak keskin değil, ancak nöropsişik gelişim yavaş (konuşma az gelişmiş). Yaşla birlikte, hastalığın bir takım yeni özellikleri ortaya çıkar. Ses kalınlaşır, miyopi, şaşılık, konjonktivit, dişlerin anormal büyümesi, çürükler not edilir.Bağışıklık sistemi zayıf gelişmiştir, bulaşıcı hastalıklar son derece zordur ve diğer çocuklara göre 15 kat daha sık görülür. Akut lösemi var.

Patogenez: İç organların patolojileri, kardiyovasküler kusurlar.

Teşhis: Karyotipin sitogenetik analizi ile doğrulanan klinik muayene.

Tedavi: Rejimin doğru organizasyonu, rasyonel olarak yapılandırılmış tıbbi ve pedagojik çalışma, fizyoterapi egzersizleri, masaj, ilaç tedavisi dahil olmak üzere karmaşık terapi.

Turner-Shershevsky Sendromu (CS)

Neden: Cinsiyet kromozomlarının ayrılmaması, bir X kromozomunun yokluğu, karyotip - 45 kromozom.

klinik : Kısa boy, orantısız vücut yapısı, pterygoid deri kıvrımları ile tam kısa boyun, geniş göğüs, dizlerin X şeklinde eğriliği. Kulaklar deforme olmuş, düşük ayarlanmış. Dişlerin anormal büyümesi not edilir. Cinsel çocukçuluk. Azalmış zihinsel gelişim.

Patogenez: Ergenlik döneminde, genital organların ve ikincil cinsel özelliklerin az gelişmişliği, damar sisteminde hasar, üriner sistem anomalileri, görme keskinliğinde azalma, işitme.

teşhis : Yenidoğanlarda kurmak zordur. Yaşla birlikte tanı, klinik tabloya ve karyotip ve cinsiyet kromatinin patolojisinin belirlenmesine dayanır.

Tedavi: Semptomatik, büyümeyi artırmayı hedefliyor. Anabolik hormonlar büyümeyi artırmak için kullanılır. 13-15 yaşından itibaren östrojenik ilaçlarla tedavi başlar. Tam iyileşme gözlenmez, ancak terapötik önlemler durumu iyileştirebilir

Klinefelter sendromu (XXY; XYY; XYYYY; XXXY)

Neden: Cinsiyet kromozomlarının ayrılmaması, bunun sonucunda hücredeki X veya Y kromozomlarının sayısının artması, karyotip 47 (XXY), 48 veya daha fazla kromozomdur.

Klinik: Yüksek büyüme, alında kel yama eksikliği, zayıf sakal büyümesi, jinekomasti, osteokondroz, kısırlık, az gelişmiş kaslar, diş ve iskelet sistemi anomalileri. Hastalar azalmış zeka gösterebilir. X kromozomlarında bir artışla, zihinsel gerilik, Y kromozomlarında bir artışla - saldırganlık ile aptallığı tamamlamak için artar. Daha derin bir entelektüel kusuru olan hastalar bir dizi psikopatolojik işaret gösterebilir: şüphelidirler, alkolizme eğilimlidirler, çeşitli suçlar işleyebilirler.

Patogenez: Ergenlik döneminde, birincil cinsel özelliklerin az gelişmişliği bulunur.

Teşhis: Klinik verilere ve hücrelerde cinsiyet kromatini çalışmasıyla doğrulanan sitogenetik yöntemle patolojik karyotipin belirlenmesine dayanarak.

Tedavi: Gücü artırmak için erkek cinsiyet hormonları ile tedavi. Psikoterapi.

Wolf-Hirshhorn sendromu

Neden: Bundan muzdarip yenidoğanların% 80'inde, bu sendromun sitolojik temeli, 4. kromozomun kısa kolunun bölünmesidir. Silmenin boyutu, küçük terminalden kısa kolun distal kısmının yaklaşık yarısını işgal edene kadar değişir. Silmelerin çoğunun tekrar meydana geldiği, yaklaşık %13'ünün ise ebeveynlerdeki yer değiştirmeler sonucu meydana geldiği belirtilmektedir. Daha az yaygın olarak, hastaların genomunda translokasyona ek olarak halka kromozomları da vardır. Kromozom bölümlerinin yanı sıra, yenidoğanlarda patolojiye inversiyonlar, duplikasyonlar, izokromozomlar neden olabilir.

