45 kromosomer i människors sjukdom. Kromosomsjukdomar: vad är det. ME2CP duplikationssyndrom

02.07.2020

Kromosomsjukdomar är en stor grupp medfödda ärftliga sjukdomar. De upptar en av de ledande platserna i strukturen av mänsklig ärftlig patologi. Enligt cytogenetiska studier bland nyfödda är frekvensen av kromosomal patologi 0,6-1,0%. Den högsta frekvensen av kromosomal patologi (upp till 70%) registrerades i materialet för tidiga spontana aborter.

Följaktligen är de flesta kromosomavvikelser hos människor inkompatibla även med de tidiga stadierna av embryogenes. Sådana embryon elimineras under implantation (7-14 dagars utveckling), vilket kliniskt manifesteras som en försening eller förlust av menstruationscykeln. Vissa embryon dör kort efter implantation (tidiga missfall). Relativt få varianter av numeriska kromosomavvikelser är kompatibla med postnatal utveckling och leder till kromosomsjukdomar (Kuleshov N.P., 1979).

Kromosomsjukdomar uppstår som ett resultat av skador på arvsmassan som uppstår under könsmognad, under befruktning eller i de tidiga stadierna av zygotklyvning. Alla kromosomsjukdomar kan delas in i tre stora grupper: 1) associerade med nedsatt ploidi; 2) orsakad av en kränkning av antalet kromosomer; 3) associerad med förändringar i strukturen av kromosomer.

Kromosomanomalier förknippade med ploidisjukdomar representeras av triploidi och tetraploidi, som huvudsakligen förekommer i materialet för spontana abort. Endast enstaka fall av födelse av triploida barn med allvarliga missbildningar som är oförenliga med normal livsaktivitet har noterats. Triploidi kan uppstå både som ett resultat av digeny (befruktning av ett diploid ägg av en haploid spermatozoon), och på grund av diandry (omvänd version) och dyspermi (befruktning av ett haploid ägg av två spermier).

Kromosomala sjukdomar associerade med en kränkning av antalet individuella kromosomer i en uppsättning representeras antingen av en hel monosomi (en av de två homologa kromosomerna i normen) eller en hel trisomi (tre homologer). Hel monosomi hos levande födslar förekommer endast på X-kromosomen (Shereshevsky-Turners syndrom), eftersom de flesta monosomierna på de återstående kromosomerna i uppsättningen (Y-kromosomer och autosomer) dör i mycket tidiga stadier av intrauterin utveckling och är ganska sällsynta även i materialet av spontant aborterade embryon och foster.

Det bör dock noteras att monosomi X med en ganska hög frekvens (cirka 20%) upptäcks vid spontanaborter, vilket indikerar dess höga prenatala dödlighet, som är över 99%. Orsaken till döden av embryon med monosomi X i ett fall och levande födelse av flickor med Shereshevsky-Turners syndrom i ett annat är okänd. Det finns ett antal hypoteser som förklarar detta faktum, varav en kopplar den ökade döden av X-monosomala embryon med en högre sannolikhet för manifestation av recessiva dödliga gener på en enda X-kromosom.

Hela trisomier i levande födslar förekommer på kromosomerna X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 och 22. Den högsta frekvensen av kromosomala störningar - upp till 70% observeras i tidiga aborter. Trisomi på kromosomerna 1, 5, 6, 11 och 19 är sällsynta även i abortmaterial, vilket indikerar den stora morfogenetiska betydelsen av dessa kromosomer. Oftare förekommer hela mono- och trisomier på ett antal kromosomer i en uppsättning i mosaiktillstånd både vid spontanaborter och hos barn med CMHD (flera medfödda missbildningar).

Kromosomala sjukdomar associerade med en kränkning av strukturen av kromosomer representerar en stor grupp av syndrom av partiell mono- eller trisomi. Som regel uppstår de som ett resultat av strukturella omarrangemang av kromosomer som finns i föräldrarnas könsceller, vilket på grund av störningar av rekombinationsprocesser i meios leder till förlust eller överskott av kromosomfragment som är involverade i omarrangemanget. Partiella mono- eller trisomier är kända för nästan alla kromosomer, men endast ett fåtal av dem bildar klart diagnostiserade kliniska syndrom.

De fenotypiska manifestationerna av dessa syndrom är mer polymorfa än de för hela mono- och trisomisyndrom. Detta beror dels på att storleken på kromosomfragment och följaktligen deras gensammansättning kan variera i varje enskilt fall, samt att i närvaro av en kromosomtranslokation hos en av föräldrarna, partiell trisomi på en kromosom hos ett barn kan kombineras med partiell monosomi på den andra.

Kliniska och cytogenetiska egenskaper hos syndrom associerade med numeriska kromosomanomalier.

1. Syndrom Patau (trisomi på kromosom 13). Beskrevs första gången 1960. Cytogenetiska varianter kan vara olika: hel trisomi 13 (icke-disjunktion av kromosomer under meios, i 80% av fallen hos modern), translokationsvariant (Robertsonska translokationer D / 13 och G / 13), mosaikformer, ytterligare ringkromosom 13, isokromosomer.

Patienter har allvarliga anomalier i strukturen: splittring av den mjuka och hårda gommen, läppar, underutveckling eller frånvaro av ögon, missbildade lågt liggande öron, deformerade ben i händer och fötter, många störningar i de inre organen, till exempel medfödda hjärtfel (defekter i septa och stora kärl) ). Djupt idiotiskt. Den förväntade livslängden för barn är mindre än ett år, oftare 2-3 månader. Befolkningsfrekvensen är 1 på 7800.

2. Edwards syndrom (trisomi på kromosom 18). Beskrevs 1960. Cytogenetiskt representeras den i de flesta fall av en hel trisomi 18 (gametisk mutation av en av föräldrarna, oftare på moderns sida). Dessutom påträffas också mosaikformer, och translokationer observeras mycket sällan. Det kritiska segmentet som ansvarar för bildandet av huvuddragen i syndromet är 18q11-segmentet. Kliniska skillnader mellan cytogenetiska former hittades inte. Patienter har en smal panna och en bred utstående nacke, mycket låga deformerade öron, underutveckling av underkäken, breda och korta fingrar. Från

inre missbildningar bör noteras kombinerade missbildningar av det kardiovaskulära systemet, ofullständig tarmrotation, missbildningar i njurarna etc. Barn med Edwards syndrom har låg födelsevikt. Det finns en försening i psykomotorisk utveckling, idioti och imbecilitet. Förväntad livslängd upp till ett år - 2-3 månader. Befolkningsfrekvensen är 1 på 6500.

Downs syndrom (trisomi av kromosom 21). Beskrevs första gången 1866 av den engelske läkaren Down. Befolkningsfrekvensen är 1 fall per 600-700 nyfödda. Frekvensen av födelse av barn med detta syndrom beror på moderns ålder och ökar kraftigt efter 35 år. Cytogenetiska varianter är mycket olika, men om Fig. 15. S. Downa (6) topp (8) botten

95% av fallen representeras av en enkel trisomi av kromosom 21, som ett resultat av icke-disjunktion av kromosomer i meios hos föräldrarna. Närvaron av polymorfa molekylärgenetiska markörer gör det möjligt att bestämma den specifika föräldern och stadiet av meios i vilket nondisjunction inträffade. Trots intensiva studier av syndromet är orsakerna till nondisjunction av kromosomer fortfarande inte klara. Etiologiskt viktiga faktorer är intra- och extrafollikulär övermognad av ägget, en minskning av antalet eller frånvaron av chiasmata i den första divisionen av meios. Mosaiska former av syndromet (2%), Robertsonian translokationsvarianter (4%) noterades. Cirka 50 % av translokationsformerna ärvs från föräldrar och 50 % är mutationer. de novo. Det kritiska segmentet som är ansvarigt för bildandet av huvuddragen i syndromet är 21q22-regionen.

