45 chromosomów w chorobie ludzi. Choroby chromosomalne: co to jest. Zespół powielania ME2CP

02.07.2020

Choroby chromosomalne stanowią dużą grupę wrodzonych chorób dziedzicznych. Zajmują jedno z czołowych miejsc w strukturze patologii dziedzicznej człowieka. Według badań cytogenetycznych wśród noworodków częstość patologii chromosomów wynosi 0,6-1,0%. Najwyższą częstość patologii chromosomalnych (do 70%) odnotowano w materiale wczesnych poronień samoistnych.

W konsekwencji większość nieprawidłowości chromosomalnych u ludzi jest niekompatybilna nawet we wczesnych stadiach embriogenezy. Takie zarodki są eliminowane podczas implantacji (7-14 dni rozwoju), co klinicznie objawia się opóźnieniem lub utratą cyklu miesiączkowego. Niektóre zarodki umierają wkrótce po implantacji (wczesne poronienia). Stosunkowo niewiele wariantów liczbowych anomalii chromosomowych jest zgodnych z rozwojem pourodzeniowym i prowadzi do chorób chromosomowych (Kuleshov N.P., 1979).

Choroby chromosomalne pojawiają się w wyniku uszkodzenia genomu, które pojawia się podczas dojrzewania gamet, zapłodnienia lub we wczesnych stadiach rozszczepiania zygoty. Wszystkie choroby chromosomalne można podzielić na trzy duże grupy: 1) związane z upośledzoną ploidalnością; 2) spowodowane naruszeniem liczby chromosomów; 3) związane ze zmianami w budowie chromosomów.

Anomalie chromosomowe związane z zaburzeniami ploidalności są reprezentowane przez triploidię i tetraploidalność, które występują głównie w materiale poronień samoistnych. Odnotowano tylko pojedyncze przypadki narodzin dzieci triploidalnych z ciężkimi wadami rozwojowymi, które są niezgodne z normalną aktywnością życiową. Triploidia może wystąpić zarówno w wyniku digeny (zapłodnienie jaja diploidalnego przez haploidalny plemnik), jak i w wyniku diandry (wersja odwrócona) i dyspermii (zapłodnienie jaja haploidalnego przez dwa plemniki).

Choroby chromosomowe związane z naruszeniem liczby pojedynczych chromosomów w zestawie są reprezentowane przez całą monosomię (jeden z dwóch homologicznych chromosomów w normie) lub całą trisomię (trzy homologi). Cała monosomia u żywych urodzeń występuje tylko na chromosomie X (zespół Shereshevsky'ego-Turnera), ponieważ większość monosomii na pozostałych chromosomach zestawu (chromosom Y i autosomy) umiera na bardzo wczesnych etapach rozwoju wewnątrzmacicznego i są dość rzadkie nawet w materiale samoistnie poronionych embrionów i płodów.

Należy jednak zauważyć, że monosomia X z dość dużą częstością (około 20%) jest wykrywana w przypadku poronień samoistnych, co wskazuje na jej wysoką śmiertelność prenatalną, która wynosi ponad 99%. Przyczyna śmierci embrionów z monosomią X w jednym przypadku i narodzin dziewczynek z zespołem Shereshevsky'ego-Turnera w innym przypadku jest nieznana. Istnieje szereg hipotez wyjaśniających ten fakt, z których jedna wiąże zwiększoną śmierć zarodków monosomalnych X z większym prawdopodobieństwem manifestacji recesywnych genów letalnych na pojedynczym chromosomie X.

Całe trisomie u żywych urodzeń występują na chromosomach X, 8, 9, 13, 14, 18, 21 i 22. Najwyższa częstotliwość zaburzeń chromosomalnych - do 70% obserwuje się we wczesnych aborcjach. Trisomia na chromosomach 1, 5, 6, 11 i 19 jest rzadka nawet w materiale poronnym, co wskazuje na duże znaczenie morfogenetyczne tych chromosomów. Częściej występują całe mono- i trisomie na kilku chromosomach zbioru w stanie mozaiki zarówno w przypadku poronień samoistnych, jak i dzieci z CMHD (mnogie wrodzone wady rozwojowe).

Choroby chromosomalne związane z naruszeniem struktury chromosomów stanowią dużą grupę zespołów częściowej mono- lub trisomii. Z reguły powstają one w wyniku strukturalnych rearanżacji chromosomów obecnych w komórkach zarodkowych rodziców, które na skutek zakłócenia procesów rekombinacyjnych w mejozie prowadzą do utraty lub nadmiaru fragmentów chromosomów biorących udział w rearanżacji. Częściowe mono- lub trisomie są znane dla prawie wszystkich chromosomów, ale tylko nieliczne z nich tworzą jasno zdiagnozowane zespoły kliniczne.

Objawy fenotypowe tych zespołów są bardziej polimorficzne niż objawy całych zespołów mono- i trisomii. Wynika to częściowo z faktu, że wielkość fragmentów chromosomów, a co za tym idzie ich skład genów, może być różny w każdym indywidualnym przypadku, a także z faktu, że w przypadku translokacji chromosomowej u jednego z rodziców częściowa trisomia na jeden chromosom u dziecka może być połączony z częściową monosomią drugiego.

Kliniczna i cytogenetyczna charakterystyka zespołów związanych z anomaliami liczbowymi chromosomów.

1. Zespół Patau (trisomia na chromosomie 13). Po raz pierwszy opisana w 1960 roku. Warianty cytogenetyczne mogą być różne: cała trisomia 13 (brak rozdzielenia chromosomów w mejozie, w 80% przypadków u matki), wariant translokacyjny (translokacje Robertsonowskie D/13 i G/13), formy mozaikowe, dodatkowy chromosom pierścieniowy 13, izochromosomy.

Pacjenci mają ciężkie anomalie budowy: rozdwojenie podniebienia miękkiego i twardego, rozszczep wargi, niedorozwój lub brak oczu, zniekształcone nisko osadzone uszy, zdeformowane kości rąk i stóp, liczne wady narządów wewnętrznych, np. wrodzone. wady serca (wady przegród i dużych naczyń). Głęboki idiotyczny. Średnia długość życia dzieci wynosi mniej niż rok, częściej 2-3 miesiące. Częstotliwość populacji wynosi 1 na 7800.

2. Zespół Edwardsa (trisomia na chromosomie 18). Opisany w 1960 roku. Cytogenetycznie w większości przypadków jest to cała trisomia 18 (mutacja gametyczna jednego z rodziców, częściej po stronie matki). Ponadto spotykane są również formy mozaikowe, a translokacje obserwuje się bardzo rzadko. Segmentem krytycznym odpowiedzialnym za powstawanie głównych cech zespołu jest segment 18q11. Nie stwierdzono różnic klinicznych między postaciami cytogenetycznymi. Pacjenci mają wąskie czoło i szeroki wystający kark, bardzo nisko zdeformowane uszy, niedorozwój żuchwy, szerokie i krótkie palce. Od

należy zauważyć wady wewnętrzne połączone wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego, niepełną rotację jelit, wady rozwojowe nerek itp. Dzieci z zespołem Edwardsa mają niską masę urodzeniową. Występuje opóźnienie w rozwoju psychomotorycznym, idiotyzmie i głupoty. Średnia długość życia do roku - 2-3 miesiące. Częstotliwość populacji wynosi 1 na 6500.

Zespół Downa (trisomia chromosomu 21). Po raz pierwszy opisana w 1866 roku przez angielskiego lekarza Downa. Częstość populacji wynosi 1 przypadek na 600-700 noworodków. Częstość narodzin dzieci z tym zespołem zależy od wieku matki i gwałtownie wzrasta po 35 latach. Warianty cytogenetyczne są bardzo zróżnicowane, ale o ryc. 15. S. Downa (6) góra (8) dół

95% przypadków jest reprezentowanych przez prostą trisomię chromosomu 21, w wyniku braku rozdzielenia chromosomów w mejozie u rodziców. Obecność polimorficznych molekularnych markerów genetycznych umożliwia określenie konkretnego rodzica i stadium mejozy, w którym wystąpiła niedysjunkcja. Pomimo intensywnych badań zespołu, przyczyny braku rozdzielenia chromosomów nadal nie są jasne. Czynnikami istotnymi etiologicznie są wewnątrz- i pozapęcherzykowe przejrzewanie jaja, zmniejszenie lub brak chiasmata w pierwszym podziale mejozy. Stwierdzono mozaikowe formy zespołu (2%), warianty translokacji Robertsona (4%). Około 50% form translokacji jest dziedziczonych po rodzicach, a 50% to mutacje. de novo. Segmentem krytycznym odpowiedzialnym za powstawanie głównych cech zespołu jest region 21q22.

Pacjenci mają skrócone kończyny, małą czaszkę, płaski i szeroki grzbiet nosa, wąskie szpary powiekowe ze skośnym nacięciem, zwisający fałd powieki górnej - epicanthus, nadmiar skóry na szyi, krótkie kończyny, poprzeczny czteropalcowy fałd dłoniowy (małpia bruzda). Spośród wad narządów wewnętrznych często odnotowuje się wrodzone wady rozwojowe serca i przewodu pokarmowego, które determinują oczekiwaną długość życia pacjentów. Charakteryzuje się upośledzeniem umysłowym o umiarkowanym nasileniu. Dzieci z zespołem Downa są często czułe i czułe, posłuszne i taktowne. Ich żywotność jest zmniejszona.