Klinik: Yenidoğanların normal bir hamilelik süresi ile küçük bir ağırlığı vardır. Mikrosefali, korakoid burun, epikantus, gözlerin anti-Mongoloid kesiği (göz çatlaklarının dış köşelerinin atlanması), anormal kulak kepçeleri, yarık dudak ve damak, küçük ağız, ayakların deformitesi vb. Wolff-Hirschhorn sendromu yaşayamaz, genellikle bir yaşın altında ölür.

Patogenez: Hastalık çok sayıda konjenital malformasyon, zeka geriliği ve psikomotor gelişim ile karakterizedir.

Teşhis: Klinik tabloya göre.

Tedavi: Bulunmuyor.

trizomi sendromu (XXX)

Neden: Mayoz, karyotip - 47 kromozom sırasında mitotik iş milinin bozulmasının bir sonucu olarak cinsiyet kromozomlarının ayrılmaması.

Klinik: Plasentanın vezikal ayrılmaması; yenidoğanın küçük, geniş bir arka fontaneli, az gelişmiş oksipital ve kafatasının parietal kemikleri vardır. 6-7 ay boyunca geliştirmede gecikme. Deforme olmuş kulak kepçeleri alçakta bulunur. Parmaklarda sindaktili, yarık dudak ve damak, hidrosefali. Birçok kadın normal olarak gelişmiştir, zeka ortalamanın altındadır. Şizofreni benzeri psikozların gelişme sıklığı ikinci sırada artmaktadır.

Patogenez: İç organların malformasyonları.

Teşhis: Karyotip ve cinsiyet kromatin patolojisinin klinik tablosuna ve sitogenetik tanımına göre.

Tedavi: semptomatik.

Edwards sendromu (kromozom 18'in trizomisi)

Neden: Gamet (bazen zigot) aşamasında otozomların ayrılmaması. 18. çiftte fazladan kromozom. Karyotip 47, E18+. Hasta çocukların doğum sıklığının ebeveynlerin yaşına bağımlılığı ifade edilir.

Klinik: Prenatal azgelişmişlik, zayıf fetal aktivite, yüz yapısı bozuklukları (kısa palpebral fissürler, küçük üst çene) ve kas-iskelet sistemi neredeyse sabittir. Kulak kepçeleri deforme olmuş ve vakaların büyük çoğunluğunda aşağıda yer almaktadır. Sternum kısadır, kemikleşme çekirdekleri yanlış ve daha az sayıda bulunur. Omurga fıtıkları ve yarık dudaklar.

Patogenez: Kalbin ve büyük damarların en kalıcı kusurları. Beynin gelişimsel bozuklukları, esas olarak serebellum ve korpus kallozumun hipoplazisi. Gözlerin kusurlarından mikroanaftolmi en sık tespit edilir. Tiroid bezi ve adrenal bezlerin doğuştan yokluğu.

Teşhis: Klinik muayene, dermatoglifikler,

sitogenetik inceleme.

Tedavi: Yok, çocukların %90'ı yaşamın ilk yılında ölüyor. Hayatta kalan çocuklar bulaşıcı hastalıklardan, daha sık olarak zatürreden ölmektedir.

Patau sendromu (trizomi ancak 13 otozom)

Neden: Ebeveynlerden birinde gametogenezde 13. çiftin otozomlarının ayrılmaması. Karyotip - 47, D13+.

Klinik: Kafatası ve yüzün anomalileri, kafatasının çevresi genellikle azalır, bazı durumlarda belirgin bir trigonosefali vardır. Orta derecede mikrosefali, nispeten düşük ve eğimli bir alın, dar palpebral fissürler, geniş bir burun tabanına sahip batık bir önkol ve alçak ve deforme olmuş kulak kepçeleri ile birleştirilir. Palpebral fissürler arasındaki mesafe genellikle azalır. Kafa derisi oval veya yuvarlak şekilli kafa derisi kusurlarına sahiptir. Genellikle - yarık dudak ve yarık damak. Kas-iskelet sistemi anomalileri, polidaktili.