Patienterna har förkortade lemmar, en liten skalle, en platt och bred näsbrygga, smala palpebrala sprickor med ett snett snitt, ett överhängande veck i övre ögonlocket - epicanthus, överflödig hud på halsen, korta lemmar, ett tvärgående fyrfingrar palmarveck (apfåra). Av defekterna i de inre organen noteras ofta medfödda missbildningar i hjärtat och mag-tarmkanalen, vilket bestämmer patienternas förväntade livslängd. Kännetecknas av mental retardation av måttlig svårighetsgrad. Barn med Downs syndrom är ofta tillgivna och tillgivna, lydiga och uppmärksamma. Deras livskraft minskar.

Kliniska och cytogenetiska egenskaper hos syndrom associerade med anomalier av könskromosomer.

1. Shereshevsky-Turners syndrom (X-kromosommonosomi). Detta är den enda formen av monosomi hos människor som kan vara

finns i levande födda. Förutom enkel monosomi på X-kromosomen, som är 50 %, finns mosaikformer, deletioner av X-kromosomens långa och korta arm, iso-X-kromosomer och även ring X-kromosomer. Det är intressant att notera att 45,X/46,XY mosaicism står för 2-5% av alla patienter med detta syndrom och kännetecknas av ett brett spektrum av egenskaper: från typiskt Shereshevsky-Turners syndrom till en normal manlig fenotyp.

Befolkningsfrekvensen är 1 av 3000 nyfödda. Patienterna har liten växtlighet, tunnformad bröstkorg, breda axlar, smalt bäcken, förkortade nedre extremiteter. En mycket karakteristisk egenskap är en kort hals med hudveck som sträcker sig från baksidan av huvudet (sfinxens nacke). De har låg hårväxt på baksidan av huvudet, hyperpigmentering av huden, nedsatt syn och hörsel. Ögonens inre hörn är högre än de yttre. Medfödda missbildningar i hjärtat och njurarna är vanliga. Patienter har underutveckling av äggstockarna. Karg. Den intellektuella utvecklingen ligger inom normalområdet. Det finns en viss infantilism av känslor, instabilitet i humöret. Patienter är ganska livskraftiga.

2. Polysomi X syndrom ( Trisomi X). Formerna 47,ХХХ, 48,ХХХХ och 49,ХХХХХ avslöjas cytogenetiskt. Med en ökning av antalet X-kromosomer ökar graden av avvikelse från normen. Hos kvinnor med tetra- och pentasomi X beskrivs avvikelser i mental utveckling, anomalier i skelettet och könsorganen. Kvinnor med en karyotyp på 47,XXX i full eller mosaikform har i allmänhet normal fysisk och mental utveckling och intelligens - inom den nedre normalgränsen. Dessa kvinnor har ett antal icke-skarpa avvikelser i fysisk utveckling, äggstocksdysfunktion, för tidig klimakteriet, men de kan få avkomma. Befolkningsfrekvensen är 1 av 1000 nyfödda flickor.

3. Klinefelters syndrom. Beskrev 1942. Befolkningsfrekvensen är 1 per 1000 pojkar. Cytogenetiska varianter av syndromet kan vara olika: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Både kompletta och mosaikformer noteras. Patienter av hög växtlighet med oproportionerligt långa lemmar. I barndomen kännetecknas de av en bräcklig kroppsbyggnad, och efter 40 år är de överviktiga. De utvecklar en astenisk eller eunuchoid kroppstyp: smala axlar, brett bäcken, kvinnlig fettavlagring, dåligt utvecklad

muskulatur, glest ansiktshår. Patienter har underutveckling av testiklarna, brist på spermatogenes, minskad sexlust, impotens och infertilitet. Psykisk utvecklingsstörning utvecklas vanligtvis. IQ under 80.

4. Syndrom av Y-kromosompolysemi (dubbel-U eller "extra Y-kromosom"). Befolkningsfrekvensen är 1 per 1000 pojkar. Cytogenetiskt markerade kompletta och mosaikformer. De flesta individer i fysisk och mental utveckling skiljer sig inte från friska. Könskörtlarna utvecklas normalt, tillväxten är vanligtvis hög, det finns vissa anomalier i tänderna och skelettsystemet. Psykopatiska egenskaper observeras: instabilitet i känslor, antisocialt beteende, en tendens till aggression, homosexualitet. Patienter uppvisar inte signifikant mental retardation, och vissa patienter har generellt normal intelligens. De kan få normala avkommor i 50 % av fallen.

Kliniska och genetiska egenskaper hos syndrom associerade med strukturella omarrangemang av kromosomer.

Syndrom "kattskrik" (monosomi 5p). Beskrev 1963. Populationsfrekvensen är 1 på 50 000. Cytogenetiska varianter varierar från partiell till fullständig deletion av den korta armen av kromosom 5. 5p15-segmentet har stor betydelse för utvecklingen av syndromets huvuddrag. Förutom en enkel deletion noterades cirkulära kromosomer 5, mosaikformer, såväl som translokationer mellan den korta armen av kromosom 5 (med förlust av ett kritiskt segment) och en annan autosom.

Diagnostiska tecken på sjukdomen är: mikrocefali, ett ovanligt skrik eller gråt, som påminner om en katts mjau (särskilt under de första veckorna efter födseln); anti-mongoloid snitt i ögonen, skelning, månformat ansikte, bred näsrygg. Auriklarna är lågt ansatta och deformerade. Det finns ett tvärgående palmarveck, anomalier i strukturen av händer och fingrar. Psykisk utvecklingsstörning i imbecilstadiet. Det bör noteras att sådana tecken som ett månformat ansikte och en katts gråt jämnas ut med åldern, och mikrocefali och skelning kommer fram tydligare. Förväntad livslängd beror på svårighetsgraden av medfödda missbildningar i de inre organen. De flesta patienter dör under de första levnadsåren.

Kliniska och cytogenetiska egenskaper hos syndrom och maligna neoplasmer associerade med mikrostrukturella abnormiteter av kromosomer.

Nyligen har kliniska och cytogenetiska studier börjat förlita sig på högupplösta metoder för kromosomanalys, vilket gjorde det möjligt att bekräfta antagandet om förekomsten av mikrokromosomala mutationer, vars upptäckt är på gränsen till förmågan hos ett ljusmikroskop.

Med hjälp av vanliga cytogenetiska metoder är det möjligt att uppnå visuell upplösning av kromosomer med högst 400 segment, och med metoderna för prometafasanalys som föreslogs av Younis 1976, är det möjligt att erhålla kromosomer med upp till 550-850 segment. Mindre störningar i kromosomernas struktur kan upptäckas med hjälp av dessa metoder för kromosomanalys inte bara bland patienter med CMHD, utan också i vissa okända mendelska syndrom, olika maligna tumörer. De flesta av de syndrom som är förknippade med kromosomala mikroavvikelser är sällsynta - 1 fall per 50 000-100 000 nyfödda.

Retinoblastom. Patienter med retinoblastom - en malign tumör i näthinnan, står för 0,6-0,8% av alla patienter med cancer. Detta är den första tumören för vilken en koppling till en kromosomal patologi har fastställts. Cytogenetiskt avslöjar denna sjukdom en mikrodeletion av kromosom 13, segment 13q14. Förutom mikrodeletioner finns mosaikformer och translokationsvarianter. Flera fall av translokation av ett segment av kromosom 13 till X-kromosomen har beskrivits.

Det fanns ingen korrelation mellan storleken på det deleterade fragmentet och fenotypiska manifestationer. Sjukdomen börjar vanligtvis vid cirka 1,5 års ålder och de första tecknen är pupillernas glöd, en trög reaktion från pupillen på ljus och sedan en minskning av synen upp till blindhet. Komplikationer av retinoblastom är näthinneavlossning, sekundär glaukom. 1986 upptäcktes en tumörsuppressorgen i det kritiska segmentet 13ql4 RBI, som var den första anti-onkogen som upptäcktes hos människor.

Monogena sjukdomar som manifesteras av kromosomal instabilitet.