Charakterystyka kliniczna i cytogenetyczna zespołów związanych z anomaliami chromosomów płci.

1. Zespół Shereshevsky'ego-Turnera (monosomia chromosomu X). Jest to jedyna forma monosomii u ludzi, która może być

znalezione w żywych urodzeniu. Oprócz prostej monosomii na chromosomie X, której jest 50%, występują formy mozaikowe, delecje długiego i krótkiego ramienia chromosomu X, chromosomy izo-X, a także pierścieniowe chromosomy X. Warto zauważyć, że mozaikowość 45,X/46,XY stanowi 2-5% wszystkich pacjentów z tym zespołem i charakteryzuje się szerokim zakresem cech: od typowego zespołu Shereshevsky'ego-Turnera do normalnego męskiego fenotypu.

Częstotliwość populacji wynosi 1 na 3000 noworodków. Pacjenci mają niski wzrost, beczkowatą klatkę piersiową, szerokie ramiona, wąską miednicę, skrócone kończyny dolne. Bardzo charakterystyczną cechą jest krótka szyja z fałdami skóry wystającymi z tyłu głowy (szyja sfinksa). Mają niski porost włosów z tyłu głowy, przebarwienia skóry, osłabienie wzroku i słuchu. Wewnętrzne kąciki oczu są wyższe niż zewnętrzne. Częste są wrodzone wady rozwojowe serca i nerek. Pacjenci mają niedorozwój jajników. Jałowy. Rozwój intelektualny mieści się w normalnym zakresie. Jest pewien infantylizm emocji, niestabilność nastroju. Pacjenci są całkiem sprawni.

2. Zespół polisomii X ( Trisomia X). Formy 47,ХХХ, 48,ХХХХ i 49,ХХХХХ ujawniają się cytogenetycznie. Wraz ze wzrostem liczby chromosomów X wzrasta stopień odchylenia od normy. U kobiet z tetra- i pentasomią X opisano odchylenia w rozwoju umysłowym, anomalie szkieletu i narządów płciowych. Kobiety z kariotypem 47,XXX w postaci pełnej lub mozaikowej na ogół mają normalny rozwój fizyczny i umysłowy oraz inteligencję - w dolnej granicy normy. Kobiety te mają szereg łagodnych odchyleń w rozwoju fizycznym, dysfunkcję jajników, przedwczesną menopauzę, ale mogą mieć potomstwo. Częstotliwość populacji wynosi 1 na 1000 noworodków.

3. Zespół Klinefeltera. Opisany w 1942 roku. Częstotliwość populacji wynosi 1 na 1000 chłopców. Warianty cytogenetyczne zespołu mogą być różne: 47.XXY: 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Odnotowuje się zarówno formy kompletne, jak i mozaikowe. Pacjenci wysokiego wzrostu z nieproporcjonalnie długimi kończynami. W dzieciństwie wyróżniają się kruchą sylwetką, a po 40 latach są otyłe. Rozwijają asteniczny lub eunuchoidalny typ ciała: wąskie ramiona, szeroka miednica, kobiece odkładanie się tłuszczu, słabo rozwinięte

muskulatura, rzadkie owłosienie twarzy. Pacjenci mają niedorozwój jąder, brak spermatogenezy, zmniejszenie popędu płciowego, impotencję i niepłodność. Zwykle rozwija się upośledzenie umysłowe. IQ poniżej 80.

4. Syndrom polisemii chromosomu Y (podwójne U lub „dodatkowy chromosom Y”). Częstotliwość populacji wynosi 1 na 1000 chłopców. Cytogenetycznie oznaczone formy kompletne i mozaikowe. Większość osób w rozwoju fizycznym i umysłowym nie różni się od zdrowych. Gonady rozwijają się normalnie, wzrost jest zwykle wysoki, występują pewne anomalie zębów i układu kostnego. Obserwuje się cechy psychopatyczne: niestabilność emocji, zachowania antyspołeczne, skłonność do agresji, homoseksualizm. Pacjenci nie wykazują znacznego upośledzenia umysłowego, a niektórzy pacjenci na ogół mają normalną inteligencję. W 50% przypadków mogą mieć normalne potomstwo.

Kliniczna i genetyczna charakterystyka zespołów związanych z rearanżacjami strukturalnymi chromosomów.

Syndrom „koci płacz” (monosomia 5p). Opisany w 1963 roku. Częstotliwość populacji wynosi 1 na 50 000. Warianty cytogenetyczne różnią się od częściowej do całkowitej delecji krótkiego ramienia chromosomu 5. Segment 5p15 ma ogromne znaczenie dla rozwoju głównych cech zespołu. Oprócz prostej delecji odnotowano chromosomy pierścieniowe 5, formy mozaikowe, a także translokacje między krótkim ramieniem chromosomu 5 (z utratą krytycznego segmentu) a innym autosomem.

Oznakami diagnostycznymi choroby są: małogłowie, nietypowy płacz lub płacz, przypominający miauczenie kota (zwłaszcza w pierwszych tygodniach po urodzeniu); antymongoloidalne nacięcie oczu, zez, twarz w kształcie księżyca, szeroki grzbiet nosa. Małżowiny uszne są nisko osadzone i zdeformowane. Występuje poprzeczny fałd dłoniowy, anomalie w budowie dłoni i palców. Upośledzenie umysłowe w stadium imbecyla. Należy zauważyć, że takie oznaki, jak twarz w kształcie księżyca i płacz kota, z wiekiem wygładzają się, a małogłowie i zez stają się wyraźniejsze. Średnia długość życia zależy od nasilenia wrodzonych wad rozwojowych narządów wewnętrznych. Większość pacjentów umiera w pierwszych latach życia.

Charakterystyka kliniczna i cytogenetyczna zespołów i nowotworów złośliwych związanych z nieprawidłowościami mikrostrukturalnymi chromosomów.

W ostatnim czasie badania kliniczne i cytogenetyczne zaczęły opierać się na wysokorozdzielczych metodach analizy chromosomów, co pozwoliło potwierdzić przypuszczenie istnienia mutacji mikrochromosomalnych, których wykrycie jest na granicy możliwości mikroskopu świetlnego.

Stosując standardowe metody cytogenetyczne można uzyskać wizualne rozdzielenie chromosomów zawierających nie więcej niż 400 segmentów, a stosując metody analizy prometafazy zaproponowane przez Younisa w 1976 r. można uzyskać chromosomy zawierające do 550-850 segmentów. Drobne zaburzenia w strukturze chromosomów można wykryć za pomocą tych metod analizy chromosomów nie tylko wśród pacjentów z CMHD, ale także w niektórych nieznanych zespołach mendlowskich, różnych nowotworach złośliwych. Większość zespołów związanych z mikronieprawidłowościami chromosomowymi występuje rzadko - 1 przypadek na 50 000-100 000 noworodków.

Siatkówczak. Pacjenci z siatkówczakiem – złośliwym nowotworem siatkówki stanowią 0,6-0,8% wszystkich chorych na raka. Jest to pierwszy guz, dla którego ustalono powiązanie z patologią chromosomową. Cytogenetycznie choroba ta ujawnia mikrodelecję chromosomu 13, segment 13q14. Oprócz mikrodelecji istnieją formy mozaikowe i warianty translokacji. Opisano kilka przypadków translokacji segmentu chromosomu 13 do chromosomu X.

Nie było korelacji między wielkością usuniętego fragmentu a objawami fenotypowymi. Choroba zwykle zaczyna się w wieku około 1,5 roku, a pierwszymi objawami są świecenie źrenic, powolna reakcja źrenicy na światło, a następnie pogorszenie widzenia aż do ślepoty. Powikłania siatkówczaka to odwarstwienie siatkówki, jaskra wtórna. W 1986 r. odkryto gen supresorowy guza w krytycznym segmencie 13ql4 RBI, który był pierwszym antyonkogenem odkrytym u ludzi.

Choroby monogenowe objawiające się niestabilnością chromosomów.

Do tej pory ustalono nowe typy zmienności genomu, które różnią się częstotliwością i mechanizmami od zwykłego procesu mutacji. Jednym z przejawów niestabilności genomu na poziomie komórkowym jest niestabilność chromosomowa. Niestabilność chromosomów ocenia się na podstawie wzrostu spontanicznej i/lub indukowanej częstości aberracji chromosomowych i wymiany chromatyd siostrzanych (SChO). Po raz pierwszy zwiększoną częstość spontanicznych aberracji chromosomowych wykazano w 1964 r. u pacjentów z anemią Fanconiego, a zwiększoną częstość występowania CHO w zespole Blooma. W 1968 r. stwierdzono, że xeroderma pigmentosa, fotodermatoza, w której częstość aberracji chromosomowych indukowanych przez promieniowanie UV jest zwiększona, jest związana z naruszeniem zdolności komórek do naprawy (naprawy) ich DNA przed uszkodzeniem spowodowanym promieniowaniem UV.