Patogenez: Yaşamın ilk yılında mortalite (%90). Çocuklarda ölümün ana nedeni şiddetlidir, yaşamla bağdaşmaz malformasyonlar: kardiyovasküler ve genitoüriner sistemlerdeki kusurlar, kalın bağırsak anomalileri, göbek fıtığı, göz kürelerinin yapısındaki bozukluklar, sürekli mikroanoftalmi, retina displazisi, katarakt. Doğuştan kalp kusurları çocukların %80'inde görülür.

Teşhis: Klinik, sitogenetik çalışmalara dayanmaktadır.

Sendrom "kedi ağlaması"

Neden: 5. kromozomun kısa kolunun silinmesi. Karyotip 46, 5p-.

Klinik: Ses tellerinin patolojik yapısı - daralma, kıkırdağın yumuşaklığı, mukozanın şişmesi ve olağandışı katlanması, bir kedinin miyavlaması. Konuşmanın az gelişmişliği. Mikrosefali. Ay şeklinde yüz, Moğol gözleri, şaşılık, katarakt, optik sinir atrofisi, düz burun köprüsü, yüksek damak, deforme olmuş kulak kepçeleri. Yumru ayak. Gecikmiş zihinsel ve fiziksel gelişim. Yaşam beklentisi önemli ölçüde azalır ve hastaların sadece yaklaşık %14'ü 10 yaşına kadar hayatta kalır.

Patogenez: Kalp hastalığı.

Teşhis: Sendromun en sabit belirtisinin tanımlanması ile klinik muayene - "kedi ağlaması", dermatoglifikler ve karyotip patolojisinin sitogenetik tespiti.

Tedavi: Eksik.

Orbeli sendromu

Neden : Otozomun uzun kolunun bölümleri 13.

Klinik: Alın, burun çentiği oluşturmadan burun içine geçer. Gözler arasında büyük mesafe. Geniş burun arkası, yüksek damak, düşük displastik kulak kepçeleri, gözlerde şekil bozuklukları (şaşılık, katarakt). Kas-iskelet sistemi kusurları - spesifik olmayan anomaliler (clubfoot, kalça eklemlerinin çıkığı). büyüme geriliği ve psikomotor gelişim; derin oligophreni ile karakterizedir. Sendromun ayrıntılı bir klinik tablosu olan hastalar yaşamın ilk yılında ölürler.

Patogenez: Hemen hemen tüm organ ve sistemlerin anormal gelişimi; mikrosefali; doğuştan kalp kusurları ve rektumun anomalileri.

Teşhis:

Tedavi: Eksik.

Maurice sendromu

Neden: Normal bir reseptör proteininin oluşumunu bozan bir gen mutasyonu, hedef dokuları erkek modelinde gelişimlerini yönlendiren hormona karşı dirençli hale getirir. Bu fırsatı ontogenezin belirli bir aşamasında kullanmadan, organizma dişi tipine göre gelişir.

Klinik: XY karyotipine sahip bir birey ortaya çıkar, ancak dışarıdan bir kadına daha benzer. Bu tür denekler, cinsiyet bezleri (testisler) az gelişmiş olduğundan ve boşaltım kanalları genellikle kadın tipine göre (az gelişmiş rahim, vajina) oluştuğu için yavru alamazlar. İkincil cinsel özellikler de kadının karakteristiğidir.

Patogenez: Az gelişmiş cinsel organlar.

Teşhis: Sitogenetik, klinik muayene.

Tedavi: hormon tedavisi.

Cinsiyet kromozomları sistemindeki (monozomi ve trizomi) sayısal bozukluklar, otozomal anomaliler gibi ciddi sonuçlara neden olmaz. Fenotipte belirgin değişiklikler azdır veya yoktur (örneğin, 47.XXX karyotipli kadınlarda). Cinsiyet kromozomlarının anormalliklerinin neden olduğu hastalıkların ön tanısında anamnez birincil öneme sahiptir: gecikmiş cinsel gelişim, ikincil cinsel özelliklerin oluşumunda bozulma, kısırlık, spontan düşükler. Ekspres sitogenetik analiz yöntemleri (örneğin, bukkal mukozadan kazımada cinsiyet kromatinin belirlenmesi) her zaman güvenilir sonuçlar vermez. Bu nedenle, bir cinsiyet kromozom anormalliğinden şüpheleniliyorsa, çok sayıda hücrenin ayrıntılı bir sitogenetik çalışması gereklidir. Böyle bir çalışmanın ana hedeflerinden biri, gonadal disgenezide mozaisizmin dışlanmasıdır. Mozaisizmi olan bir hastada Y kromozomu taşıyan bir hücre klonunun varlığı, gonadoblastom riskinin arttığını gösterir. Cinsiyet kromozomlarında anomali olasılığının yüksek olduğu ancak lenfositlerde anomali saptanmadığı durumlarda diğer dokuların hücreleri (genellikle deri fibroblastları) incelenmelidir.