Hittills har nya typer av genomvariabilitet etablerats som skiljer sig i frekvens och mekanismer från den vanliga mutationsprocessen. En av manifestationerna av genominstabilitet på cellnivå är kromosomal instabilitet. Kromosominstabilitet bedöms genom en ökning av spontan och/eller inducerad frekvens av kromosomavvikelser och systerkromatidutbyten (SChO). För första gången visades en ökad frekvens av spontana kromosomavvikelser 1964 hos patienter med Fanconi-anemi, och en ökad frekvens av CHO hittades vid Blooms syndrom. År 1.968 fann man att xeroderma pigmentosa - fotodermatos, där frekvensen av kromosomavvikelser inducerade av UV-strålning ökar, är associerad med en kränkning av cellers förmåga att reparera (reparera) sitt DNA från skador orsakade av UV-strålning.

För närvarande är ungefär ett och ett halvt dussin monogena patologiska tecken associerade med ökad bräcklighet av kromosomer kända. I dessa sjukdomar finns det inga specifika platser för kromosomskador, men den totala frekvensen av kromosomavvikelser ökar. Den molekylära mekanismen för detta fenomen är oftast associerad med defekter i individuella gener som kodar för DNA-reparationsenzymer. Därför kallas de flesta sjukdomar som åtföljs av kromosomal instabilitet också för DNA-reparationssjukdomar. Trots det faktum att dessa sjukdomar skiljer sig åt i sina kliniska manifestationer, kännetecknas alla av en ökad tendens till maligna neoplasmer, tecken på för tidigt åldrande, neurologiska störningar, immunbristtillstånd, medfödda missbildningar, hudmanifestationer och mental retardation observeras ofta.

Förutom mutationer i DNA-reparationsgener kan sjukdomar med kromosomal instabilitet vara baserade på defekter i andra gener som säkerställer genomets stabilitet. På senare tid har mer och mer data ackumulerats om att det, förutom sjukdomar som manifesteras av instabilitet i kromosomstrukturen, även finns monogena defekter som leder till sjukdomar med instabilitet i antalet kromosomer. Sällsynta patologiska tillstånd kan särskiljas som en sådan oberoende grupp av monogena sjukdomar, vilket indikerar en icke-slumpmässig, ärftligt bestämd karaktär av icke-disjunktion av kromosomer i somatiska celler under embryogenes.

Cytogenetisk undersökning av dessa patienter i en liten del av cellerna (vanligtvis 5-20%) avslöjar somatisk mosaicism på flera kromosomer i setet samtidigt, eller så kan ett gift par ha flera syskon med kromosomal mosaicism. Det antas att sådana patienter är "mitotiska mutanter" för recessiva gener som styr individuella stadier av mitospassagen. Det råder ingen tvekan om att de flesta av dessa mutationer är dödliga, och överlevande individer har relativt milda former av patologi av celldelning. Trots det faktum att ovanstående sjukdomar orsakas av defekter i individuella gener, kommer att genomföra en cytogenetisk studie på patienter med misstänkt denna patologi att hjälpa läkaren i differentialdiagnosen av dessa tillstånd.

Sjukdomar med instabilitet i kromosomstrukturen:

Blooms syndrom. Beskrev 1954. De huvudsakliga diagnostiska egenskaperna är: låg födelsevikt, tillväxthämning, smalt ansikte med fjärilserytem, massiv näsa, immunbristtillstånd, känslighet för maligna neoplasmer. Mental retardation noteras inte i alla fall. Det kännetecknas cytogenetiskt av en ökning av antalet systerkromatidbyten (SChO) per cell upp till 120-150, även om deras antal normalt inte överstiger 6-8 utbyten per 1 cell. Dessutom detekteras kromatidbrott med hög frekvens, såväl som dicentriker, ringar och kromosomfragment. Patienter har mutationer i DNA-ligas 1-genen lokaliserad på kromosom 19 - 19q13.3, men Bloom-syndromgenen är kartlagd i 15q26.1-segmentet.

Anemi Fanconi . En sjukdom med ett autosomalt recessivt nedärvningssätt. Beskrev 1927. De viktigaste diagnostiska egenskaperna: hypoplasi av radien och tummen, tillväxt och utvecklingsförsening, hyperpigmentering av huden i inguinal och axillär områden. Dessutom noteras benmärgshypoplasi, en tendens till leukemi och hypoplasi i de yttre könsorganen. Det kännetecknas cytogenetiskt av multipla kromosomavvikelser - kromosomavbrott och kromatidutbyten. Detta är en genetiskt heterogen sjukdom, d.v.s. en kliniskt liknande fenotyp beror på mutationer i olika gener. Det finns minst 7 former av denna sjukdom: A - genen är lokaliserad i 16q24.3-segmentet; B - lokalisering av genen är okänd; C - 9q22,3; D - Зр25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Den vanligaste formen är A - cirka 60 % av patienterna.

Werners syndrom (syndrom av för tidigt åldrande). En sjukdom med ett autosomalt recessivt nedärvningssätt. Beskrevs 1904. De huvudsakliga diagnostiska egenskaperna är: för tidig grånande och skallighet, atrofi av subkutan fettvävnad och muskelvävnad, grå starr, tidig ateroskleros, endokrin patologi (diabetes mellitus). Infertilitet, en hög röst, en tendens till maligna neoplasmer är karakteristiska. Patienter dör vid 30-40 års ålder. Cytogenetiskt karakteriserad av cellkloner med olika kromosomala translokationer (mosaicism för olika translokationer). Sjukdomsgenen är belägen i 8p11-p12-segmentet.

Fragilt X-syndrom.

Som regel är kromosombrott eller kromatidluckor som uppstår med ökad frekvens i vissa specifika kromosomsegment (de så kallade spröda platserna eller ömtåliga kromosomställena) inte förknippade med några sjukdomar. Det finns dock ett undantag från denna regel. År 1969, hos patienter med ett syndrom åtföljt av mental retardation, hittades närvaron av en specifik cytogenetisk markör - i den distala delen av den långa armen av X-kromosomen i Xq27.3-segmentet registreras ett gap eller gap av kromatider. i enskilda celler.

Senare visades det att den första kliniska beskrivningen av en familj med ett syndrom där mental retardation är det ledande kliniska tecknet beskrevs redan 1943 av de engelska läkarna P. Martin och Y. Bell. Martin-Bells syndrom eller fragilt X-syndrom kännetecknas av en skör (bräcklig) X-kromosom i Xq27.3-segmentet, som detekteras under speciella cellodlingsförhållanden i ett medium med folsyrabrist.

Det ömtåliga stället i detta syndrom betecknades FRAXA. De viktigaste diagnostiska tecknen på sjukdomen är: mental retardation, ett brett ansikte med drag av akromegali, stora utstående öron, autism, överrörlighet, dålig koncentration, talfel, mer uttalad hos barn. Det finns också bindvävsavvikelser med hypertöjbarhet i leder och mitralisklaffdefekt. Endast 60 % av männen med en ömtålig X-kromosom har ett relativt komplett utbud av kliniska tecken, 10 % av patienterna har inga ansiktsavvikelser, 10 % har enbart mental retardation utan andra tecken.

Fragilt X-syndrom är intressant för sitt ovanliga arv och höga populationsfrekvens (1 av 1500-3000). Ett ovanligt arv är att endast 80% av männen som bär den muterade genen har tecken på sjukdomen, medan de återstående 20% är både kliniskt och cytogenetiskt normala, även om de efter att ha överfört mutationen till sina döttrar kan ha drabbat barnbarn. Dessa män kallas sändare, d.v.s. sändare av en outtryckt mutant gen som blir uttryckt i efterföljande generationer.

Dessutom finns det två typer av kvinnor - heterozygota bärare av mutantgenen:

a) döttrar till manliga transmittorer som inte har symtom på sjukdomen, hos vilka den ömtåliga X-kromosomen inte detekteras;

b) barnbarn till normala manliga sändare och systrar till drabbade män, som visar kliniska tecken på sjukdomen i 35 % av fallen.