Obecnie znanych jest około półtora tuzina monogenicznych objawów patologicznych związanych ze zwiększoną kruchością chromosomów. W tych chorobach nie ma określonych miejsc uszkodzenia chromosomów, ale ogólna częstość aberracji chromosomowych wzrasta. Mechanizm molekularny tego zjawiska jest najczęściej związany z defektami poszczególnych genów kodujących enzymy naprawcze DNA. Dlatego większość chorób, którym towarzyszy niestabilność chromosomów, nazywana jest również chorobami naprawy DNA. Pomimo tego, że choroby te różnią się objawami klinicznymi, wszystkie charakteryzują się zwiększoną skłonnością do nowotworów złośliwych, często obserwuje się oznaki przedwczesnego starzenia, zaburzenia neurologiczne, stany niedoboru odporności, wady wrodzone, objawy skórne i upośledzenie umysłowe.

Oprócz mutacji w genach naprawy DNA, choroby z niestabilnością chromosomową mogą być również oparte na defektach w innych genach, które zapewniają stabilność genomu. W ostatnim czasie gromadzi się coraz więcej danych, że oprócz chorób objawiających się niestabilnością struktury chromosomów, występują również defekty monogenowe, które prowadzą do chorób z niestabilnością liczby chromosomów. Rzadkie stany patologiczne można wyróżnić jako taką niezależną grupę chorób monogenowych, wskazując na nielosowy, dziedzicznie zdeterminowany charakter nierozdzielenia chromosomów w komórkach somatycznych podczas embriogenezy.

Badanie cytogenetyczne tych pacjentów w niewielkiej części komórek (zwykle 5-20%) ujawnia mozaicyzm somatyczny na kilku chromosomach zestawu jednocześnie lub jedno małżeństwo może mieć kilka rodzeństwa z mozaicyzmem chromosomowym. Przyjmuje się, że tacy pacjenci są „mutantami mitotycznymi” dla genów recesywnych, które kontrolują poszczególne etapy przejścia mitozy. Nie ma wątpliwości, że większość z tych mutacji jest śmiertelna, a osobniki, które przeżyły, mają stosunkowo łagodne formy patologii podziału komórek. Pomimo tego, że powyższe choroby są spowodowane wadami poszczególnych genów, przeprowadzenie badania cytogenetycznego u pacjentów z podejrzeniem tej patologii pomoże lekarzowi w diagnostyce różnicowej tych stanów.

Choroby z niestabilnością struktury chromosomów:

Zespół Blooma. Opisany w 1954 roku. Główne cechy diagnostyczne to: niska masa urodzeniowa, opóźnienie wzrostu, wąska twarz z rumieniem motylkowym, masywny nos, stany niedoboru odporności, podatność na nowotwory złośliwe. Nie we wszystkich przypadkach odnotowuje się upośledzenie umysłowe. Cytogenetycznie charakteryzuje się wzrostem liczby wymian chromatyd siostrzanych (SChO) na komórkę do 120-150, chociaż normalnie ich liczba nie przekracza 6-8 wymian na 1 komórkę. Ponadto pęknięcia chromatyd są wykrywane z dużą częstotliwością, a także dicentryki, pierścienie i fragmenty chromosomów. Pacjenci mają mutacje w genie ligazy DNA 1 zlokalizowanego na chromosomie 19 - 19q13.3, ale gen zespołu Blooma jest zmapowany w segmencie 15q26.1.

Anemia Fanconi . Choroba z autosomalnym recesywnym sposobem dziedziczenia. Opisany w 1927 roku. Główne cechy diagnostyczne: hipoplazja kości promieniowej i kciuka, opóźnienie wzrostu i rozwoju, przebarwienia skóry w okolicy pachwinowej i pachowej. Ponadto obserwuje się hipoplazję szpiku kostnego, skłonność do białaczki i hipoplazję zewnętrznych narządów płciowych. Cytogenetycznie charakteryzuje się licznymi aberracjami chromosomowymi - przerwami chromosomów i wymianami chromatyd. Jest to choroba genetycznie niejednorodna, tj. klinicznie podobny fenotyp wynika z mutacji w różnych genach. Istnieje co najmniej 7 postaci tej choroby: A - gen zlokalizowany w segmencie 16q24.3; B - lokalizacja genu jest nieznana; C - 9q22,3; D - Зp25,3; E - 6r22; F - 11r15; G (MIM 602956) - 9r13. Najczęstszą postacią jest A – około 60% pacjentów.

Zespół Wernera (zespół przedwczesnego starzenia). Choroba z autosomalnym recesywnym sposobem dziedziczenia. Opisany w 1904 roku. Główne cechy diagnostyczne to: przedwczesne siwienie i łysienie, zanik podskórnej tkanki tłuszczowej i mięśniowej, zaćma, wczesna miażdżyca, patologia endokrynologiczna (cukrzyca). Charakterystyczne są niepłodność, wysoki głos, skłonność do nowotworów złośliwych. Pacjenci umierają w wieku 30-40 lat. Cytogenetycznie charakteryzuje się klonami komórkowymi z różnymi translokacjami chromosomowymi (mozaika dla różnych translokacji). Gen choroby znajduje się w segmencie 8p11-p12.

Zespół łamliwego chromosomu X.

Z reguły pęknięcia chromosomów lub luki chromatydowe, które występują ze zwiększoną częstością w pewnych określonych segmentach chromosomów (tzw. kruche miejsca lub kruche miejsca chromosomów) nie są związane z żadnymi chorobami. Istnieje jednak wyjątek od tej reguły. W 1969 r. U pacjentów z zespołem z towarzyszącym upośledzeniem umysłowym stwierdzono obecność swoistego markera cytogenetycznego - w dystalnej części długiego ramienia chromosomu X w segmencie Xq27.3 rejestruje się przerwę lub przerwę chromatyd w poszczególnych komórkach.

Później wykazano, że pierwszy kliniczny opis rodziny z zespołem, w którym upośledzenie umysłowe jest głównym objawem klinicznym, opisali już w 1943 r. angielscy lekarze P. Martin i Y. Bell. Zespół Martina-Bella lub zespół łamliwego chromosomu X charakteryzuje się łamliwym (łamliwym) chromosomem X w segmencie Xq27.3, który jest wykrywany w specjalnych warunkach hodowli komórkowej w pożywce z niedoborem kwasu foliowego.

Delikatne miejsce w tym zespole oznaczono FRAXA. Głównymi objawami diagnostycznymi choroby są: upośledzenie umysłowe, szeroka twarz z cechami akromegalii, duże odstające uszy, autyzm, nadmierna ruchliwość, słaba koncentracja, wady mowy, bardziej nasilone u dzieci. Występują również nieprawidłowości tkanki łącznej z nadmierną rozciągliwością stawów i ubytkiem zastawki mitralnej. Tylko 60% mężczyzn z delikatnym chromosomem X ma stosunkowo pełny zakres objawów klinicznych, 10% pacjentów nie ma anomalii twarzy, 10% ma tylko upośledzenie umysłowe bez innych objawów.

Zespół łamliwego chromosomu X jest interesujący ze względu na jego niezwykłe dziedziczenie i wysoką częstość populacji (1 na 1500-3000). Niezwykłym dziedzictwem jest to, że tylko 80% mężczyzn niosących zmutowany gen ma oznaki choroby, podczas gdy pozostałe 20% jest zarówno klinicznie, jak i cytogenetycznie prawidłowe, chociaż po przekazaniu mutacji córkom mogli mieć wpływ na wnuki. Ci ludzie nazywani są przekaźnikami, tj. przekaźniki niewyrażonego zmutowanego genu, który ulega ekspresji w kolejnych pokoleniach.

Ponadto istnieją dwa typy kobiet – heterozygotyczne nosiciele zmutowanego genu:

a) córki nosicieli płci męskiej, które nie mają objawów choroby, u których nie wykryto kruchego chromosomu X;

b) wnuczki normalnych przekaźników płci męskiej i siostry chorych mężczyzn, które wykazują kliniczne objawy choroby w 35% przypadków.

Tak więc mutacja genu w zespole Martina-Bella występuje w dwóch postaciach, które różnią się penetracją: pierwsza postać to fenotypowo nieujawniona premutacja, która przekształca się w pełną mutację (druga postać) po przejściu przez żeńską mejozę. Stwierdzono wyraźną zależność rozwoju upośledzenia umysłowego od pozycji osobnika w rodowodzie. Jednocześnie dobrze prześledzone jest zjawisko przewidywania - cięższa manifestacja choroby w kolejnych pokoleniach.

Mechanizm molekularny mutacji ujawnił się w 1991 roku, kiedy scharakteryzowano gen odpowiedzialny za rozwój tej choroby. Gen nazwano FMR1 (ang. Fragile site Mental Retardation 1 - kruchy region chromosomu związany z rozwojem upośledzenia umysłowego typu 1). Stwierdzono, że objawy kliniczne i niestabilność cytogenetyczna w locus Xq27.3 opierają się na wielokrotnym zwiększeniu prostych powtórzeń trinukleotydowych CGG w pierwszym eksonie genu FMR-1.