1. Turner sendromu kadınlarda X kromozomlarından birinin anomalisinin klinik bir tezahürüdür. Turner sendromu, vakaların% 60'ında X kromozomunun monozomisinden (45,X karyotipi), vakaların% 20'sinde - mozaikizm (örneğin, 45,X / 46,XX) ve vakaların% 20'sinde - sapmadan kaynaklanır. X kromozomlarından biri (örneğin, 46,X). Canlı doğan çocuklar arasında X kromozomunun (45,X) tam monozomisine bağlı Turner sendromunun prevalansı 1:5000'dir. (kızlarda 1:2500). 45,X karyotipli fetüsler, vakaların %98'inde kendiliğinden abort edilir. Sendrom, iskelet ve iç organların çoklu malformasyonları ile karakterizedir. En önemli fenotipik özellikler: boy kısalığı ve disgenezi veya gonadların tamamen yokluğu (yumurtalıkların yerine, germ hücreleri ve foliküller içermeyen farklılaşmamış bağ dokusu iplikleri bulunur). Diğer belirtiler: pterygoid deri kıvrımları olan kısa boyun, başın arkasında düşük saç çizgisi, namlu şeklinde göğüs, yüz oranları, kolların O şeklinde eğriliği (dirsek eklemlerinin deformitesi), bacakların X şeklinde eğriliği.

a. Sendromun sitogenetik varyantları. 45,X karyotipli hastalarda genellikle babadan gelen bir X kromozomu yoktur; anne yaşı bir risk faktörü değildir. Çoğu durumda 45,X karyotipi, mayoz bölünmenin 1. bölümündeki cinsiyet kromozomlarının ayrılmamasından kaynaklanır (sonuç olarak, sadece bir X kromozomu zigota girer), daha az sıklıkla zigot bölünmesinin erken evrelerindeki mitoz bozuklukları nedeniyle. Mozaisizmli hastalarda iki X kromozomu (45,X/46,XX), X ve Y kromozomu (45,X/46,XY) içeren hücre klonları veya X kromozomu polisomisi olan klonlar (örneğin 45, X/ 47,XXX). X kromozomu ve otozomlar arasındaki translokasyonlar bazen gözlenir. Mozaisizmli hastalarda translokasyonlar ve ek hücre hatlarının varlığı fenotip oluşumunu güçlü bir şekilde etkiler. Y-kromozomunu taşıyan bir hücre klonu varsa, gonadların bir veya her iki tarafındaki temellerinde hormonal olarak aktif testis dokusu bulunabilir; ara tipte dış genital organlar vardır (hipertrofik bir klitoristen neredeyse normal bir penise kadar). Turner sendromunda X kromozomunun olası anormallikleri: uzun kol izokromozomu, nadir durumlarda kısa kol izokromozomu; uzun kolun nihai olarak silinmesi veya tüm uzun kolun silinmesi (Xq -), kısa kolun nihai olarak silinmesi veya tüm kısa kolun silinmesi (Xp -); X kromozomunun terminal yeniden düzenlenmesi; halka X kromozomu. Aberran X kromozomu inaktive edilirse, aberasyon fenotipte hiç görünmeyebilir veya tam olarak ortaya çıkmayabilir. İkinci durumda, sapma, normal bir X kromozomunun varlığıyla (gen dozu etkisi) kısmen telafi edilir. X kromozomunun aberasyonları genellikle mozaisizmle, yani 45,X hücre klonunun varlığıyla [örneğin, 45,X/46X,i(Xp)] birleştirilir. X kromozomu ve bir otozom arasındaki translokasyonda karyotip dengeli veya dengesiz olabilir. Translokasyon dengeli olsa bile malformasyonların veya zeka geriliğinin sıklığı artar. Normal X kromozomu genellikle otozomal X translokasyonunda inaktive edilir. Nadir durumlarda, Turner sendromlu hastalarda (45,X hücre klonlu mozaikliği olan hastalar dahil) anormal bir Y kromozomu bulunur. Ebeveynlerden birinin veya her ikisinin de kalıtsal bir otozomal X translokasyonu olmadığı veya anne 45,X hücre klonu taşımadığı sürece, Turner sendromlu bir çocuğa sahip olmanın tekrarlama riski düşüktür.