Således finns en genmutation i Martin-Bells syndrom i två former som skiljer sig åt i sin penetrans: den första formen är en fenotypiskt icke-manifesterad premutation som förvandlas till en fullständig mutation (andra formen) när den passerar genom kvinnlig meios. Ett tydligt beroende av utvecklingen av mental retardation på individens position i stamtavlan hittades. Samtidigt spåras fenomenet förväntan väl - en allvarligare manifestation av sjukdomen i efterföljande generationer.

Den molekylära mekanismen för mutationen blev tydlig 1991, när genen som var ansvarig för utvecklingen av denna sjukdom karakteriserades. Genen fick namnet FMR1 (engelska - Fragile site Mental Retardation 1 - en bräcklig region av kromosomen förknippad med utvecklingen av typ 1 mental retardation). Det visade sig att grunden för kliniska manifestationer och cytogenetisk instabilitet i Xq27.3-lokuset är en multipel ökning av den första exonen av FMR-1-genen av den enkla trinukleotidupprepningen CGG.

Hos normala människor varierar antalet av dessa upprepningar på X-kromosomen från 5 till 52, medan hos sjuka är deras antal 200 eller mer. Ett sådant fenomen med en skarp, krampaktig förändring i antalet CGG-repetitioner hos patienter kallades expansionen av antalet trinukleotidrepetitioner: Det visades att expansionen av CGG-repetitioner väsentligt beror på avkommans kön, den är märkbart ökad när mutationen överförs från mor till son. Det är viktigt att notera att expansionen av nukleotidupprepningar är en postzygotisk händelse och inträffar i mycket tidiga stadier av embryogenes.

Till skillnad från patienter med andra könskromosomala aneuploidier identifieras flickor med Turners syndrom ofta vid födseln eller före puberteten på grund av distinkta fenotypiska egenskaper. Turners syndrom är mycket ovanligare än andra könskromosomaneuploidier. Incidensen av fenotypen Turners syndrom är cirka 1 av 4 000 nyfödda flickor, även om vissa studier rapporterar betydligt högre siffror.

Mest vanliga kromosomkonstitution kl- 45,X (ibland felaktigt skrivet 45,X0), utan en andra könskromosom. Men upp till 50 % av fallen har andra karyotyper. Ungefär en fjärdedel av fallen av Turners syndrom är mosaikkaryotyper, där endast en bråkdel av cellerna innehåller 45,X. De vanligaste karyotyperna och deras ungefärliga relativa frekvenser är följande:

1) 45,X: 50 %
2) 46,X,i(Xq): 15 %
3) Mosaik 45,X/46,XX: 15 %
4) Mosaiker 45,X/46,X,i (Xq): cirka 5 %
5) 45,X, annan anomali X: cirka 5 %
6) Andra mosaiker 45,X/?: ca 5%

Förening kromosomer kliniskt signifikant. Till exempel liknar patienter med i(Xq) kvinnor med klassisk 45,X, patienter med Xp-deletion har kortväxthet och medfödda missbildningar, och de med Xq-deletion har ofta endast gonaddysfunktion.

Typiska anomalier i Turnersyndrom inkluderar kortväxthet, gonadal dysgenes (äggstockarna är vanligtvis strimmiga som ett resultat av missbildningar), ett karakteristiskt ovanligt ansikte, en vikt nacke, låg hårväxt på baksidan av huvudet, en bred bröstkorg med breda bröstvårtor och en hög förekomst av njur- och kardiovaskulära avvikelser.
Vid födseln bebisar med detta syndrom har ofta en viktig diagnostisk funktion - svullnad av baksidan av fötterna och händerna.

Många patienter hitta koarktation av aorta har kvinnor med Turners syndrom en ökad risk för kardiovaskulära avvikelser. Lymfödem kan manifestera sig i prenatalperioden, orsaka cystisk hygroma hos fostret (upptäckt med ultraljud) vilket orsakar livmoderhalsveck som är synliga efter förlossningen.

Turnersyndrom bör misstänkas hos alla nyfödda flickor med ödem i händer och fötter eller hypoplastiskt vänster hjärta eller koarktation av aorta. Möjligheten av denna diagnos bör också övervägas under tonåren hos flickor med primär eller sekundär amenorré, särskilt om de är korta. Tillväxthormonbehandling är indicerat för alla tjejer med Turners syndrom och låter dig lägga till 6 till 12 cm i höjd.

Det anses allmänt att intelligens kvinnor med Turners syndrom kommer att vara normalt, även om cirka 10 % av patienterna har betydande utvecklingsförsening som kräver specialundervisning. Även bland dem som har normal intelligens finns det dock ofta en brist i rumsuppfattning, motorik och finmotorik.

Som ett resultat, icke-verbal utvärdering IQ betydligt lägre än verbalt, och de flesta patienter behöver pedagogiskt stöd, framför allt i matematik. Kvinnor med Turners syndrom löper hög risk för dålig social anpassning. Jämförelse av 45,X flickor med anor från moderns och faderns X-kromosom visade signifikant sämre sociala färdigheter med moderns X-kromosom. Eftersom effekten av föräldraursprung kan förklaras med prägling, undersöks denna möjlighet för X-länkade gener som påverkar fenotypen.

Hög frekvens karyotyp 45,X redan nämnt vid spontanaborter. Anomali finns förmodligen i 1-2% av alla befruktningar; överlevnad till termin är sällsynt och mer än 99 % av dessa graviditeter slutar spontant. Den enda X-kromosomen är modern i cirka 70 % av fallen; med andra ord, det kromosomfel som leder till förlusten av könskromosomen inträffar vanligtvis hos fadern.

Grunden för en ovanligt hög frekvens förlust av en X- eller Y-kromosom okänd. Dessutom är det inte klart varför 45,X-karyotypen, så ofta dödlig in utero, uppenbarligen är helt kompatibel med livet efter födseln. De förlorade generna som är ansvariga för fenotypen Turners syndrom måste finnas på både X- och Y-kromosomerna. Man tror att dessa gener är bland de gener som undviker X-inaktivering, i synnerhet de som finns på den korta armen, inklusive den pseudoautosomala regionen.

Ibland hos patienter med låg tillväxt, gonadal dysgenes och mental retardation avslöjar små cirkulära X-kromosomer. Eftersom mental retardation inte är typisk för Turners syndrom, är förekomsten av en sådan fördröjning med andra anomalier hos patienter med en 46,X,r(X) karyotyp förknippad med det faktum att små cirkulära X-kromosomer förlorar X-inaktiveringscentret.

Oförmåga att inaktivera ring X-kromosom leder till överuttryck av gener som normalt är föremål för inaktivering. Detektering av den cirkulära X-kromosomen vid prenatal diagnos kan leda till stor osäkerhet, i vilket fall en studie av XIST-genuttrycket indikeras. Stora ringar som innehåller ett X-inaktiveringsställe och uttrycker XIST-genen leder till utvecklingen av Turners syndrom-fenotyp; med små ringkromosomer utan XIST-genuttryck kan en allvarligare fenotyp antas.

Kromosomala sjukdomar- åkommor av ärftlig karaktär, som orsakas av en förändring i strukturen eller antalet kromosomer. Denna grupp av sjukdomar inkluderar även de som orsakas av genomiska mutationer. Patologier uppstår på grund av förändringar som sker i föräldrarnas könsceller.

Begreppet kromosomala sjukdomar

Detta är en stor grupp av medfödda sjukdomar, som upptar en av de ledande platserna i listan över mänskliga ärftliga patologier. Cytologiska studier av material från tidiga aborter visar att mänskliga kromosomsjukdomar kan visa sig även i embryon. Det vill säga sjukdomar utvecklas även under befruktningsprocessen eller i de tidiga stadierna av att krossa zygoten.

Typer av kromosomsjukdomar

Experter är vana vid att dela in alla åkommor i tre stora typer. Klassificeringen av kromosomsjukdomar beror på sjukdomarna:

ploidi;
antalet kromosomer;
kromosomstrukturer.