U osób zdrowych liczba tych powtórzeń na chromosomie X waha się od 5 do 52, podczas gdy u osób chorych ich liczba wynosi 200 i więcej. Takie zjawisko ostrej, spazmatycznej zmiany liczby powtórzeń CGG u pacjentów nazwano ekspansją liczby powtórzeń trinukleotydowych: Wykazano, że ekspansja powtórzeń CGG istotnie zależy od płci potomstwa, jest zauważalnie zwiększona kiedy mutacja jest przekazywana z matki na syna. Należy zauważyć, że ekspansja powtórzeń nukleotydowych jest zdarzeniem postzygotycznym i występuje na bardzo wczesnych etapach embriogenezy.

w odróżnieniu pacjentów W przypadku innych aneuploidii chromosomów płci dziewczynki z zespołem Turnera są często identyfikowane przy urodzeniu lub przed okresem dojrzewania ze względu na odmienne cechy fenotypowe. Zespół Turnera występuje znacznie rzadziej niż inne aneuploidie chromosomów płci. Częstość występowania fenotypu zespołu Turnera wynosi około 1 na 4000 noworodków, chociaż niektóre badania podają znacznie wyższe liczby.

Najczęściej konstytucja chromosomowa w- 45,X (czasami niepoprawnie napisane 45,X0), bez drugiego chromosomu płci. Jednak do 50% przypadków ma inne kariotypy. Około jedna czwarta przypadków zespołu Turnera to kariotypy mozaikowe, w których tylko ułamek komórek zawiera 45,X. Najczęstsze kariotypy i ich przybliżone względne częstości są następujące:

1) 45,X: 50%
2) 46,X,i(Xq): 15%
3) Mozaiki 45,X/46,XX: 15%
4) Mozaiki 45,X/46,X,i (Xq): ok. 5%
5) 45,X, inna anomalia X: ok. 5%
6) Inne mozaiki 45,X/?: ok. 5%

Pogarszać chromosomy Klinicznie istotne. Na przykład pacjenci z i(Xq) są podobni do kobiet z klasycznym 45,X, pacjenci z delecją Xp mają niski wzrost i wrodzone wady rozwojowe, a te z delecją Xq często mają jedynie dysfunkcję gonad.

Typowe anomalie w zespół Turnera obejmują niski wzrost, dysgenezję gonad (jajniki są zwykle prążkowane w wyniku nieprawidłowego tworzenia się jajników), charakterystyczną niezwykłą twarz, pomarszczoną szyję, niski wzrost włosów z tyłu głowy, szeroką klatkę piersiową z szeroko rozstawionymi sutkami oraz wysoka częstość występowania nieprawidłowości nerkowych i sercowo-naczyniowych.
Przy urodzeniu dzidziusie z tym zespołem często mają ważną cechę diagnostyczną - obrzęk tylnej części stóp i dłoni.

Wiele pacjentów znaleźć koarktację aorty, kobiety z zespołem Turnera mają zwiększone ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych. Obrzęk limfatyczny może wystąpić w okresie prenatalnym, powodując torbielowaty wodniak płodu (wykrywany za pomocą USG) i fałdy szyjne widoczne po porodzie.

zespół Turnera należy podejrzewać u każdej noworodka z obrzękiem dłoni i stóp lub hipoplastyką lewego serca lub koarktacją aorty. Możliwość takiego rozpoznania należy również rozważyć w okresie dojrzewania u dziewcząt z pierwotnym lub wtórnym brakiem miesiączki, zwłaszcza jeśli są one krótkie. Terapia hormonem wzrostu jest wskazana dla wszystkich dziewczynek z zespołem Turnera i pozwala na zwiększenie wzrostu o 6 do 12 cm.

Powszechnie uważa się, że inteligencja kobiety z zespołem Turnera będzie normalne, chociaż około 10% pacjentów ma znaczne opóźnienie rozwojowe wymagające specjalnej edukacji. Jednak nawet wśród tych, którzy mają normalną inteligencję, często występuje niedobór percepcji przestrzennej, motoryki i umiejętności motorycznych.

W rezultacie ocena niewerbalna ILORAZ INTELIGENCJI znacznie niższy niż werbalny, a większość pacjentów potrzebuje wsparcia pedagogicznego, zwłaszcza w matematyce. Kobiety z zespołem Turnera są zagrożone słabą adaptacją społeczną. Porównanie 45,X dziewcząt z matczynym i ojcowskim pochodzeniem z chromosomem X wykazało znacznie gorsze umiejętności społeczne z matczynym chromosomem X. Ponieważ wpływ pochodzenia rodzicielskiego można wyjaśnić za pomocą imprintingu, ta możliwość jest badana pod kątem genów sprzężonych z chromosomem X, które wpływają na fenotyp.

Wysoka częstotliwość kariotyp 45,X w spontanicznych aborcjach została już wspomniana. Anomalia występuje prawdopodobnie w 1-2% wszystkich koncepcji; przeżycie do terminu jest rzadkie, a ponad 99% tych ciąż kończy się spontanicznie. Jedyny chromosom X jest matczyny w około 70% przypadków; innymi słowy, błąd chromosomalny prowadzący do utraty chromosomu płciowego zwykle występuje u ojca.

Podstawa niezwykle wysokiej częstotliwości utrata chromosomu X lub Y nieznany. Ponadto nie jest jasne, dlaczego kariotyp 45,X, tak często śmiertelny w macicy, jest najwyraźniej w pełni zgodny z życiem po urodzeniu. Utracone geny odpowiedzialne za fenotyp zespołu Turnera muszą znajdować się zarówno na chromosomach X, jak i Y. Uważa się, że te geny należą do genów, które unikają dezaktywacji chromosomu X, w szczególności te znajdujące się na krótkim ramieniu, w tym w regionie pseudoautosomalnym.

Czasami u pacjentów z niskim wzrost, dysgenezja gonad i upośledzenie umysłowe ujawniają małe okrągłe chromosomy X. Ponieważ upośledzenie umysłowe nie jest typowe dla zespołu Turnera, występowanie takiego opóźnienia z innymi anomaliami u pacjentów z kariotypem 46,X,r(X) wiąże się z utratą centrum inaktywacji X przez małe okrągłe chromosomy X.

Brak możliwości dezaktywacji pierścień X chromosomu prowadzi do nadekspresji genów, które normalnie podlegają inaktywacji. Wykrycie kolistego chromosomu X w diagnostyce prenatalnej może prowadzić do dużej niepewności, w którym to przypadku wskazane jest badanie ekspresji genu XIST. Duże pierścienie zawierające miejsce inaktywacji chromosomu X i wyrażające gen XIST prowadzą do rozwoju fenotypu zespołu Turnera; przy małych chromosomach pierścieniowych bez ekspresji genu XIST można założyć cięższy fenotyp.

Choroby chromosomowe- dolegliwości o charakterze dziedzicznym, które są spowodowane zmianą struktury lub liczby chromosomów. Ta grupa chorób obejmuje również choroby spowodowane mutacjami genomowymi. Patologie powstają w wyniku zmian zachodzących w komórkach zarodkowych rodziców.

Pojęcie chorób chromosomowych

Jest to duża grupa dolegliwości wrodzonych, która zajmuje jedno z czołowych miejsc na liście ludzkich patologii dziedzicznych. Badania cytologiczne materiałów z wczesnych aborcji pokazują, że ludzkie choroby chromosomowe mogą objawiać się nawet w embrionach. Oznacza to, że choroby rozwijają się nawet w procesie zapłodnienia lub we wczesnych stadiach kruszenia zygoty.

Rodzaje chorób chromosomowych

Eksperci są przyzwyczajeni do dzielenia wszystkich dolegliwości na trzy duże typy. Klasyfikacja chorób chromosomowych zależy od zaburzeń:

ploidalność;
liczba chromosomów;
struktury chromosomów.

Najczęstsze anomalie spowodowane naruszeniem ploidii to triplodia i tetraplodia. Takie zmiany z reguły są rejestrowane tylko w materiale uzyskanym w wyniku aborcji. Znane są tylko pojedyncze przypadki narodzin dzieci z takimi zaburzeniami, które zawsze ingerowały w normalne życie. Triploid jest wynikiem zapłodnienia jajeczek diploidalnych przez plemniki haploidalne lub odwrotnie. Czasami anomalia jest konsekwencją zapłodnienia jednej komórki jajowej przez dwa plemniki.

Naruszenie liczby chromosomów

W większości przypadków choroby chromosomowe spowodowane naruszeniem liczby chromosomów objawiają się jako cała monosomia lub trisomia. W tym ostatnim wszystkie trzy struktury nukleoproteinowe są homologami. Przy pierwszej anomalii liczby chromosomów jeden z dwóch w zestawie pozostaje normalny. Cała monosomia występuje tylko na chromosomie X, ponieważ zarodki z innymi zestawami umierają bardzo wcześnie – nawet w początkowych stadiach rozwoju wewnątrzmacicznego.