b. Turner sendromunun yenidoğanlarda karakteristik belirtileri ekstremitelerin lenfatik ödemi ve kalp kusurlarıdır (hastaların yaklaşık %20'sinde görülür). Vakaların% 75'indeki kusurlar, interventriküler septum veya aort koarktasyonu kusurları ile temsil edilir. Şiddetli bodurluğu olan herhangi bir kız veya kadın, sendromun başka belirtileri olmasa bile değerlendirilmelidir. Muayene için diğer endikasyonlar: gecikmiş cinsel gelişim, izole gecikmiş menarş, dismenore, infertilite, tekrarlayan spontan düşükler (3 veya daha fazla), erken menopoz. Gonadotropik hormon düzeylerinin belirlenmesi ile önemli bilgiler sağlanır (özellikle genç ve ergenlik öncesi yaştaki kızlarda). Turner sendromunun kesin tanısı sitogenetik analize dayanmalıdır. En az 50 hücre görüntülenmelidir.

içinde. Turner sendromlu hastaların yönetimi. Birincil görev, hastaların, özellikle genç kızların ayrıntılı bir muayenesidir. Muayenenin amacı, kalp kusurlarını, aort diseksiyonu, gastrointestinal sistem ve böbrek anomalilerini ve işitme bozukluğunu tespit etmektir. Ameliyat gerekli olabilir. Kronik lenfositik tiroidit, kronik inflamatuar bağırsak hastalığı ve hipertansiyon, yaşlı kızlarda ve kadınlarda yaygındır; bu hastalıklar uzun süreli konservatif tedavi gerektirir. Tedavi somatropin(bazen anabolik steroidlerle birlikte) çocuklukta büyümeyi hızlandırır ve yetişkin hastaların büyümesini arttırır. Somatropin ile tedaviye 2 yaşından itibaren başlanabilir (ancak sadece kızın boyunun yüzde 5'ten az olduğu durumlarda). yerine koyma tedavisi düşük dozlar estrojen kural olarak, epifizlerin kemikleşmesinden sonra başlarlar (14 yaşından itibaren). Hasta pubertal değişikliklerin yokluğunu ciddi şekilde yaşıyorsa, östrojenler daha erken reçete edilir. Hormon tedavisi ile bile ikincil cinsel özellikler genellikle tam olarak oluşmaz. Turner sendromlu kadınlar genellikle kısırdır, ancak nadir durumlarda spontan yumurtlama meydana gelir ve gebelik oluşabilir. Bazı hastalarda menstrüasyon ortaya çıkar ve hormon replasman tedavisinin yokluğunda gonadotropik hormonların seviyesi normalleşir. Hastaların yavrularında malformasyon riski artar. Turner sendromlu kadınlar spontan düşük ve erken menopoz riski konusunda uyarılır ve gebelik şüphesi varsa prenatal tanı önerilir.

2. X kromozomu üzerindeki trizomi (47,XXX) yeni doğan kızlarda 1:1000 sıklıkta görülür; erken çocukluk döneminde nadiren teşhis edilir; yetişkin hastalar genellikle normal bir kadın fenotipine sahiptir.

a. Birkaç prospektif çalışma, 47.XXX karyotipine sahip kadınların en sık şu özelliklere sahip olduğunu göstermiştir: uzun boy; zeka geriliği (genellikle hafif); konuşmanın geç gelişimi; epilepsi; dismenore; kısırlık. Yaşlı annelerde trizomi X'li bebek sahibi olma riski artar. 47.XXX karyotipli doğurgan kadınlarda aynı karyotipten çocuk sahibi olma riski düşüktür. Anöploid gametlerin veya zigotların oluşumunu veya hayatta kalmasını önleyen koruyucu bir mekanizma var gibi görünmektedir.

b. X kromozomunun polisomisi ile üçten fazla X kromozomu (örneğin, 48,XXXX, 49,XXXXX) ciddi zeka geriliği, yüz oranları, iskelet veya iç malformasyonların yüksek bir olasılığı vardır. Bu tür sendromlar nadirdir ve genellikle sporadiktir.