De vanligaste anomalierna som orsakas av en kränkning av ploidi är triplodi och tetraplodi. Sådana förändringar registreras som regel endast i det material som erhålls till följd av aborter. Endast isolerade fall av födelse av barn med sådana störningar är kända, och de störde alltid det normala livet. Triploid är resultatet av befruktning av diploida ägg av haploida spermier eller vice versa. Ibland är anomin en konsekvens av befruktningen av ett ägg med två spermier.

Brott mot antalet kromosomer

I de flesta fall manifesterar kromosomsjukdomar orsakade av en kränkning av antalet kromosomer sig som en hel monosomi eller trisomi. I den senare är alla tre nukleoproteinstrukturer homologer. Vid den första anomalien i antalet kromosomer förblir en av de två i uppsättningen normal. En hel monosomi förekommer endast på X-kromosomen, eftersom embryon med andra uppsättningar dör mycket tidigt - även i de inledande stadierna av intrauterin utveckling.

Brott mot strukturen av kromosomer

Åkommor som utvecklas mot bakgrund av en kränkning av strukturen av kromosomer representeras av en stor grupp av syndrom med partiell mono- eller trisomi. De uppstår när det finns strukturella förändringar i moderkönscellerna. Sådana störningar påverkar rekombinationsprocesserna. På grund av detta finns det i meios en förlust eller ett överskott av fragment av nukleoproteinstrukturer. Partiella kromosomavvikelser kan förekomma på vilken kromosom som helst.

Orsaker till kromosomsjukdomar

Forskare har arbetat med denna fråga under lång tid. Som det visade sig orsakar kromosomala mutationer sjukdom. De leder till avvikelser i strukturen och funktionerna hos nukleoproteinstrukturer. Det är nödvändigt att känna till inte bara orsakerna till kromosomala sjukdomar, utan också de faktorer som bidrar till manifestationen av mutationer. Betydelse är:

funktioner involverade i anomali;
organismens genotyp;
typ av anomali;
storleken på det saknade eller överflödiga genetiska materialet (vid strukturella störningar);
graden av cellmosaicitet i kroppen (endast de celler som har avvikelser i struktur eller funktioner beaktas).

Kromosomsjukdomar - lista

Varje år fylls det på med nya namn – åkommor utreds ständigt. Med tanke på vad kromosomsjukdomar är, är de mest kända idag:

Downs syndrom. Utvecklas på grund av trisomi. Det vill säga för att det finns tre kopior av den 21:a kromosomen i cellerna, istället för två. Som regel överförs den "extra" strukturen till den nyfödda från modern.
Klinefelters syndrom. Denna kromosomsjukdom uppträder inte direkt vid födseln, utan först efter puberteten. Som ett resultat av denna avvikelse får män från en till tre X-kromosomer och förlorar förmågan att få barn.
Myopi.är en genetisk avvikelse på grund av vilken bilden bildas inte där den ska vara - på näthinnan - utan framför den. Den främsta orsaken till detta problem är en ökning av ögonglobens längd.
Daltonism. Färgblinda personer kan inte urskilja en eller flera färger samtidigt. Anledningen är den "defekta" X-kromosomen som erhållits från mamman. Hos representanter för det starkare könet är denna avvikelse vanligare, eftersom det hos män bara finns en X-struktur, och deras celler kan inte "fixa defekten" - som händer i fallet med kvinnliga organismer.
Hemofili. Kromosomsjukdomar kan också manifesteras av en kränkning av blodkoagulering.
Migrän. Sjukdomen, som manifesteras av svår smärta i huvudet, är också ärftlig.
Cystisk fibros. Denna sjukdom kännetecknas av en kränkning av arbetet i körtlarna av extern sekretion. Personer med denna diagnos lider av överdriven svettning, riklig slemsekretion som ackumuleras i kroppen och stör lungornas korrekta funktion.

Metoder för att diagnostisera kromosomsjukdomar

Genetiska konsultationer vänder sig som regel till sådana metoder för hjälp:

Genealogisk. Den består i insamling och analys av data om patientens härstamning. Denna metod låter dig förstå om sjukdomen faktiskt är ärftlig och i så fall bestämma vilken typ av arv.
Förlossningsdiagnostik. Bestämmer de ärftliga sjukdomarna hos fostret, som är i livmodern under en period av 14-16 veckor av graviditeten. Om autosomala avvikelser upptäcks i fostervattnet kan det göras.
Cytogenetisk. Används för att identifiera syndrom och abnormiteter.
Biokemisk. Klargör sjukdomar och hjälper till att identifiera muterade gener.

Behandling av kromosomsjukdomar

Terapi hjälper inte alltid att bli av med sjukdomen, men det kan bromsa förloppet. Kromosomavvikelser hos fostret behandlas med följande metoder:

Dietterapi. Innebär tillsats eller uteslutning av vissa ämnen från kosten.
Medicinsk terapi. Det används för att påverka mekanismerna för enzymsyntes.
Kirurgi. Hjälper till att hantera olika skelettdefekter och missbildningar.
ersättningsterapi. Dess kärna är att kompensera för de ämnen som inte syntetiseras självständigt i kroppen.

Frekvens av kromosomsjukdomar

Mycket ofta hittas mänskliga kromosomavvikelser i material som erhålls som ett resultat av spontana aborter gjorda under första trimestern. Den totala frekvensen av störningar i befolkningen är faktiskt inte så hög och är cirka 1 %. Barn med genetiska avvikelser kan födas till friska föräldrar. Nyfödda flickor och pojkar, som medicinsk praxis visar, drabbas av kromosomsjukdomar med samma frekvens.

Kromosomala sjukdomar eller syndrom är en grupp av medfödda patologiska tillstånd som manifesteras av flera missbildningar, skiljer sig åt i sin kliniska bild, ofta åtföljd av allvarliga störningar av mental och somatisk utveckling. Den huvudsakliga defekten är olika grader av intellektuell insufficiens, som kan kompliceras av syn-, hörsel- och muskuloskeletala störningar, mer uttalade än en intellektuell defekt, tal, emotionella och beteendestörningar.

Diagnostiska tecken på kromosomala syndrom kan delas in i tre grupper:

ospecifik, dvs. såsom svår mental retardation i kombination med dysplasi, medfödda missbildningar och kraniofaciala anomalier;

tecken som är karakteristiska för individuella syndrom;

patognomoniska för ett visst syndrom, till exempel specifik gråt i "kattens gråt"-syndrom.

Kromosomala sjukdomar följer inte de mendeleska mönstren för överföring av sjukdomen till avkomma och upptäcks i de flesta fall sporadiskt, som ett resultat av en mutation i könscellen hos en av föräldrarna.

Kromosomsjukdomar kan ärvas om mutationen finns i alla celler i moderorganismen.

Mekanismerna bakom genomiska mutationer inkluderar:

icke-disjunktion - kromosomer som var tänkta att separera under celldelningen förblir anslutna och tillhör samma pol;

"anafasfördröjning" - förlusten av en enda kromosom (monosomi) kan inträffa under anafas, när en kromosom kan släpa efter resten;

polyploidisering - i varje cell presenteras genomet mer än två gånger.

Faktorer som ökar risken att få barn med kromosomsjukdomar

Orsakerna till kromosomsjukdomar har hittills inte studerats tillräckligt. Det finns experimentella data om påverkan på mutationsprocessen av sådana faktorer som: verkan av joniserande strålning, kemikalier, virus. Andra orsaker till att kromosomerna inte disjunkerar kan vara: säsongsvariationer, faderns och moderns ålder, barns födelseordning, medicinering under graviditeten, hormonella störningar, alkoholism, etc. Den genetiska bestämningen av icke-disjunktion av kromosomer är inte utesluten i viss utsträckning. Låt oss dock upprepa att orsakerna till bildandet av genomiska och kromosomala mutationer i de tidiga stadierna av embryonal utveckling har ännu inte helt klarlagts.

Moderns ålder kan hänföras till biologiska faktorer som ökar risken för att få barn med kromosomavvikelser. Risken att få ett sjukt barn ökar särskilt kraftigt efter 35 år. Detta är karakteristiskt för alla kromosomsjukdomar, men observeras tydligast för Downs sjukdom.