Naruszenie struktury chromosomów

Dolegliwości rozwijające się na tle naruszenia struktury chromosomów są reprezentowane przez dużą grupę zespołów z częściową mono- lub trisomią. Występują, gdy w macierzystych komórkach zarodkowych występują zmiany strukturalne. Takie zaburzenia wpływają na procesy rekombinacji. Z tego powodu w mejozie dochodzi do utraty lub nadmiaru fragmentów struktur nukleoproteinowych. Częściowe nieprawidłowości chromosomalne mogą wystąpić na każdym chromosomie.

Przyczyny chorób chromosomowych

Naukowcy od dawna pracują nad tym zagadnieniem. Jak się okazało, mutacje chromosomowe powodują choroby. Prowadzą do odchyleń w budowie i funkcjach struktur nukleoproteinowych. Konieczna jest znajomość nie tylko przyczyn chorób chromosomowych, ale także czynników sprzyjających manifestacji mutacji. Znaczenie to:

cechy związane z anomalią;
genotyp organizmu;
rodzaj anomalii;
wielkość brakującego lub nadmiaru materiału genetycznego (w przypadku zaburzeń strukturalnych);
stopień mozaikowatości komórkowej ciała (pod uwagę brane są tylko te komórki, które mają odchylenia w strukturze lub funkcji).

Choroby chromosomowe - lista

Co roku uzupełniana jest o nowe nazwy - dolegliwości są stale badane. Biorąc pod uwagę, czym są choroby chromosomowe, najbardziej znane są dziś:

Zespół Downa. Rozwija się z powodu trisomii. To znaczy, ponieważ w komórkach znajdują się trzy kopie 21. chromosomu zamiast dwóch. Z reguły „dodatkowa” struktura jest przekazywana noworodkowi od matki.
Zespół Klinefeltera. Ta choroba chromosomowa nie pojawia się natychmiast po urodzeniu, ale dopiero po okresie dojrzewania. W wyniku tego odchylenia mężczyźni otrzymują od jednego do trzech chromosomów X i tracą zdolność do posiadania dzieci.
Krótkowzroczność. jest anomalią genetyczną, dzięki której obraz powstaje nie tam, gdzie powinien – na siatkówce – ale przed nią. Główną przyczyną tego problemu jest wydłużenie gałki ocznej.
Daltonizm. Osoby nierozróżniające kolorów nie mogą odróżnić jednego lub więcej kolorów na raz. Powodem jest „wadliwy” chromosom X otrzymany od matki. U przedstawicieli silniejszej płci to odchylenie jest bardziej powszechne, ponieważ u mężczyzn jest tylko jedna struktura X, a ich komórki nie są w stanie „naprawić wady” - jak to ma miejsce w przypadku organizmów kobiecych.
Hemofilia. Choroby chromosomalne mogą również objawiać się naruszeniem krzepliwości krwi.
Migrena. Choroba objawiająca się silnym bólem głowy jest również dziedziczna.
Mukowiscydoza. Choroba ta charakteryzuje się naruszeniem pracy gruczołów wydzielania zewnętrznego. Osoby z tą diagnozą cierpią na nadmierne pocenie się, obfite wydzielanie śluzu, które gromadzi się w organizmie i zaburza prawidłowe funkcjonowanie płuc.

Metody diagnozowania chorób chromosomowych

Konsultacje genetyczne z reguły sięgają po takie metody pomocy:

Genealogiczny. Polega na gromadzeniu i analizie danych dotyczących rodowodu pacjenta. Ta metoda pozwala zrozumieć, czy choroba jest rzeczywiście dziedziczna, a jeśli tak, określić rodzaj dziedziczenia.
Diagnoza prenatalna. Określa wady dziedziczne płodu, który znajduje się w macicy przez okres 14-16 tygodnia ciąży. Jeśli w płynie owodniowym zostaną wykryte nieprawidłowości autosomalne, można to zrobić.
Cytogenetyczne. Służy do identyfikacji zespołów i nieprawidłowości.
Biochemiczne. Wyjaśnia choroby i pomaga zidentyfikować zmutowane geny.

Leczenie chorób chromosomowych

Terapia nie zawsze pomaga pozbyć się choroby, ale może spowolnić jej przebieg. Nieprawidłowości chromosomalne płodu leczy się następującymi metodami:

Terapia dietetyczna. Polega na dodaniu lub wykluczeniu z diety określonych substancji.
Terapia medyczna. Służy do wpływania na mechanizmy syntezy enzymów.
Chirurgia. Pomaga radzić sobie z różnymi ubytkami kości i deformacjami.
Terapia zastępcza. Jego istotą jest kompensacja tych substancji, które nie są syntetyzowane samodzielnie w organizmie.

Częstotliwość chorób chromosomowych

Bardzo często anomalie chromosomowe u ludzi stwierdza się w materiałach uzyskanych w wyniku samoistnych poronień dokonanych w pierwszym trymestrze ciąży. Ogólna częstość zaburzeń w populacji nie jest tak wysoka i wynosi około 1%. Dzieci z nieprawidłowościami genetycznymi mogą urodzić się ze zdrowych rodziców. Jak pokazuje praktyka medyczna, nowonarodzone dziewczynki i chłopcy cierpią na choroby chromosomowe z tą samą częstotliwością.

Choroby lub zespoły chromosomalne to grupa wrodzonych stanów patologicznych objawiających się mnogimi wadami rozwojowymi, różniącymi się obrazem klinicznym, którym często towarzyszą ciężkie zaburzenia rozwoju psychicznego i somatycznego. Główną wadą jest różnego stopnia niewydolność intelektualna, która może być powikłana zaburzeniami wzroku, słuchu i układu mięśniowo-szkieletowego, wyraźniejszymi niż wady intelektualne, zaburzenia mowy, emocjonalne i behawioralne.

Objawy diagnostyczne zespołów chromosomowych można podzielić na trzy grupy:

niespecyficzne, tj. takie jak ciężkie upośledzenie umysłowe połączone z dysplazją, wadami wrodzonymi i anomaliami twarzoczaszki;

objawy charakterystyczne dla poszczególnych zespołów;

patognomoniczny dla konkretnego zespołu, na przykład specyficzny płacz w zespole „kociego płaczu”.

Choroby chromosomalne nie przebiegają zgodnie z mendelejowskim wzorcem przenoszenia chorób na potomstwo iw większości przypadków są wykrywane sporadycznie, w wyniku mutacji w komórce zarodkowej jednego z rodziców.

Choroby chromosomalne mogą być dziedziczone, jeśli mutacja jest obecna we wszystkich komórkach organizmu macierzystego.

Mechanizmy leżące u podstaw mutacji genomowych obejmują:

brak dysjunkcji - chromosomy, które miały się rozdzielić podczas podziału komórki, pozostają połączone i należą do tego samego bieguna;

„opóźnienie w anafazie” – utrata pojedynczego chromosomu (monosomia) może wystąpić podczas anafazy, kiedy jeden chromosom może pozostawać w tyle za resztą;

poliploidyzacja - w każdej komórce genom jest prezentowany ponad dwukrotnie.

Czynniki zwiększające ryzyko posiadania dzieci z chorobami chromosomowymi

Przyczyny chorób chromosomowych nie zostały do tej pory wystarczająco zbadane. Istnieją dane eksperymentalne dotyczące wpływu na proces mutacji takich czynników jak: działanie promieniowania jonizującego, chemikalia, wirusy. Innymi przyczynami braku rozdzielenia chromosomów mogą być: sezonowość, wiek ojca i matki, kolejność narodzin dzieci, przyjmowanie leków w czasie ciąży, zaburzenia hormonalne, alkoholizm itp. Genetyczne określenie braku rozdzielenia chromosomów nie jest do pewnego stopnia wykluczone. Powtórzmy jednak, że przyczyny powstawania mutacji genomowych i chromosomowych we wczesnych stadiach rozwoju embrionalnego nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione.

Wiek matki można przypisać czynnikom biologicznym, które zwiększają ryzyko urodzenia dzieci z nieprawidłowościami chromosomowymi. Ryzyko urodzenia chorego dziecka wzrasta szczególnie gwałtownie po 35 latach. Jest to charakterystyczne dla każdej choroby chromosomowej, ale najwyraźniej jest obserwowane w chorobie Downa.

W medycznym planowaniu genetycznym ciąży szczególne znaczenie mają dwa czynniki – obecność autosomalnej aneuploidii u dziecka oraz wiek matki powyżej 35. roku życia.

Czynnikami ryzyka kariotypu u par małżeńskich są: aneuploidia (często w formie mozaikowej), translokacje Robertsonowskie (fuzja dwóch chromosomów telocentrycznych w obszarze podziału), chromosomy pierścieniowe, inwersje. Stopień zwiększonego ryzyka zależy od rodzaju zaburzenia chromosomalnego.

Zespół Downa (trisomia 21 par chromosomów)

Przyczyna: Brak rozdzielenia 21 par autosomów, translokacja 21 autosomów do autosomu grupy D lub G. 94% ma kariotyp 47 chromosomów. Częstość występowania zespołu wzrasta wraz z wiekiem matki.