3. Klinefelter sendromu, erkeklerde X kromozomu polisomisinin klinik bir tezahürüdür (prevalans yaklaşık 1:500'dür). En yaygın karyotip 47,XXY(sendromun klasik varyantı), ancak daha nadir karyotipler de vardır: 48,XXXY; 49.XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Karyotipte en az iki X kromozomu ve bir Y kromozomunun bulunması en yaygın nedendir. birincil hipogonadizm erkeklerde.

a. Klinefelter sendromlu hastaların yaklaşık %10'unda mozaisizm 46,XY/47,XXY. Fenotipin oluşumunda normal bir karyotipli hücre klonu yer aldığından, 46,XY/47,XXY mozaisizmi olan hastalar normal olarak gonad geliştirmiş ve fertil olabilirler. Ekstra X kromozomu, vakaların %60'ında, özellikle hamileliğin son dönemlerinde anneden kalıtılır. Babanın X kromozomunu kalıtım yoluyla alma riski babanın yaşına bağlı değildir.

b. Klinefelter sendromu aşağıdakilerle karakterize edilir: fenotipik polimorfizm. En yaygın özellikler şunlardır: uzun boy, orantısız uzun bacaklar, hadımsı yapı, küçük testisler (uzun eksen)< 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .

içinde. Klinefelter sendromunda kısırlığın tedavisi için yöntemler henüz geliştirilmemiştir. Testosteron yerine koyma tedavisi genellikle 11-14 yaşlarında başlar; androjen eksikliği ile ikincil cinsel özelliklerin oluşumunu önemli ölçüde hızlandırır. Erişkin hastalarda testosteron tedavisi sırasında libido artar. Jinekomasti ameliyat gerektirebilir. Psikoterapi, Klinefelter sendromlu hastaların ve diğer cinsiyet kromozom anomalileri olan hastaların sosyal uyumuna katkıda bulunur.

4. Karyotip 47,XYY. Bu anöploidi varyantı en az çalışılandır, doktorların dikkatini çeker ve genel halkın ilgisini çeker.

a. Bu kromozom anomalisi erkeklerde 1:800 sıklıkta ortaya çıkar ve nadiren çocuklukta kendini gösterir. 47,XYY karyotipinin yetişkin taşıyıcıları çoğu durumda normal bir erkek fenotipine sahiptir. Ekstra (baba) Y kromozomu en sık olarak mayoz bölünmenin 2. bölümünde kromatitlerin ayrılmamasının bir sonucu olarak ortaya çıkar. Babanın yaşı bir risk faktörü değildir.

b. 47,XYY karyotipinin taşıyıcıları, yüksek büyüme ile karakterize edilir; pubertal büyüme hızlanması daha erken gerçekleşir ve normalden daha uzun sürer. Genellikle küçük malformasyonlar vardır; 47,XYY karyotipinin majör malformasyonlarla ilişkisi kanıtlanmamıştır. Nadiren EKG değişiklikleri, nodüler veya apse akne ve varisli damarlar gözlenir, ancak 47,XYY karyotipli bireylerde bu bozuklukların riskinde artış doğrulanmamıştır. Zihinsel gelişim normal sınırlar içindedir ancak konuşma gelişimi gecikir. 47,XYY karyotipine sahip ergenler ve erkekler genellikle çok saldırgandır, suç eylemlerine eğilimlidir ve toplumdaki yaşama iyi uyum sağlayamazlar. Çoğu durumda, gonadların gelişimi ve işlevi normaldir, ancak testislerin az gelişmiş olması, kısırlık veya doğurganlığın azalması vakaları bilinmektedir.

içinde. Tedavi gerekli değildir. Doğum öncesi testler sırasında veya ergenlik öncesi bir çocukta 47,XYY karyotipi bulunursa, ebeveynlere doğru ve ayrıntılı olarak danışılmalıdır. İlk kez 47,XYY karyotipine sahip olan yetişkin bir erkek psikolojik desteğe ihtiyaç duyar; genetik danışma gerekebilir. Erkeğin 47,XYY karyotipine sahip olduğu evli çiftlerin, bu tür ailelerdeki çocukların genellikle normal bir karyotipe sahip olmasına rağmen, doğum öncesi tanı almaları önerilir.