Vid medicinsk genetisk planering av graviditeten är två faktorer av särskild betydelse - förekomsten av autosomal aneuploidi hos ett barn och moderns ålder över 35 år.

Karyotypiska riskfaktorer hos gifta par inkluderar: aneuploidi (vanligtvis i mosaikform), Robertsonska translokationer (fusion av två telocentriska kromosomer i divisionsområdet), ringkromosomer, inversioner. Graden av ökad risk beror på typen av kromosomstörning.

Downs syndrom (trisomi av 21 par kromosomer)

Orsak: Icke-disjunktion av 21 par autosomer, translokation av 21 autosomer till autosomen i grupp D eller G. 94% har en karyotyp på 47 kromosomer. Frekvensen av manifestation av syndromet ökar med moderns ålder.

Klinik: Tecken som gör det möjligt att diagnostisera sjukdomen, i typiska fall, upptäcks i de tidigaste stadierna av ett barns liv. Barnets lilla kroppsbyggnad, ett litet runt huvud med en sluttande nacke, ett märkligt ansikte - dåliga ansiktsuttryck, en sned skärning av ögonen med ett veck i det inre hörnet, en näsa med en bred platt näsrygg, liten deformerade auriklar. Munnen är oftast halvöppen, tungan tjock, klumpig, underkäken sticker ibland fram. Torrt eksem noteras ofta på kinderna. Förkortning av extremiteterna finns, särskilt i de distala sektionerna. Handen är platt, fingrarna är breda, korta. De ligger efter i fysisk utveckling, men inte kraftigt, men den neuropsykiska utvecklingen är långsam (talet är dåligt utvecklat). Med åldern avslöjas ett antal nya drag av sjukdomen. Rösten förstoras, närsynthet, skelning, konjunktivit, onormal tandtillväxt, karies noteras Immunförsvaret är dåligt utvecklat, infektionssjukdomar är extremt svåra och 15 gånger vanligare än hos andra barn. Det finns akut leukemi.

Patogenes: Patologier av inre organ, kardiovaskulära defekter.

Diagnostik: Klinisk undersökning bekräftad genom cytogenetisk analys av karyotypen.

Behandling: Komplex terapi, inklusive korrekt organisation av regimen, rationellt konstruerat medicinskt och pedagogiskt arbete, fysioterapiövningar, massage, läkemedelsbehandling.

Turner-Shershevskys syndrom (CS)

Orsak: Icke-disjunktion av könskromosomer, frånvaro av en X-kromosom, karyotyp - 45 kromosomer.

Klinik : Kort kroppsbyggnad, oproportionerlig kroppsstruktur, hel kort hals med pterygoida hudveck, bred bröstkorg, X-formad krökning av knäna. Öronen är demorferade, lågt ansatta. Onormal tillväxt av tänder noteras. Sexuell infantilism. Minskad mental utveckling.

Patogenes: Under puberteten, underutveckling av könsorganen och sekundära sexuella egenskaper, skador på kärlsystemet, anomalier i urinsystemet, minskad synskärpa, hörsel.

Diagnostik : Hos nyfödda är det svårt att etablera. Med åldern är diagnosen baserad på den kliniska bilden och bestämningen av patologin för karyotypen och könskromatin.

Behandling: Symptomatisk, syftar till att öka tillväxten. Anabola hormoner används för att öka tillväxten. Från 13-15 års ålder påbörjas behandling med östrogena läkemedel. Fullständig återhämtning observeras inte, men terapeutiska åtgärder kan förbättra tillståndet

Klinefelters syndrom (XXY; XYY; XYYYY; XXXY)

Orsak: Icke-disjunktion av könskromosomer, som ett resultat av vilket antalet X- eller Y-kromosomer i cellen ökar, är karyotypen 47 (XXY), 48 eller fler kromosomer.

Klinik: Hög tillväxt, brist på kala fläckar i pannan, dålig skäggväxt, gynekomasti, osteokondros, infertilitet, underutvecklade muskler, anomalier i tänder och skelett. Patienter kan visa nedsatt intelligens. Med en ökning av X-kromosomerna ökar mental retardation till fullständig idioti, med en ökning av Y-kromosomerna - aggressivitet. Patienter med en djupare grad av intellektuell defekt kan visa ett antal psykopatologiska tecken: de är misstänksamma, benägna till alkoholism, kapabla att begå olika brott.

Patogenes: Under puberteten hittas underutveckling av primära sexuella egenskaper.

Diagnostik: Baserat på kliniska data, såväl som på bestämning av den patologiska karyotypen med den cytogenetiska metoden, vilket bekräftas av studien av könskromatin i celler.

Behandling: Terapi med manliga könshormoner för att öka styrkan. Psykoterapi.

Wolf-Hirshhorns syndrom

Orsak: Hos 80% av nyfödda som lider av det är den cytologiska grunden för detta syndrom uppdelningen av den korta armen av den fjärde kromosomen. Storleken på deletionen sträcker sig från liten terminal till att uppta ungefär hälften av den distala delen av den korta armen. Det noteras att det mesta av deletionen sker igen, cirka 13 % sker som ett resultat av translokationer hos föräldrarna. Mindre vanligt, i genomet hos patienter, förutom translokation, finns det också ringkromosomer. Tillsammans med uppdelningar av kromosomer kan patologi hos nyfödda orsakas av inversioner, duplikationer, isokromosomer.

Klinik: Nyfödda har en liten vikt med normal graviditetslängd. Mikrocefali, coracoid näsa, epicanthus, anti-mongoloid snitt i ögonen (utelämnande av de yttre hörnen av ögonfissurerna), onormala aurikler, läpp- och gomspalt, liten mun, missbildning av fötterna etc. Barn med Wolff-Hirschhorns syndrom är inte livskraftiga, dör vanligtvis under ett år.

Patogenes: Sjukdomen kännetecknas av många medfödda missbildningar, mental retardation och psykomotorisk utveckling.

Diagnostik: Enligt den kliniska bilden.

Behandling: Existerar inte.

trisomisyndrom (XXX)

Orsak: Icke-disjunktion av könskromosomer som ett resultat av störning av den mitotiska spindeln under meios, karyotyp - 47 kromosomer.

Klinik: Vesikal icke-disjunktion av placentan; den nyfödda har en liten bred bakre fontanel, underutvecklade nack- och parietalben i skallen. Fördröjer utvecklingen i 6-7 månader. Deformerade auriklar ligger lågt. Syndaktyli av fingrar, läpp- och gomspalt, hydrocephalus. Många kvinnor är normalt utvecklade, intelligensen är under genomsnittet. Frekvensen av utveckling av schizofreniliknande psykoser ökar för det andra.

Patogenes: Missbildningar av inre organ.

Diagnostik: Enligt den kliniska bilden och cytogenetisk definition av patologin för karyotypen och könskromatin.

Behandling: Symptomatisk.

Edwards syndrom (trisomi av kromosom 18)

Orsak: Icke-disjunktion av autosomer i könscellerna (ibland zygoter). Extra kromosom i det 18:e paret. Karyotype 47, E18+. Beroendet av födelsefrekvensen för sjuka barn av föräldrarnas ålder uttrycks.

Klinik: Prenatal underutveckling, svag fosteraktivitet, strukturstörningar i ansiktet (korta palpebrala fissurer, liten överkäke) och rörelseapparaten är nästan konstanta. Auriklarna är deformerade och ligger i de allra flesta fall lågt. Bröstbenet är kort, förbeningskärnorna ligger felaktigt och i mindre antal. Spinalbråck och läppspalt.

Patogenes: De mest permanenta defekterna i hjärtat och stora kärl. Utvecklingsstörningar i hjärnan, främst hypoplasi i cerebellum och corpus callosum. Av ögonskadorna upptäcks oftast mikroanaftholmi. Medfödd frånvaro av sköldkörteln och binjurarna.

Diagnostik: Klinisk undersökning, dermatoglyfer,

cytogenetisk undersökning.