Klinika: Znaki, które pozwalają zdiagnozować chorobę, w typowych przypadkach są wykrywane na najwcześniejszych etapach życia dziecka. Mały wzrost dziecka, mała okrągła głowa ze spadzistym karkiem, osobliwa twarz - słaba mimika, skośne wycięcie oczu z fałdą w wewnętrznym kąciku, nos z szerokim płaskim grzbietem nosa, mały zdeformowane małżowiny uszne. Usta są zwykle na wpół otwarte, język gruby, niezdarny, dolna szczęka czasem wystaje do przodu. Na policzkach często obserwuje się suchy wyprysk. Występuje skrócenie kończyn, zwłaszcza w odcinkach dystalnych. Ręka jest płaska, palce szerokie, krótkie. Opóźniają się w rozwoju fizycznym, ale nie ostro, ale rozwój neuropsychiczny jest powolny (mowa jest słabo rozwinięta). Wraz z wiekiem ujawnia się szereg nowych cech choroby. Odnotowuje się szorstkość głosu, krótkowzroczność, zez, zapalenie spojówek, nieprawidłowy wzrost zębów, próchnicę, słabo rozwinięty układ odpornościowy, choroby zakaźne są niezwykle trudne i 15 razy częstsze niż u innych dzieci. Występuje ostra białaczka.

Patogeneza: Patologie narządów wewnętrznych, wady sercowo-naczyniowe.

Diagnostyka: Badanie kliniczne potwierdzone analizą cytogenetyczną kariotypu.

Leczenie: Kompleksowa terapia, w tym prawidłowa organizacja reżimu, racjonalnie skonstruowana praca medyczna i pedagogiczna, ćwiczenia fizjoterapeutyczne, masaże, leczenie farmakologiczne.

Zespół Turnera-Shershevsky'ego (CS)

Przyczyna: Brak rozdzielenia chromosomów płci, brak jednego chromosomu X, kariotyp - 45 chromosomów.

Klinika : Niski wzrost, nieproporcjonalna budowa ciała, pełna krótka szyja z fałdami skóry skrzydłowych, szeroka klatka piersiowa, krzywizna kolan w kształcie litery X. Uszy są odkształcone, nisko osadzone. Obserwuje się nieprawidłowy wzrost zębów. Infantylizm seksualny. Zmniejszony rozwój umysłowy.

Patogeneza: W okresie dojrzewania niedorozwój narządów płciowych i wtórne cechy płciowe, uszkodzenie układu naczyniowego, anomalie układu moczowego, obniżona ostrość wzroku, słuch.

Diagnostyka : U noworodków trudno to ustalić. Wraz z wiekiem diagnoza opiera się na obrazie klinicznym i określeniu patologii kariotypu i chromatyny płciowej.

Leczenie: Objawowe, mające na celu zwiększenie wzrostu. Hormony anaboliczne są wykorzystywane do zwiększenia wzrostu. Od 13-15 roku życia rozpoczyna się leczenie lekami estrogenowymi. Nie obserwuje się całkowitego wyzdrowienia, ale środki terapeutyczne mogą poprawić stan

Zespół Klinefeltera (XXY; XYY; XYYYY; XXXY)

Przyczyna: Brak rozdzielenia chromosomów płci, w wyniku czego wzrasta liczba chromosomów X lub Y w komórce, kariotyp wynosi 47 (XXY), 48 lub więcej chromosomów.

Klinika: Wysoki wzrost, brak łysiny na czole, słaby wzrost brody, ginekomastia, osteochondroza, niepłodność, słabo rozwinięte mięśnie, anomalie zębów i układu kostnego. Pacjenci mogą wykazywać obniżoną inteligencję. Wraz ze wzrostem chromosomów X upośledzenie umysłowe wzrasta do całkowitego idiotyzmu, ze wzrostem chromosomów Y - agresywnością. Pacjenci z głębszym stopniem defektu intelektualnego mogą wykazywać szereg objawów psychopatologicznych: są podejrzliwi, skłonni do alkoholizmu, zdolni do popełniania różnych wykroczeń.

Patogeneza: W okresie dojrzewania stwierdza się niedorozwój pierwotnych cech płciowych.

Diagnostyka: Na podstawie danych klinicznych, a także określenia patologicznego kariotypu metodą cytogenetyczną, co potwierdza badanie chromatyny płciowej w komórkach.

Leczenie: Terapia męskimi hormonami płciowymi w celu zwiększenia potencji. Psychoterapia.

Zespół Wolfa-Hirshhorna

Przyczyna: U 80% cierpiących na nią noworodków podstawą cytologiczną tego zespołu jest podział krótkiego ramienia 4. chromosomu. Rozmiar delecji waha się od małego terminala do zajmowania około połowy dystalnej części krótkiego ramienia. Należy zauważyć, że większość delecji występuje ponownie, około 13% pojawia się w wyniku translokacji u rodziców. Rzadziej w genomie pacjentów oprócz translokacji znajdują się również chromosomy pierścieniowe. Wraz z podziałami chromosomów patologia u noworodków może być spowodowana przez inwersje, duplikacje, izochromosomy.

Klinika: Noworodki mają niewielką wagę i normalny czas trwania ciąży. Odnotowuje się również małogłowie, krukowaty nos, epikant, antymongoloidalne nacięcie oczu (pominięcie zewnętrznych kącików szczelin oka), nieprawidłowe małżowiny uszne, rozszczep wargi i podniebienia, małe usta, deformacje stóp itp. Dzieci z Zespół Wolffa-Hirschhorna nie jest żywy, zwykle umiera w wieku poniżej jednego roku.

Patogeneza: Choroba charakteryzuje się licznymi wadami wrodzonymi, upośledzeniem umysłowym oraz rozwojem psychomotorycznym.

Diagnostyka: Zgodnie z obrazem klinicznym.

Leczenie: Nie istnieje.

zespół trisomii (XXX)

Przyczyna: Brak rozłączenia chromosomów płci w wyniku rozerwania wrzeciona mitotycznego podczas mejozy, kariotyp - 47 chromosomów.

Klinika: Pęcherzowe nierozłączenie łożyska; noworodek ma małe, szerokie tylne ciemiączko, słabo rozwinięte kości potyliczne i ciemieniowe czaszki. Opóźnienie w rozwoju przez 6-7 miesięcy. Zdeformowane małżowiny uszne są nisko położone. Syndaktylia palców, rozszczep wargi i podniebienia, wodogłowie. Wiele kobiet jest normalnie rozwiniętych, inteligencja jest poniżej średniej. Częstość rozwoju psychoz schizofrenopodobnych wzrasta w drugiej kolejności.

Patogeneza: Wady rozwojowe narządów wewnętrznych.

Diagnostyka: Zgodnie z obrazem klinicznym i cytogenetyczną definicją patologii kariotypu i chromatyny płciowej.

Leczenie: Objawowy.

Zespół Edwardsa (trisomia chromosomu 18)

Przyczyna: Brak dysjunkcji autosomów na etapie gamet (czasami zygoty). Dodatkowy chromosom w 18 parze. Kariotyp 47, E18+. Wyraża się zależność częstotliwości urodzeń chorych dzieci od wieku rodziców.

Klinika: Niedorozwój prenatalny, słaba aktywność płodu, zaburzenia budowy twarzy (krótkie szpary powiekowe, mała górna szczęka) i układu mięśniowo-szkieletowego są prawie stałe. Małżowiny uszne są zdeformowane iw zdecydowanej większości przypadków nisko położone. Mostek jest krótki, jądra kostnienia są zlokalizowane nieprawidłowo i w mniejszej liczbie. Przepukliny kręgosłupa i rozszczep warg.

Patogeneza: Najbardziej trwałe wady serca i dużych naczyń. Zaburzenia rozwojowe mózgu, głównie hipoplazja móżdżku i ciała modzelowatego. Spośród wad oczu najczęściej wykrywa się mikroanaftolmię. Wrodzony brak tarczycy i nadnerczy.

Diagnostyka: Badanie kliniczne, dermatoglify,

badanie cytogenetyczne.

Leczenie: Nieobecne 90% dzieci umiera w pierwszym roku życia. Dzieci, które przeżyły, umierają na choroby zakaźne, częściej na zapalenie płuc.

Zespół Patau (trisomia, ale 13 autosomów)

Przyczyna: Brak rozdzielenia autosomów 13. pary w gametogenezie u jednego z rodziców. Kariotyp - 47, D13+.

Klinika: Anomalie czaszki i twarzy, obwód czaszki jest zwykle zmniejszony, w niektórych przypadkach występuje wyraźna trigonocefalia. Umiarkowane małogłowie łączy się ze stosunkowo niskim i pochyłym czołem, wąskimi szparami powiek, zapadniętym przedramieniem z szeroką podstawą nosa oraz nisko położonymi i zdeformowanymi małżowinami usznymi. Często zmniejsza się odległość między szparami powiek. Skóra głowy ma owalne lub okrągłe wady skóry głowy. Często - rozszczep wargi i podniebienia. Anomalie układu mięśniowo-szkieletowego, polidaktylia.