Behandling: Frånvarande dör 90 % av barnen under det första levnadsåret. Överlevande barn dör av infektionssjukdomar, oftare av lunginflammation.

Patau syndrom (trisomi men 13 autosomer)

Orsak: Icke-disjunktion av autosomer av det 13:e paret i gametogenes i en av föräldrarna. Karyotyp - 47, D13+.

Klinik: Anomalier i skallen och ansiktet, skallens omkrets är vanligtvis reducerad, i vissa fall finns det en uttalad trigonocephaly. Måttlig mikrocefali kombineras med en relativt låg och sluttande panna, smala palpebrala sprickor, en nedsänkt underarm med bred näsbas och lågt liggande och deformerade öron. Avståndet mellan palpebralfissurerna är ofta reducerat. Hårbotten har ovala eller runda hårbottendefekter. Ofta - läpp- och gomspalt. Anomalier i muskuloskeletala systemet, polydaktyli.

Patogenes: Dödlighet under det första levnadsåret (90%). Den främsta dödsorsaken hos barn är allvarliga, oförenliga med livsmissbildningar: defekter i kardiovaskulära och genitourinära systemen, anomalier i tjocktarmen, navelbråck, störningar i ögonglobernas struktur, konstant mikroanoftalmi, retinal dysplasi, katarakt. Medfödda hjärtfel förekommer hos 80 % av barnen.

Diagnostik: Baserat på kliniska, cytogenetiska studier.

Syndrom "kattens gråt"

Orsak: Borttagning av den korta armen på kromosom 5. Karyotype 46, 5p-.

Klinik: Patologisk struktur av stämbanden - förträngning, mjukhet i brosket, svullnad och ovanlig veckning av slemhinnan, mjauande av en katt. Underutveckling av tal. Mikrocefali. Månformat ansikte, mongoloida ögon, skelning, grå starr, synnervatrofi, platt näsbrygga, hög gom, deformerade öron. Klubbfot. Försenad mental och fysisk utveckling. Den förväntade livslängden minskar avsevärt, med endast cirka 14 % av patienterna som överlever 10 års ålder.

Patogenes: Hjärtsjukdom.

Diagnostik: Klinisk undersökning med identifiering av det mest konstanta tecknet på syndromet - "kattskrik", dermatoglyfer och cytogenetisk detektion av karyotyppatologi.

Behandling: Saknas.

Orbeli syndrom

Orsak : Indelningar av den långa armen av autosomen 13.

Klinik: Pannan passerar in i näsan utan att bilda en nasal skåra. Stort avstånd mellan ögonen. Bred näsrygg, hög gom, lågt liggande dysplastiska aurikler, missbildningar i ögonen (strabismus, grå starr). Defekter i muskuloskeletala systemet - ospecifika anomalier (klumpfot, dislokation av höftlederna). tillväxthämning och psykomotorisk utveckling; kännetecknas av djup oligofreni. Patienter med en detaljerad klinisk bild av syndromet dör under det första levnadsåret.

Patogenes: Onormal utveckling av nästan alla organ och system; mikrocefali; medfödda hjärtfel och anomalier i ändtarmen.

Diagnostik:

Behandling: Saknas.

Maurice syndrom

Orsak: En genmutation som stör bildningen av ett normalt receptorprotein gör målvävnaderna resistenta mot hormonet som styr deras utveckling i det manliga mönstret. Utan att använda denna möjlighet vid ett visst skede av ontogenesen utvecklas organismen enligt den kvinnliga typen.

Klinik: En individ med XY-karyotypen dyker upp, men utåt är den mer lik en kvinna. Sådana försökspersoner kan inte få avkomma, eftersom deras könskörtlar (testiklarna) är underutvecklade och deras utsöndringskanaler ofta bildas enligt den kvinnliga typen (underutvecklad livmoder, slida). Sekundära sexuella egenskaper är också karakteristiska för honan.

Patogenes: Underutvecklade könsorgan.

Diagnostik: Cytogenetisk, klinisk undersökning.

Behandling: hormonbehandling.

Numeriska störningar i könskromosomsystemet (monosomi och trisomi) orsakar inte så allvarliga konsekvenser som autosomala anomalier. Uttalade förändringar i fenotypen är få eller saknas (till exempel hos kvinnor med en 47.XXX karyotyp). I den preliminära diagnosen av sjukdomar orsakade av abnormiteter i könskromosomerna är anamnesen av primär betydelse: försenad sexuell utveckling, försämrad bildning av sekundära sexuella egenskaper, infertilitet, spontana aborter. Expressmetoder för cytogenetisk analys (till exempel bestämning av könskromatin vid skrapning från munslemhinnan) ger inte alltid tillförlitliga resultat. Därför, om en könskromosomavvikelse misstänks, krävs en detaljerad cytogenetisk studie av ett stort antal celler. Ett av huvudsyftet med en sådan studie är att utesluta mosaicism i gonadal dysgenes. Närvaron hos en patient med mosaicism av en klon av celler som bär Y-kromosomen indikerar en ökad risk för gonadoblastom. I de fall där sannolikheten för anomali av könskromosomer är hög, men en anomali inte detekteras i lymfocyter, bör celler i andra vävnader (vanligtvis hudfibroblaster) undersökas.

1. Turnersyndromär en klinisk manifestation av en anomali hos en av X-kromosomerna hos kvinnor. Turners syndrom i 60% av fallen beror på monosomi av X-kromosomen (45,X karyotyp), i 20% av fallen - mosaicism (till exempel 45,X / 46,XX) och i 20% av fallen - aberration av en av X-kromosomerna (till exempel 46,X). Prevalensen av Turners syndrom, på grund av fullständig monosomi av X-kromosomen (45,X), bland barn födda levande är 1:5000 (hos flickor 1:2500). Foster med en 45,X karyotyp aborteras spontant i 98 % av fallen. Syndromet kännetecknas av flera missbildningar i skelettet och inre organ. De viktigaste fenotypiska egenskaperna: kortväxthet och dysgenes eller fullständig frånvaro av gonader (i stället för äggstockarna finns odifferentierade bindvävssträngar som inte innehåller könsceller och folliklar). Andra tecken: kort hals med pterygoida hudveck, låg hårfäste på baksidan av huvudet, tunnformad bröstkorg, ansiktsproportioner, O-formad krökning av armarna (deformitet i armbågslederna), X-formad krökning av benen.

a. Cytogenetiska varianter av syndromet. Patienter med en 45,X karyotyp saknar vanligtvis en paternal X-kromosom; moderns ålder är inte en riskfaktor. 45,X-karyotypen beror i de flesta fall på icke-disjunktion av könskromosomerna i 1:a divisionen av meios (som ett resultat kommer endast en X-kromosom in i zygoten), mer sällan på grund av mitosrubbningar i de tidiga stadierna av zygotklyvningen. Hos patienter med mosaicism finns det cellkloner som innehåller två X-kromosomer (45,X / 46,XX), X- och Y-kromosomer (45,X / 46,XY) eller kloner med X-kromosompolysomi (till exempel 45, X/ 47,XXX). Translokationer mellan X-kromosomen och autosomerna observeras ibland. Translokationer och närvaron av ytterligare cellinjer hos patienter med mosaik påverkar starkt bildandet av fenotypen. Om det finns en klon av celler som bär Y-kromosomen, kan det finnas hormonellt aktiv testikelvävnad i gonadernas rudiment på ena eller båda sidorna; det finns yttre könsorgan av en mellantyp (från en hypertrofierad klitoris till en nästan normal penis). Möjliga avvikelser av X-kromosomen vid Turners syndrom: isokromosom med lång arm, i sällsynta fall kortarm isokromosom; terminal radering av den långa armen eller radering av hela långa armen (Xq -), terminal radering av den korta armen eller radering av hela den korta armen (Xp -); terminal omarrangemang av X-kromosomen; ring X-kromosom. Om den avvikande X-kromosomen är inaktiverad, kanske avvikelsen inte visas i fenotypen alls eller dyker upp ofullständigt. I det senare fallet kompenseras avvikelsen delvis av närvaron av en normal X-kromosom (gendoseffekt). Avvikelser i X-kromosomen kombineras ofta med mosaicism, d.v.s. med närvaron av en 45,X cellklon [till exempel 45,X/46X,i(Xp)]. I en translokation mellan X-kromosomen och en autosom kan karyotypen vara balanserad eller obalanserad. Även om translokationen är balanserad ökar frekvensen av missbildningar eller mental retardation. Den normala X-kromosomen inaktiveras vanligtvis vid autosomal X-translokation. I sällsynta fall har patienter med Turners syndrom (inklusive patienter med mosaik med en 45,X cellklon) en avvikande Y-kromosom. Den återkommande risken för att få ett barn med Turners syndrom är låg om inte en eller båda föräldrarna har en ärftlig autosomal X-translokation eller när mamman bär på en 45,X-cellsklon.

b. De karakteristiska tecknen på Turners syndrom hos nyfödda är lymfödem i extremiteterna och hjärtfel (förekommer hos cirka 20 % av patienterna). Defekter i 75% av fallen representeras av defekter i den interventrikulära septum eller coarctation av aorta. Varje flicka eller kvinna med svår hämmande effekt bör utvärderas, även om det inte finns några andra tecken på syndromet. Andra indikationer för undersökning: försenad sexuell utveckling, isolerad fördröjd menarche, dysmenorré, infertilitet, upprepade spontana aborter (3 eller fler), för tidig klimakteriet. Viktig information tillhandahålls genom bestämning av nivån av gonadotropa hormoner (särskilt hos flickor i yngre och prepubertal ålder). Den slutliga diagnosen av Turners syndrom bör baseras på cytogenetisk analys. Minst 50 celler bör ses.

i. Hantering av patienter med Turners syndrom. Den primära uppgiften är en detaljerad undersökning av patienter, särskilt unga flickor. Syftet med undersökningen är att identifiera hjärtfel, aortadissektion, anomalier i mag-tarmkanalen och njurarna samt hörselnedsättning. Kirurgi kan behövas. Kronisk lymfocytisk tyreoidit, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och högt blodtryck är vanliga hos äldre flickor och kvinnor; dessa sjukdomar kräver långvarig konservativ behandling. Behandling somatropin(ibland i kombination med anabola steroider) accelererar tillväxten i barndomen och ökar tillväxten hos vuxna patienter. Behandling med somatropin kan påbörjas från 2 års ålder (men endast i de fall där flickans längd är mindre än 5:e percentilen). Ersättningsterapi låga doser östrogen de börjar som regel efter förbening av epifyserna (från 14 års ålder). Om patienten på allvar upplever frånvaron av pubertetsförändringar, ordineras östrogener tidigare. Även med hormonbehandling är sekundära sexuella egenskaper ofta inte fullt utvecklade. Kvinnor med Turners syndrom är vanligtvis infertila, men i sällsynta fall uppstår spontan ägglossning och graviditet kan inträffa. Hos vissa patienter uppträder menstruation och nivån av gonadotropa hormoner normaliseras i frånvaro av hormonersättningsterapi. Risken för missbildningar hos patienters avkomma är ökad. Kvinnor med Turners syndrom varnas för risken för spontanabort och för tidig klimakteriet och vid misstanke om graviditet erbjuds prenatal diagnos.

2. Trisomi på X-kromosomen (47,XXX) förekommer hos nyfödda flickor med en frekvens av 1:1000; diagnostiseras sällan i tidig barndom; vuxna patienter har vanligtvis en normal kvinnlig fenotyp.

a. Några prospektiva studier har visat att kvinnor med en 47.XXX karyotyp oftast har: lång längd; mental retardation (vanligtvis mild); sen utveckling av tal; epilepsi; dysmenorré; infertilitet. Risken att få ett barn med trisomi X är ökad hos äldre mammor. För fertila kvinnor med karyotyp 47.XXX är risken låg att få barn med samma karyotyp. Det verkar finnas en skyddsmekanism som förhindrar bildandet eller överlevnaden av aneuploida könsceller eller zygoter.

b. Med polysomi av X-kromosomen med mer än tre X-kromosomer (till exempel 48,XXXX, 49,XXXX) det finns en hög sannolikhet för allvarlig mental retardation, ansiktsproportioner, skelett- eller inre missbildningar. Syndrom av detta slag är sällsynta och vanligtvis sporadiska.

3. Klinefelters syndrom är en klinisk manifestation av X-kromosompolysomi hos män (prevalensen är cirka 1:500). Den vanligaste karyotypen 47,XXY(klassisk variant av syndromet), men det finns också mer sällsynta karyotyper: 48,XXXY; 49.XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Närvaron av minst två X-kromosomer och en Y-kromosom i karyotypen är den vanligaste orsaken primär hypogonadism hos män.

a. Cirka 10 % av patienterna med Klinefelters syndrom har mosaicism 46,XY/47,XXY. Eftersom en klon av celler med en normal karyotyp är involverad i bildandet av fenotypen kan patienter med 46,XY/47,XXY mosaicism normalt ha utvecklat gonader och vara fertila. Den extra X-kromosomen ärvs från modern i 60 % av fallen, särskilt under sen graviditet. Risken att ärva den paternala X-kromosomen beror inte på faderns ålder.

b. Klinefelters syndrom kännetecknas av fenotypisk polymorfism. De vanligaste egenskaperna är: hög kroppsbyggnad, oproportionerligt långa ben, eunuchoid byggnad, små testiklar (långaxel< 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .

i. Metoder för behandling av infertilitet vid Klinefelters syndrom har ännu inte utvecklats. Testosteronersättningsterapi börjar vanligtvis vid 11-14 års ålder; med androgenbrist påskyndar det avsevärt bildandet av sekundära sexuella egenskaper. Hos vuxna patienter ökar libido under testosteronbehandling. Gynekomasti kan kräva operation. Psykoterapi bidrar till social anpassning av patienter med Klinefelters syndrom och patienter med andra könskromosomavvikelser.

4. Karyotyp 47, XYY. Denna variant av aneuploidi är den minst studerade, lockar läkares uppmärksamhet och väcker allmänhetens intresse.

a. Denna kromosomavvikelse förekommer hos män med en frekvens på 1:800 och visar sig sällan i barndomen. Vuxna bärare av karyotypen 47,XYY har i de flesta fall en normal manlig fenotyp. Den extra (faderns) Y-kromosomen uppträder oftast som ett resultat av icke-disjunktion av kromatider i 2:a divisionen av meios. Pappans ålder är ingen riskfaktor.

b. Bärare av karyotypen 47,XYY kännetecknas av hög tillväxt; pubertetstillväxtaccelerationen sker tidigare och varar längre än vanligt. Ofta förekommer mindre missbildningar; sambandet mellan 47,XYY-karyotypen och större missbildningar har inte bevisats. Ibland kan EKG-förändringar, nodulär eller abscessad akne och åderbråck observeras, men en ökad risk för dessa störningar hos individer med en 47,XYY-karyotyp har inte bekräftats. Den mentala utvecklingen är inom normalområdet, men talutvecklingen är försenad. Ofta är ungdomar och män med en 47,XYY-karyotyp mycket aggressiva, utsatta för kriminella handlingar och anpassar sig inte bra till livet i samhället. Hos de flesta är könskörtlarnas utveckling och funktion normal, men fall av underutveckling av testiklarna, infertilitet eller minskad fertilitet är kända.

i. Behandling krävs inte. Om en 47,XYY-karyotyp hittas under prenatal testning eller hos ett prepubertalt barn, bör föräldrar rådas sanningsenligt och i detalj. En vuxen man som har en 47,XYY karyotyp för första gången behöver psykologiskt stöd; genetisk rådgivning kan behövas. Gifta par där mannen har en karyotyp på 47,XYY rekommenderas att ha prenatal diagnos, även om barn i sådana familjer vanligtvis har en normal karyotyp.