Patogeneza: Śmiertelność w pierwszym roku życia (90%). Główną przyczyną zgonów u dzieci są ciężkie, niezgodne z życiowymi wadami rozwojowymi: wady układu sercowo-naczyniowego i moczowo-płciowego, anomalie jelita grubego, przepuklina pępkowa, zaburzenia budowy gałek ocznych, stała mikroanoftalmia, dysplazja siatkówki, zaćma. Wrodzone wady serca występują u 80% dzieci.

Diagnostyka: Na podstawie klinicznych badań cytogenetycznych.

Syndrom „koci płacz”

Przyczyna: Usunięcie krótkiego ramienia chromosomu 5. Kariotyp 46, 5p-.

Klinika: Patologiczna budowa strun głosowych - zwężenie, miękkość chrząstki, obrzęk i nietypowe fałdowanie błony śluzowej, miauczenie kota. Niedorozwój mowy. Małogłowie. Twarz w kształcie księżyca, oczy mongoloidalne, zez, zaćma, zanik nerwu wzrokowego, płaski grzbiet nosa, wysokie podniebienie, zdeformowane małżowiny uszne. Stopa końsko-szpotawa : wrodzona deformacja stopy. Opóźniony rozwój umysłowy i fizyczny. Średnia długość życia jest znacznie skrócona, a tylko około 14% pacjentów przeżywa wiek 10 lat.

Patogeneza: Choroba serca.

Diagnostyka: Badanie kliniczne z identyfikacją najbardziej stałego objawu zespołu - "koci płacz", dermatoglify i cytogenetyczne wykrycie patologii kariotypu.

Leczenie: Jest nieobecny.

Zespół Orbeliego

Przyczyna : Podziały długiego ramienia autosomu 13.

Klinika: Czoło przechodzi do nosa bez tworzenia wcięcia nosowego. Duża odległość między oczami. Szeroki tył nosa, wysokie podniebienie, nisko położone małżowiny dysplastyczne, wady rozwojowe oczu (zez, zaćma). Wady narządu ruchu - anomalie niespecyficzne (stopa końsko-szpotawa, zwichnięcie stawów biodrowych). opóźnienie wzrostu i rozwój psychomotoryczny; charakteryzuje się głęboką oligofrenią. Pacjenci ze szczegółowym obrazem klinicznym zespołu umierają w pierwszym roku życia.

Patogeneza: Nieprawidłowy rozwój prawie wszystkich narządów i układów; małogłowie; wrodzone wady serca i anomalie odbytnicy.

Diagnostyka:

Leczenie: Jest nieobecny.

zespół Maurycego

Przyczyna: Mutacja genu, która zakłóca tworzenie normalnego białka receptora, sprawia, że tkanki docelowe stają się oporne na hormon, który kieruje ich rozwojem według wzorca męskiego. Bez wykorzystania tej możliwości na pewnym etapie ontogenezy organizm rozwija się zgodnie z typem żeńskim.

Klinika: Pojawia się osobnik z kariotypem XY, ale zewnętrznie bardziej przypomina kobietę. Takie osoby nie mogą mieć potomstwa, ponieważ ich gruczoły płciowe (jądra) są słabo rozwinięte, a ich przewody wydalnicze często są uformowane zgodnie z typem żeńskim (niedorozwinięta macica, pochwa). Wtórne cechy płciowe są również charakterystyczne dla samicy.

Patogeneza: Niedorozwinięte genitalia.

Diagnostyka: Badanie cytogenetyczne, kliniczne.

Leczenie: terapia hormonalna.

Zaburzenia liczbowe w układzie chromosomów płci (monosomia i trisomia) nie powodują tak poważnych konsekwencji jak anomalie autosomalne. Wyraźne zmiany w fenotypie są nieliczne lub nie występują (na przykład u kobiet z kariotypem 47.XXX). We wstępnej diagnostyce chorób wywołanych nieprawidłowościami chromosomów płciowych pierwszorzędne znaczenie ma anamneza: opóźniony rozwój płciowy, upośledzenie powstawania drugorzędowych cech płciowych, niepłodność, poronienia samoistne. Ekspresowe metody analizy cytogenetycznej (na przykład oznaczanie chromatyny płciowej w skrobaniu z błony śluzowej policzka) nie zawsze dają wiarygodne wyniki. Dlatego w przypadku podejrzenia nieprawidłowości chromosomów płci wymagane jest szczegółowe badanie cytogenetyczne dużej liczby komórek. Jednym z głównych celów takiego badania jest wykluczenie mozaikowatości w dysgenezie gonad. Obecność u pacjenta z mozaicyzmem klonu komórek niosących chromosom Y wskazuje na zwiększone ryzyko gonadoblastoma. W przypadkach, gdy prawdopodobieństwo anomalii chromosomów płci jest wysokie, ale anomalii nie stwierdza się w limfocytach, należy zbadać komórki innych tkanek (zwykle fibroblasty skóry).

1. zespół Turnera jest kliniczną manifestacją anomalii jednego z chromosomów X u kobiet. Zespół Turnera w 60% przypadków spowodowany jest monosomią chromosomu X (kariotyp 45,X), w 20% mozaicyzmem (np. 45,X/46,XX) a w 20% aberracją jeden z chromosomów X (na przykład 46,X). Częstość występowania zespołu Turnera z powodu całkowitej monosomii chromosomu X (45,X) wśród dzieci urodzonych żywych wynosi 1:5000 (u dziewcząt 1: 2500). Płody z kariotypem 45,X ulegają samoistnej aborcji w 98% przypadków. Zespół charakteryzuje się licznymi wadami rozwojowymi szkieletu i narządów wewnętrznych. Najważniejsze cechy fenotypowe: niski wzrost i dysgenezja lub całkowity brak gonad (w miejsce jajników występują niezróżnicowane nici tkanki łącznej, które nie zawierają komórek rozrodczych i pęcherzyków). Inne objawy: krótka szyja z fałdami skóry skrzydłowej, niska linia włosów z tyłu głowy, beczkowata klatka piersiowa, proporcje twarzy, skrzywienie ramion w kształcie litery O (deformacja stawów łokciowych), skrzywienie nóg w kształcie litery X.

a. Cytogenetyczne warianty zespołu. Pacjenci z kariotypem 45,X zwykle nie mają ojcowskiego chromosomu X; wiek matki nie jest czynnikiem ryzyka. Kariotyp 45,X w większości przypadków jest spowodowany brakiem rozłączenia chromosomów płci w I podziale mejozy (w efekcie tylko jeden chromosom X wchodzi do zygoty), rzadziej z powodu zaburzeń mitozy we wczesnych stadiach rozszczepienia zygoty. U pacjentów z mozaicyzmem występują klony komórkowe zawierające dwa chromosomy X (45,X / 46,XX), chromosomy X i Y (45,X / 46,XY) lub klony z polisomią chromosomu X (np. 45, X/ 47,XXX). Czasami obserwuje się translokacje między chromosomem X a autosomami. Translokacje i obecność dodatkowych linii komórkowych u pacjentów z mozaiką silnie wpływają na kształtowanie się fenotypu. Jeśli istnieje klon komórek niosących chromosom Y, to w podstawach gonad po jednej lub obu stronach może znajdować się aktywna hormonalnie tkanka jąder; istnieją zewnętrzne narządy płciowe typu pośredniego (od przerośniętej łechtaczki do prawie normalnego penisa). Możliwe aberracje chromosomu X w zespole Turnera: izochromosom długiego ramienia, w rzadkich przypadkach izochromosom krótkiego ramienia; kasowanie końcowe ramienia długiego lub całego ramienia długiego (Xq -), kasowanie końcowe ramienia krótkiego lub kasowanie całego ramienia krótkiego (Xp -); końcowe przegrupowanie chromosomu X; pierścień X chromosomu. Jeśli nieprawidłowy chromosom X jest dezaktywowany, aberracja może w ogóle nie pojawić się w fenotypie lub pojawić się niekompletnie. W tym drugim przypadku aberrację częściowo kompensuje obecność prawidłowego chromosomu X (efekt dawki genów). Aberracje chromosomu X są często łączone z mozaicyzmem, tj. z obecnością klonu komórki 45,X [na przykład 45,X/46X,i(Xp)]. W translokacji między chromosomem X a autosomem kariotyp może być zrównoważony lub niezrównoważony. Nawet jeśli translokacja jest zrównoważona, częstość wad rozwojowych lub upośledzenia umysłowego jest zwiększona. Prawidłowy chromosom X jest zwykle inaktywowany w autosomalnej translokacji X. W rzadkich przypadkach pacjenci z zespołem Turnera (w tym pacjenci z mozaiką z klonem komórek 45,X) mają nieprawidłowy chromosom Y. Ryzyko nawrotu posiadania dziecka z zespołem Turnera jest niskie, chyba że jedno lub oboje rodziców ma dziedziczną autosomalną translokację chromosomu X lub gdy matka jest nosicielem klonu komórek 45,X.

b. Charakterystycznymi objawami zespołu Turnera u noworodków są obrzęki limfatyczne kończyn i wady serca (występują u około 20% pacjentów). Wady w 75% przypadków są reprezentowane przez wady przegrody międzykomorowej lub koarktacji aorty. Każda dziewczyna lub kobieta z poważnym zahamowaniem wzrostu powinna zostać poddana ocenie, nawet jeśli nie ma innych objawów zespołu. Inne wskazania do badania: opóźnione dojrzewanie płciowe, izolowana opóźniona miesiączka, bolesne miesiączkowanie, niepłodność, powtarzające się samoistne poronienia (3 lub więcej), przedwczesna menopauza. Ważnych informacji dostarcza oznaczenie poziomu hormonów gonadotropowych (szczególnie u dziewcząt w wieku młodszym i przedpokwitaniowym). Ostateczna diagnoza zespołu Turnera powinna opierać się na analizie cytogenetycznej. Należy obejrzeć co najmniej 50 komórek.

w. Postępowanie z pacjentami z zespołem Turnera. Podstawowym zadaniem jest szczegółowe zbadanie pacjentów, zwłaszcza młodych dziewcząt. Celem badania jest wykrycie wad serca, rozwarstwienia aorty, anomalii przewodu pokarmowego i nerek oraz uszkodzenia słuchu. Może być wymagana operacja. Przewlekłe limfocytarne zapalenie tarczycy, przewlekłe zapalne choroby jelit i nadciśnienie są powszechne u starszych dziewcząt i kobiet; choroby te wymagają długotrwałego leczenia zachowawczego. Leczenie somatropina(czasami w połączeniu ze sterydami anabolicznymi) przyspiesza wzrost w dzieciństwie i zwiększa wzrost dorosłych pacjentów. Leczenie somatropiną można rozpocząć od 2 roku życia (ale tylko w przypadkach, gdy wzrost dziewczynki jest niższy niż 5 percentyl). Terapia zastępcza niskie dawki estrogen zaczynają się z reguły po skostnieniu nasad (od 14 roku życia). Jeśli pacjent poważnie doświadcza braku zmian w okresie dojrzewania, estrogeny są przepisywane wcześniej. Nawet przy leczeniu hormonalnym wtórne cechy płciowe często nie są w pełni rozwinięte. Kobiety z zespołem Turnera są zwykle bezpłodne, ale w rzadkich przypadkach dochodzi do spontanicznej owulacji i może zajść w ciążę. U części pacjentek pojawia się miesiączka, a poziom hormonów gonadotropowych normalizuje się przy braku hormonalnej terapii zastępczej. Zwiększa się ryzyko wad rozwojowych u potomstwa pacjentów. Kobiety z zespołem Turnera są ostrzegane o ryzyku samoistnej aborcji i przedwczesnej menopauzy, a jeśli podejrzewa się ciążę, proponuje się diagnostykę prenatalną.

2. Trisomia na chromosomie X (47,XXX) występuje u noworodków z częstotliwością 1:1000; rzadko diagnozowana we wczesnym dzieciństwie; dorośli pacjenci zwykle mają normalny fenotyp żeński.

a. Kilka prospektywnych badań wykazało, że kobiety z kariotypem 47.XXX najczęściej mają: wysoki wzrost; upośledzenie umysłowe (zwykle łagodne); późny rozwój mowy; padaczka; bolesne miesiączkowanie; bezpłodność. Ryzyko urodzenia dziecka z trisomią X jest zwiększone u starszych matek. W przypadku płodnych kobiet z kariotypem 47.XXX ryzyko urodzenia dziecka z tym samym kariotypem jest niskie. Wydaje się, że istnieje mechanizm ochronny, który zapobiega powstawaniu lub przetrwaniu aneuploidalnych gamet lub zygot.

b. Z polisomią chromosomu X z więcej niż trzy chromosomy X (na przykład 48,XXXX, 49,XXXXX) istnieje duże prawdopodobieństwo poważnego upośledzenia umysłowego, proporcji twarzy, wad rozwojowych szkieletu lub wewnętrznych. Zespoły tego rodzaju są rzadkie i zwykle sporadyczne.

3. Zespół Klinefeltera jest kliniczną manifestacją polisomii chromosomu X u mężczyzn (częstość występowania wynosi około 1:500). Najczęstszy kariotyp 47,XXY(klasyczny wariant zespołu), ale zdarzają się również rzadsze kariotypy: 48,XXXY; 49.XXXXY; 48,XXYY; 49,XXXYY. Najczęstszą przyczyną jest obecność w kariotypie co najmniej dwóch chromosomów X i jednego chromosomu Y pierwotny hipogonadyzm u mężczyzn.

a. Około 10% pacjentów z zespołem Klinefeltera ma mozaikowatość 46,XY/47,XXY. Ponieważ klon komórek z prawidłowym kariotypem jest zaangażowany w tworzenie fenotypu, pacjenci z mozaiką 46,XY/47,XXY mogą mieć normalnie rozwinięte gonady i być płodni. Dodatkowy chromosom X jest dziedziczony po matce w 60% przypadków, zwłaszcza w późnej ciąży. Ryzyko odziedziczenia ojcowskiego chromosomu X nie zależy od wieku ojca.

b. Zespół Klinefeltera charakteryzuje się polimorfizm fenotypowy. Najczęstsze cechy to: wysoki wzrost, nieproporcjonalnie długie nogi, budowa eunuchoidalna, małe jądra (długa oś< 2 см). Производные вольфова протока формируются нормально. В детском возрасте нарушения развития яичек незаметны и могут не выявляться даже при биопсии. Эти нарушения обнаруживают в пубертатном периоде и позднее. В типичных случаях при биопсии яичка у взрослых находят гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение численности или отсутствие клеток Сертоли; сперматогенез отсутствует. Больные, как правило, бесплодны (даже если есть признаки сперматогенеза). Формирование вторичных половых признаков обычно нарушено: оволосение лица и подмышечных впадин скудное или отсутствует; наблюдается гинекомастия; отложение жира и рост волос на лобке по женскому типу. Как правило, психическое развитие задерживается, но у взрослых нарушения интеллекта незначительны. Нередко встречаются нарушения поведения, эпилептическая активность на ЭЭГ , эпилептические припадки. Сопутствующие заболевания: рак молочной железы, сахарный диабет, болезни щитовидной железы, ХОЗЛ .

w. Metody leczenia niepłodności w zespole Klinefeltera nie zostały jeszcze opracowane. Terapia zastępcza testosteronem zwykle rozpoczyna się w wieku 11-14 lat; przy niedoborze androgenów znacznie przyspiesza powstawanie wtórnych cech płciowych. U dorosłych pacjentów libido wzrasta podczas leczenia testosteronem. Ginekomastia może wymagać operacji. Psychoterapia przyczynia się do adaptacji społecznej pacjentów z zespołem Klinefeltera oraz pacjentów z innymi anomaliami chromosomów płci.

4. Kariotyp 47,XYY. Ten wariant aneuploidii jest najmniej zbadany, przyciąga uwagę lekarzy i wzbudza zainteresowanie opinii publicznej.

a. Ta anomalia chromosomalna występuje u mężczyzn z częstotliwością 1:800 i rzadko objawia się w dzieciństwie. Dorośli nosiciele kariotypu 47,XYY w większości przypadków mają normalny męski fenotyp. Dodatkowy (ojcowski) chromosom Y pojawia się najczęściej w wyniku nierozdzielenia chromatyd w II podziale mejozy. Wiek ojca nie jest czynnikiem ryzyka.

b. Nosiciele kariotypu 47,XYY charakteryzują się wysokim wzrostem; przyspieszenie dojrzewania płciowego następuje wcześniej i trwa dłużej niż zwykle. Często występują drobne wady rozwojowe; związek kariotypu 47,XYY z poważnymi wadami rozwojowymi nie został udowodniony. Sporadycznie obserwuje się zmiany w EKG, trądzik guzkowy lub ropny, żylaki, ale nie potwierdzono zwiększonego ryzyka tych zaburzeń u osób z kariotypem 47,XYY. Rozwój umysłowy mieści się w normalnym zakresie, ale rozwój mowy jest opóźniony. Często młodzież i mężczyźni z kariotypem 47,XYY są bardzo agresywni, skłonni do czynów przestępczych i nie dostosowują się dobrze do życia w społeczeństwie. W większości przypadków rozwój i funkcja gonad są normalne, ale znane są przypadki niedorozwoju jąder, niepłodności lub zmniejszonej płodności.

w. Leczenie nie jest wymagane. W przypadku wykrycia kariotypu 47,XYY podczas badań prenatalnych lub u dziecka w okresie przedpokwitaniowym, rodzicom należy udzielić szczerej i szczegółowej porady. Dorosły mężczyzna z kariotypem 47,XYY po raz pierwszy potrzebuje wsparcia psychologicznego; może być wymagane poradnictwo genetyczne. Parom małżeńskim, w których mężczyzna ma kariotyp 47,XYY zaleca się przeprowadzenie diagnostyki prenatalnej, chociaż w takich rodzinach dzieci mają zazwyczaj prawidłowy kariotyp.